… Wir meinen, daß Ihr Fazit in zwei Punkten unzutreffend ist: 1. Die Inzidenz einer TTP unter Clopidogrel-Therapie entspricht der natürlichen Inzidenz einer TTP (3,7/einer Million Patientenjahre). 2. Unter Clopidogrel muß das Blutbild nicht kontrolliert werden, weder regelmäßig noch unregelmäßig. Eine frühzeitige Diagnose einer TTP ist damit nicht möglich. Erst wenn der klinische Verdacht besteht, würde man im Rahmen der Diagnosesicherung ein Blutbild anfordern … << Antwort: >> Ihre Feststellung, daß die Häufigkeit der TTP unter Clopidogrel der natürlichen Inzidenz entspricht, ist eine Vermutung. Einzelfallberichte über unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) dienen eben nur der Erhöhung der Pharmakovigilanz gegenüber einer Substanz, nicht jedoch zur quantitativen Erfassung von UAW. Dies ist nur im Rahmen einer kontrollierten Therapie möglich. Nur 20000 Patienten erhielten Clopidogrel im Rahmen kontrollierter klinischer Studien; das entspricht maximal 30000-40000 Patientenjahren. Dieser Zeitraum ist nur ein Bruchteil der Zeit, in der ein selteneres natürliches Ereignis zu erwarten ist. Wie schon bei vielen anderen Substanzen zuvor, mehren sich nach der ersten Publikation dieser UAW unter Clopidogrel bei 11 Patienten (1) nun auch Berichte über weitere TTP-Fälle. Der FDA wurden seit den ersten Berichten in den vergangenen sechs Monaten neun weitere TTP-Fälle unter Clopidogrel gemeldet. Fachleute gehen daher heute von einem Fall/15000 mit Clopidogrel behandelten Patienten aus (2), also weit mehr als die natürliche Inzidenz beträgt.

Ihre Bemerkung, daß das Blutbild gar nicht zu kontrollieren sei, trägt nicht dazu bei, die wahre Häufigkeit dieser UAW aufzuklären. Es gibt milde, subklinische Formen der TTP, die nur durch Laboruntersuchungen erkannt werden können (Thrombozyten, Fragmentozyten, LDH). Je früher ein Sinken der Thrombozytenzahl erkannt und das vermutlich ursächliche Agens abgesetzt wird, desto besser ist die Prognose der UAW. Mit Ihrer Auffassung, daß unter Clopidogrel das Blutbild nicht kontrolliert werden muß, weder regelmäßig noch unregelmäßig, widersprechen Sie übrigens auch einem (ehemaligen?) bezahlten Berater Ihrer eigenen Firma, C.L. Bennett, der sich folgendermaßen geäußert hat: „We think that a weekly platelet count during initial therapy would be prudent“ (2). Daher wird von Experten nicht nur empfohlen, das Blutbild regelmäßig zu kontrollieren, sondern auch alle Verdachtsfälle unbedingt zu melden (3). <<

Literatur

1. Bennett, C.L., et al.: N. Engl. J. Med. 2000, 342, 1773.
2. Bennett, C.L., et al.: N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1193.
3. Hankey, G.J.: Lancet 2000, 356, 269.

The post Leserbrief: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Clopidogrel appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Die als Sicherheitsstudie angelegte Untersuchung CLASSICS (CLopidogrel ASpirin Stent International Cooperative Study) liefert jetzt einen Beweis, daß die Kombination Clopidogrel plus ASS ebenso wirksam ist wie Ticlopidin plus ASS (Bertrand, M.E., et al.: Circulation 2000, 102, 624). In 48 europäischen Zentren wurden insgesamt 1020 Patienten nach erfolgreicher Stent-Implantation in drei Gruppen randomisiert und 28 Tage lang behandelt: Gruppe 1: 75 mg Clopidogrel/d mit 300 mg „Loading-Dose“; Gruppe 2: 75 mg Clopidogrel/d ohne „Loading-Dose“ und Gruppe 3: 2 mal 250 mg Ticlopidin/d. Die Patienten aller drei Gruppen erhielten zusätzlich 325 mg ASS/d.

Die primären Endpunkte (größere Blutung, Neutropenie < 1500/µl, Thrombozytopenie < 100000/µl, nicht kardiales Ereignis) traten in den vier Behandlungswochen bei 9,1% der mit Ticlopidin und bei 4,6% der mit Clopidogrel behandelten Patienten auf. Hieraus leiten die Autoren eine Risikoreduktion um 50% ab. Betrachtet man nur die bedrohlichen unerwünschten hämatologischen Wirkungen, dann ist der Unterschied eher gering. Ein Patient erlitt unter Ticlopidin eine reversible Neutropenie (0,3%), und vier Patienten bekamen unter Clopidogrel eine im weiteren Verlauf nicht bedrohliche Thrombozytopenie (0,6%). Die Ticlopidin-Behandlung wurde häufiger wegen anderer unerwünschter Wirkungen abgebrochen (8,2% vs. 3,5%), besonders Hautveränderungen und gastrointestinale Beschwerden. Hinsichtlich der Effektivität (Herztod, Myokardinfarkt, notwendige Reintervention) gab es keine Unterschiede zwischen den drei Gruppen. Fazit: Clopidogrel plus ASS verhindert – wie seit Jahren postuliert – ebenso effektiv eine Stent-Thrombose wie Ticlopidin plus ASS, ist aber insgesamt besser verträglich. Wie mittlerweile jedoch bekannt wurde, verursacht Clopidogrel mit einer noch unbekannten Häufigkeit schwerste Thrombozytopenien (s. AMB 2000, 34, 63). Somit ist Clopidogrel keineswegs ungefährlich. Wie unter Ticlopidin muß auch unter Clopidogrel regelmäßig das Blutbild kontrolliert werden.

The post Nochmals: Clopidogrel oder Ticlopidin nach Stent-Implantation? Die CLASSICS-Studie appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Untersuchungen amerikanischer Autoren, die auch 1998 über 60 Patienten mit TTP nach Gabe von Ticlopidin berichteten (2), zeigen jedoch, daß auch Clopidogrel eine TTP auslösen kann (5). Insgesamt konnten durch gezielte Befragung von Direktoren amerikanischer Blutbanken, Hämatologen und der Hersteller von Clopidogrel (Sanofi-Synthelabo, Bristol-Myers Squibb) 11 Patienten identifiziert werden, die während oder 3 Wochen nach Absetzen von Clopidogrel eine TTP entwickelten. Einige dieser Patienten waren gleichzeitig mit Cholesterin-Synthese-Enzym-Hemmern (Atorvastatin, Simvastatin; 5 Patienten), Atenolol und Ciclosporin A behandelt worden und nur ein Patient hatte 2 Jahre zuvor Ticlopidin erhalten. Die Diagnose einer TTP beruhte im wesentlichen auf dem Nachweis einer Thrombozytopenie und MHA mit oder ohne neurologische Störungen bzw. Verschlechterung der Nierenfunktion. Nur bei 2 Patienten waren Plasmaproben für spezielle Untersuchungen verfügbar, wobei interessanterweise bei beiden Patienten während der TTP keine Aktivität der vWF-spaltenden Metalloprotease, jedoch IgG-Inhibitoren dieser Protease nachweisbar waren. Bei allen Patienten wurde ein Plasmaaustausch durchgeführt, der bei 10 Patienten zum Verschwinden der Symptome der TTP und Normalisierung der Laborparameter führte. Ein Patient starb 4 Tage nach Beginn des Plasmaaustausches. Im Vergleich zur TTP nach Ticlopidin trat die TTP sehr rasch nach Beginn der Therapie mit Clopidogrel auf (meistens innerhalb von 2 Wochen; nach Ticlopidin 2-8 Wochen), rezidivierte bei 2 Patienten mehrmals und erforderte bis zu 30 Behandlungen mit Plasmaaustausch (Median: 8) bevor eine Besserung der Symptome eintrat.

In einem begleitenden Editorial wird ausführlich auf die häufig unzureichende Pharmakovigilanz neu zugelassener Arzneimittel eingegangen (6). Neben einer verbesserten Risikoerfassung in Deutschland durch Bundesbehörden und pharmazeutische Unternehmen, sind auch die Ärzte gefordert, ihre im Arneimittelgesetz verankerte Meldepflicht ernster als in der Vergangenheit zu nehmen.

Fazit: Auch Clopidogrel kann eine TTP auslösen. Auf diese unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) muß insbesondere in den ersten zwei Wochen nach Beginn der Clopidogrel-Gabe geachtet werden. Die Häufigkeit, mit der diese schwerwiegende UAW auftritt, kann anhand der oben genannten Studie nicht beurteilt werden, da die Gesamtzahl der mit Clopidogrel behandelten Patienten nicht bekannt war. Ungünstige pharmakologische Interaktionen von Clopidogrel, insbesondere mit Cholesterin-Synthese-Enzym-Hemmern, sollten gründlich untersucht werden.

Literatur

1. Gordon, L.I., und Kwaan, H.C.: Semin. Hematol. 1997, 34, 140.
2. Bennett, C.L., et al.: Ann. Intern. Med. 1998, 128, 541.
3. Steinhubl, S.R., et al.: JAMA 1999, 281, 806.
4. Chen, D.K., et al.: Arch. Intern. Med. 1999, 159, 311.
5. Bennett, C.L., et al.: N. Engl. J. Med. 2000, 342, 1773.
6. Wood, A.J.J.: N. Engl. J. Med. 2000, 342, 1824.

The post Thrombotische Thrombozytopenische Purpura nach Clopidogrel appeared first on Der Arzneimittelbrief.