Perioperatives Arzneimittelmanagement: Hemmung der Thrombozytenfunktion bei kardiovaskulären Krankheiten

Viele Patienten, die operiert werden müssen, haben kardiovaskuläre Krankheiten und erhalten deswegen Hemmer der Thrombozytenfunktion. Speziell Patienten, bei denen Gefäßoperationen geplant sind, und Diabetiker haben häufig eine Koronare Herzkrankheit (KHK; Prävalenz 30-50%; 1). Die meisten erhalten Azetylsalizylsäure (ASS) zur Sekundärprophylaxe, einige auch eine duale Hemmung der Thrombozytenfunktion mit ASS plus Clopidogrel (Iscover^®, Plavix^®), so z.B. die Mehrzahl der Patienten mit koronaren Stents. Es wird hier nur Clopidogrel genannt. Die Aussagen sind aber auf den zweiten zugelassenen ADP-Blocker Prasugrel (Efient^®) übertragbar. Etwa 5% der Stent-Patienten werden innerhalb eines Jahres nach der Implantation operiert (nicht am Herzen; 2). Bei ihnen stellt sich jeweils die Frage, ob die bestehende Hemmung der Thrombozytenfunktion ohne zu große kardiale Risiken pausiert werden kann, um das perioperative Blutungsrisiko zu minimieren.

Die Diskussion um dieses Thema offenbart Konflikte zwischen Chirurgen, Internisten und Neurologen wegen ihrer sehr unterschiedlichen Sichtweise auf die Problematik.

Operationen unter ASS erhöhen den Blutverlust um etwa 20-30% und unter dualer Hemmung der Thrombozytenfunktion (ASS plus Clopidogrel) um 50% (3). Letzteres führt auch zu einem erhöhten Transfusionbedarf. Die meisten Chirurgen fürchten die intra- und postoperativen Blutungen und ihre Folgen und wünschen sich daher eine rechtzeitige ASS- bzw. Clopidogrel-Pause. Die Einbestellung zur Operation ist daher in aller Regel mit dem Hinweis verbunden, alle Gerinnungshemmer bzw. ASS und Clopidogrel abzusetzen.

Dieses automatisierte Vorgehen ist jedoch in bestimmten Konstellationen gefährlich und manchmal sogar fahrlässig. Einerseits, weil das Absetzen der Plättchenhemmer zu einer verstärkten Aktivierung der Thrombozyten im Sinne eines Rebounds führen kann (4), andererseits, weil Patienten schwerwiegende Komplikationen erleiden können, wenn ihr kardiovaskuläres Grundrisiko perioperativ unterschätzt wird.

Um zu entscheiden, ob bei kardiovaskulär kranken Patienten perioperativ die medikamentöse Hemmung der Thrombozytenfunktion pausiert werden darf, müssen drei Fragen beantwortet werden:

1.      Wie dringlich ist die geplante Operation?

2.      Wie wichtig ist die Hemmung der Thrombozytenfunktion für den Patienten?

3.      Wie groß ist das Blutungsrisiko bei der geplanten Operation?

Diese Fragen können in der Regel nicht von einer Disziplin allein beantwortet und entschieden werden. Die Kommunikation zwischen Chirurgen, Internisten, Neurologen und Anästhesisten ist unabdingbar.

Zu Frage 1 (Dringlichkeit): Bei geplanten, nicht-kardialen Operationen sind drei Dringlichkeitsstufen zu unterscheiden: Notfalleingriffe, dringliche Eingriffe und elektive Eingriffe (s. Abb. 1). Bei Notfalleingriffen (vitale Indikation) erübrigt sich die Frage nach dem Absetzen der Plättchenhemmung. In der Regel dauert es fünf Tage bis sich der Thrombozytenpool zur Hälfte mit funktionstüchtigen Plättchen erneuert hat. Da es keine Möglichkeit zur Antagonisierung gibt, muss bei diesen Patienten bei Blutungskomplikationen auf Thrombozytenkonzentrate zurückgegriffen werden.

Elektive Eingriffe sind bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko innerhalb bestimmter kritischer Zeitintervalle nach Stent-Implantation oder Myokardinfarkt (s.u.) unbedingt zu vermeiden. Sie müssen auf einen späteren Zeitpunkt verschoben werden. Nur bei niedrigem kardiovaskulärem Risiko darf elektiv operiert und die Hemmung der Thrombozytenfunktion pausiert werden.

Bei dringlichen Eingriffen ist naturgemäß der Diskussionsbedarf am größten. Dabei handelt es sich meistens um unvorhergesehene Eingriffe, wie Resektion neu entdeckter Tumore, operative Versorgung von Frakturen, Polypektomien, größere Zahneingriffe u.ä. Diese Operationen sollten so spät wie möglich nach dem kardiovaskulären Ereignis (Schlaganfall, Myokardinfarkt, Stent-Implantation) und zumindest unter ASS-Schutz erfolgen. Bei einzelnen Patienten kann sogar eine überbrückende Behandlung („Bridging”) mit reversiblen GP-IIb/IIIa-Blockern (Tirofiban = Aggrastat^®, Eptifibatid = Integrilin^®) versucht werden. Solche Eingriffe sollten generell nur in der Nähe eines Katheterzentrums mit 24-h Bereitschaft vorgenommen werden.

Heparine sind kein Ersatz für Thrombozytenfunktionshemmer! Ein „Bridging” mit niedermolekularem Heparin nach dem Absetzen von ASS und/oder Clopidogrel ist zwar vielerorts üblich, jedoch als Ersatz wirkungslos und daher riskant (4, 5).

Zu Frage 2 (individuelle Wichtigkeit der Thrombozytenhemmung): Die zweite Frage ist nach dem jeweiligen individuellen kardiovaskulären Grundrisiko zu stellen, weil sich hieraus die Notwendigkeit zur Hemmung der Thrombozytenfunktion ableitet.

OP-Kandidaten mit niedrigem kardiovaskulärem Grundrisiko sind solche, die noch nie ein kardiales oder neurologisches Ereignis hatten (Primärprävention) oder die nach einem kardialen Ereignis längere Zeit (mindestens ein Jahr, besser noch länger) klinisch stabil waren. Bei dieser Konstellation können Thrombozytenfunktionshemmer mit vertretbarem Risiko pausiert werden. Eine Ausnahme sind Patienten mit einem Medikamenten-beschichteten Stent (Drug Eluting Stent = DES), da sich dieser auch noch nach Jahren thrombotisch verschließen kann. Diese Patienten sollten immer unter ASS-Schutz operiert werden.

OP-Kandidaten mit hohem kardiovaskulärem Grundrisiko sind solche, die innerhalb des zurückliegenden Jahres ein Akutes Koronarsyndrom (ACS) erlitten oder einen koronaren Stent erhalten haben. Dabei gilt: je näher das Ereignis zurückliegt, desto höher das Risiko. Wenn z.B. Patienten innerhalb der ersten vier Wochen nach Stent-Implantation operiert (nicht am Herzen) werden müssen, ist die kardiale Komplikationsrate (Myokardinfarkt, Re-PTCA, Stent-Thrombose, Tod) enorm hoch (30-50%), selbst wenn die OP unter dualer Hemmung der Thrombozytenfunktion erfolgt (3). In dieser Zeit sind daher nur Notfalleingriffe mit vitaler Indikation zulässig. Das kardiale Risiko sinkt bei unbeschichteten Stents (Bare metal Stents = BMS) nach drei Monaten auf < 5%; bei DES bleibt es mindestens ein Jahr lang bei > 10%. In dieser Zeit dürfen dringliche Operationen nach strenger Indikationsstellung durchgeführt werden, aber nur unter fortlaufender Hemmung der Thrombozytenfunktion (mindestens ASS). Einzige Ausnahmen sind OP mit sehr hohem Blutungsrisiko (s.u.).

Die am meisten gefürchtete Komplikation einer ASS/Clopidogrel-Pause ist die Stent-Thrombose. Diese ist mit einer Letalität von 20-45% und sehr hoher Morbidität (Herzinsuffizienz, ventrikuläre Arrhythmien) verbunden (1, 2). Risikofaktoren für eine Stent-Thrombose sind komplexe Koronarinterventionen und komplexe anatomische Gefäßverhältnisse, hohes Alter, Diabetes, Niereninsuffizienz, niedrige linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF), Blutdruckabfall bei der Operation und – weitaus am bedeutsamsten – das frühzeitige Beenden der Thrombozytenhemmung (90-fache Erhöhung des Risikos; 6). Daher gilt: hat ein Patient weniger als drei Monate zuvor einen BMS oder weniger als 12 Monate zuvor einen DES erhalten, sollte er, wenn irgendwie vertretbar, nicht operiert werden. Dies gilt auch für Patienten, die weniger als sechs Wochen zuvor einen Myokardinfarkt, eine koronare Intervention (PCI) ohne Stent oder einen Schlaganfall hatten.

Die Konsequenzen einer Blutung im Operationsgebiet sind klinisch als weniger bedeutsam einzustufen als eine Stent-Thrombose oder ein Reinfarkt. Jenseits der genannten Zeiten (also > sechs Wochen nach Myokardinfarkt, > drei Monate nach BMS oder > zwölf Monate nach DES) sollte die Operation unbedingt unter ASS-Schutz erfolgen.

Nach perioperativer ASS- und/oder Clopidogrel-Pause ist diese Therapie zum frühest möglichen Zeitpunkt wieder aufzunehmen (je nach Wundverhältnissen). Wahrscheinlich ist es sogar vorteilhaft, mit einer „loading dose” zu beginnen.

Zu Frage 3 (Blutungsrisiko): Dieses hängt von verschiedenen Faktoren ab, nicht nur von der Begleitmedikation (Thrombozytenfunktionshemmer, SSRI, Gingko-Präparate u.a.). Operationsfeld, Operationstaktik und -geschick, Übersichtlichkeit und Komprimierbarkeit im Blutungsbereich sind ebenso bedeutsame Faktoren. Daher sollten bei Risikopatienten (s.o.) nur erfahrene Operateure und schonende Techniken eingesetzt werden. Auf konsequente Blutstillung ist zu achten. Thrombozytenkonzentrate und Gerinnungsfaktoren können bei starken Blutungen indiziert sein.

Es gibt keine Übereinkunft darüber, welche Operationen als besonders blutungsriskant anzusehen sind und welche weniger. In vielen Publikationen wird folgende Einteilung vorgenommen:

Ein geringes Blutungsrisiko bzw. gut komprimierbare Blutungen mit sehr seltenem Transfusionsbedarf haben kleinere orthopädische, HNO-, dermatologische, plastische, Gefäß- und allgemeinchirurgische Operationen sowie Endoskopien mit Biopsie, OP der vorderen Augenkammer (Katarakt) und zahnchirurgische Eingriffe. Diese Eingriffe können recht sicher unter Thrombozytenfunktionshemmern erfolgen.

Ein mittleres Blutungsrisko (gelegentlicher bis regelmäßiger Transfusionsbedarf; in aller Regel stillbare Blutungen) findet sich bei Eingriffen in der Viszeralchirurgie (Schilddrüse, Leber, Pankreas), der Herzchirurgie, der großen orthopädischen Chirurgie, bei HNO- und rekonstruktiven Eingriffen, der endoskopischen Urologie und bei endoskopischer Polypektomie. Bei diesen Operationen ist eine duale Plättchenhemmung sehr riskant und sollten deshalb verschoben werden bis sie nicht mehr erforderlich ist.

Ein sehr hohes Blutungsrisiko findet sich bei Eingriffen der intrakraniellen Neurochirurgie, der Spinalkanal-Chirurgie und bei Operationen an den Sinnesorganen, besonders der hinteren Augenkammer (Glaukom). Diese Eingriffe sollten wegen der hohen Gefahr bleibender Schäden durch eine Blutung generell ohne Plättchenhemmer durchgeführt werden. Solche „ungeschützten” Eingriffe sollten jedoch nur an Zentren mit 24-Stunden-Katheterbereitschaft vorgenommen werden, um bei einem postoperativen akuten Koronarsyndrom sofort intervenieren zu können.

Ein Entscheidungsalgorithmus für Patienten mit hohem und mittlerem kardiovaskulärem Risiko wird in Abb. 1 vorgeschlagen.

Literatur

1. ACC/AHA 2007 Guidelines on Perioperative Cardiovascular Evaluation and Care for Noncardiac Surgery: Circulation 2007, 116, e418. Erratum: Circulation 2008, 117, e154 und 2008,118, e143.
2. Vicenzi, M.N., et al.: Br. J. Anaesth. 2006, 96, 686.
3. van Kuijk, J.P., et al.: Am. J. Cardiol. 2009, 104, 1229.
4. Möllmann, H., et al.: Clin. Res. Cardiol. 2009, 98, 8.
5. Chou, S., et al.: Rev. Cardiovasc. Med. 2009, 10, 209.
6. Iakovou, I., et al.: JAMA 2005, 293, 2126.

Schlagworte zum Artikel:

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Der Myokardinfarkt, auch Herzinfarkt, umgangssprachlich Herzschlag, Herzanfall oder Herzattacke, ist ein akutes und lebensbedrohliches Ereignis infolge einer Erkrankung des Herzens. Eine in der Humanmedizin gebräuchliche Abkürzung ist AMI (acute myocardial infarction). Es handelt sich um ein Absterben (Infarkt) von Teilen des Herzmuskels (Myokard) auf Grund einer Durchblutungsstörung (Ischämie), die in der Regel länger als 20 Minuten besteht, in den meisten Fällen durch Blutgerinnsel in einer arteriosklerotisch veränderten Engstelle eines Herzkranzgefäßes. Quelle Wikipedia

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Prasugrel ist kein neuer Goldstandard beim Akuten Koronarsyndrom 2012,46, 81

Leserbrief: Zusatznutzen von Ticagrelor (Brilique®) 2012, 46, 79b

Kardiovaskuläre Ereignisse nach Prophylaxe mit langkettigen Omega-3-Fettsäuren – neue Metaanalyse 2012, 46, 78b

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Ischämischer Schlaganfall, Myokardinfarkt und venöse Thromboembolie unter hormonalen Kontrazeptiva 2012, 46, 57

Ab hier sind alle Artikel frei zugänglich: 

Zum Blutungsrisiko unter Azetylsalizylsäure 2012, 46, 52b

Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems in der Hochdrucktherapie 2012, 46, 52a

Vorapaxar, ein weiterer Thrombozytenaggregationshemmer 2012, 46, 35

Ausscheidung von Natrium und Kalium im Urin und kardiovaskuläre Ereignisse 2012, 46, 23

Antithrombotische Dreifachtherapie bei kardiovaskulären Risikopatienten 2012, 46, 17

Wann und wie sollte ein hoch betagter Patient antihypertensiv behandelt werden? 2012, 46, 13

Aliskiren: Vorsicht bei Kombination mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern! 2012, 46, 12

Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur Bewertung neuer Arzneimittel 2012, 46, 07a

Nochmal: Monitoring der Thrombozytenhemmung nach akutem Koronarsyndrom? 2011, 45, 84

Raucherentwöhnung mit Vareniclin (Champix®). Kardiovaskuläre UAW? 2011, 45, 70a

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Gehen wir in der Medizin zu leichtfertig mit der Strahlenbelastung um? 2011, 45, 54b

Duale Plättchenhemmung: ist die Zeit reif für ein Therapiemonitoring? 2011, 45, 33

Die Höhe des Blutdrucks ist bereits bei 18-jährigen Männern ein Prädiktor der kardiovaskulären Letalität 2011, 45, 28

Koronarstents: Revolution durch Resorption? 2011, 45, 27

Ist eine intensive Senkung des LDL-Cholesterins vorteilhaft? 2011, 45, 25

Kardiovaskuläre Risiken von NSAID, einschließlich Coxiben: Eine Netzwerk-Metaanalyse 2011, 45, 21

Akut-PCI oder Thrombolyse beim Myokardinfarkt im höheren Lebensalter? 2011, 45, 11

Neue Arzneimittel 2009 2011, 45, 01

Hamburger mit Käse und Statin? 2010, 44, 86

Statine in der kardiovaskulären Primärprävention – kein Nutzen bei niedrigem Risiko 2010, 44, 84

Endlich: Rosiglitazon wird vom Markt genommen 2010, 44, 78a

Unterschiede von Arzneimittelwirkungen und -therapie bei Frauen und Männern in der Kardiologie 2010, 44, 73

Abnorme Blutlipide bei jungen Erwachsenen sind hoch-signifikante Prädiktoren für Koronarkalk 20 Jahre später 2010, 44, 70b

Diabetes mellitus Typ 2. Epidemiologie und neue Therapiestrategien 2010,44, 65

Leserbrief 2010, 44, 64

HbA_1c-Wert: Einschränkungen der Verwendbarkeit zur Diagnose und zur Beurteilung der Therapie des Diabetes mellitus 2010, 44, 61b

Allopurinol hoch dosiert zur prophylaktischen Behandlung der Angina pectoris? 2010, 44, 61a

Effekte von Fibraten auf kardiovaskuläre Ereignisse. Neue Metaanalyse plazebokontrollierter Studien zu Wirksamkeit und UAW 2010, 44, 60

Erhöhen orale Kalzium-Supplemente das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse? Eine Metaanalyse zur Osteoporosetherapie 2010, 44, 59

Zunehmende Bedeutung des HbA_1c-Werts zur Diagnose von neuem Diabetes mellitus 2010, 44, 43

ACCORD-BP- und ACCORD-Lipid-Studie: Intensiver heißt nicht immer erfolgreicher behandeln 2010, 44, 36

Ticagrelor – ein neuer Hemmer der Thrombozytenaggregation 2010, 44, 19

Perioperatives Arzneimittelmanagement: Hemmung der Thrombozytenfunktion bei kardiovaskulären Krankheiten 2010, 44, 17

Sind erhöhte Serumkonzentrationen von CRP oder Lipoprotein (a) kardiovaskuläre Risikofaktoren? 2010, 44, 14
Interaktionen von Protonenpumpen-Hemmern und Clopidogrel – was tun? 2009, 43, 73

Die Prävention der Koronaren Herzkrankheit: Eine Hand voll Pillen ist nicht genug 2009, 43, 46

Konventionelle oder medikamentenbeschichtete Stents bei Interventionen in aortokoronaren Venen-Bypässen? Die SOS-Studie 2009, 43, 42

Ungereimtheiten bei der Zulassung von Prasugrel? 2009, 43, 31a

Lebensqualität nach verzögerter Eröffnung einer verschlossenen koronaren Infarktarterie 2009, 43, 27b

Fortgeschrittene koronare Herzkrankheit: Katheter-Intervention oder Bypass-Operation? Die SYNTAX-Studie 2009, 43, 27a

Protonenpumpen-Hemmer (Omeprazol, Rabeprazol) plus Clopidogrel nach Akutem Koronarsyndrom – eine prognostisch ungünstige Kombination 2009,43, 26

Pharmakogenetische Effekte am Beispiel Clopidogrel 2009, 43, 25

Drei große Präventionsstudien zeigen keine protektiven Effekte von Vitaminen bzw. Ginkgo-Extrakten 2009, 43, 14

Rosuvastatin: neues Wundermittel auch für Gesunde mit normalem Cholesterin? Die JUPITER-Studie 2009, 43, 04

Mediterrane Diät und Diabetes-Prävention 2008, 42, 90b

Zwei weitere Langzeit-Studien mit Telmisartan bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen 2008, 42, 88

Clopidogrel nach elektiver Implantation medikamentenbeschichteter Koronarstents. Aktuelle Guidelines, aber keine prospektive Studie 2008, 42, 63

ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker oder beide kombiniert bei Gefäßkrankheiten und Herzinsuffizienz? Die ONTARGET-Studie 2008, 42, 62

Blutzuckersenkung bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2. ACCORD- und ADVANCE-Studie 2008, 42, 59

Osteoporose: Kalzium-Supplemente erhöhen möglicherweise gering das kardiovaskuläre Risiko bei älteren postmenopausalen Frauen 2008, 42, 45a

HIV-Therapie: Risiko für Myokardinfarkt unter bestimmten Substanzen erhöht? 2008, 42, 37b

Intensive Blutzuckersenkung bei Typ-2-Diabetikern ungünstig? Die ACCORD-Studie 2008, 42, 27

Neue Antikoagulanzien 2008, 42, 09

Prasugrel versus Clopidogrel beim Akuten Koronarsyndrom: die TRITON-TIMI-38-Studie 2008, 42, 05

Isoliert systolische Hypertonie bei älteren Menschen sollte behandelt wer 2007, 41, 75

Erhöhtes Risiko für Herzinfarkt und kardiovaskulären Tod bei Diabetikern, die Rosiglitazon anwenden 2007, 41, 45a

Neue Untersuchungen zur „Stammzell-Therapie” beim akuten Myokardinfarkt 2006, 40, 84

Zur Behandlung des akuten Myokardinfarkts bei älteren Patienten und bei Diabetikern: Ergebnisse aus dem Berliner Herzinfarktregister 2006, 40, 83

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TYPHOON- und PASSION-Studie: Keine überzeugenden Vorteile Sirolimus- bzw. Paclitaxel-beschichteter Stents bei akutem Myokardinfarkt 2006, 40, 76

Zusätzliche Gabe von Abciximab beim Akuten Koronarsyndrom mit koronarer Intervention nach Vorbehandlung mit Clopidogrel? 2006, 40, 61

Hormonersatz-Therapie („HRT”) nach dem Sturm 2006, 40, 57

Positive und negative Wirkungen von Omega-3-Fettsäuren 2006, 40, 54

Metaanalyse zum Vergleich der Effektivität lipidsenkender Therapieformen bei Typ-2-Diabetikern und Nicht-Diabetikern 2006, 40, 53a

Ist erhöhtes Homozystein ein Risikofaktor? 2006, 40, 34

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Therapie mit Stammzellen beim akuten Myokardinfarkt ohne überzeugenden Effekt 2006, 40, 21a

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Behandlung des Myokardinfarkts bei alten Menschen 2006, 40, 09

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Betarezeptoren-Blocker und Clopidogrel beim akuten Myokardinfarkt – COMMIT, eine Megastudie aus China 2005, 39, 91

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Infektionen erhöhen das Risiko für Myokardinfarkt oder Schlaganfall, Impfungen dagegen nicht 2005, 39, 84a

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Primärprävention von Myokardinfarkt und Schlaganfall mit niedrig dosierter Azetylsalizylsäure: Andere Ergebnisse bei Frauen als bei Männern 2005, 39, 36

Leserbrief: Werbung für Sortis^® in der Tagespresse 2005, 39, 24

Leserbrief: Nitroglycerin-Spray beim akuten Koronarsyndrom? 2005, 39, 08b

Pfizer verunsichert Patienten durch ganzseitige Sortis^®-Werbung in der Tagespresse 2004, 38, 94b

Späte Thrombosen in medikamentenbeschichteten koronaren Stents 2004,38, 85a

PTCA nach Thrombolyse beim akuten Myokardinfarkt: sofort oder später bei Bedarf? Die GRACIA-1-Studie 2004, 38, 84

Kombinierte Therapie kardiovaskulärer Risiken 2004, 38, 68a

WHI-Studie jetzt auch im Östrogen-ohne-Gestagen-Arm beendet 2004, 38, 37

Nitroglycerin-Sensibilität von Brustschmerzen differenzialdiagnostisch nicht verwertbar 2004, 38, 13

Ximelagatran und Azetylsalizylsäure zur Sekundärprophylaxe nach akutem Myokardinfarkt: Die ESTEEM-Studie 2003, 37, 76a

Leserbrief: Bewertung von Studien zur Modifikation des Lebensstils mit Hilfe der Number Needed to Treat 2003, 37, 63

Leserbrief: Gehalt von Omega-3-Fettsäuren in der Nahrung 2003, 37, 47b

Lipidsenker bei Hypertonikern: Die ASCOT-LLA-Studie 2003, 37, 43

Leserbrief: PTCA oder Thrombolyse beim akuten Myokardinfarkt 2003, 37, 39b

Pravastatin-Wirksamkeit in der ALLHAT-LLT-Studie nicht nachweisbar 2003,37, 22b

Nochmal: PTCA oder Thrombolyse beim akuten Myokardinfarkt 2003, 37, 20

Leserbrief: Bewertung der PROSPER-Studie 2003, 37, 15b

Nochmals: Östrogene nach der Menopause und kardiovaskuläre Protektion 2003, 37, 13b

Leserbrief: Koronarprotektive Wirkungen von Omega-3-Fettsäuren 2003, 37, 08b

Pravastatin reduziert kardiovaskuläre Ereignisse auch bei alten Menschen mit erhöhtem Risiko. Die PROSPER-Studie 2002, 36, 91

Risikoreduktion durch Simvastatin bei Arteriosklerose. Die MRC/BHF Heart Protection Study 2002, 36, 69a

WHI-Studie zur Primärprävention kardiovaskulärer Ereignisse mit Östrogenen/(Gestagenen) bei postmenopausalen Frauen nach 5,2 Jahren wegen ungünstigen Risikoprofils abgebrochen 2002, 36, 68

Wichtige neue Daten der HERS-II-Studie 2002, 36, 67

Zum Wert randomisierter Studien und Register in der Kardiologie 2002, 36, 57

Die Kombination von Azetylsalizylsäure und Antikoagulanzien nach Myokardinfarkt ist ohne zusätzlichen Nutzen. Die CHAMP-Studie 2002, 36, 29a

Leserbrief: Phenprocumon oder Azetylsalizylsäure oder beides? 2001, 35, 96

Dofetilid bei Vorhofflimmern bzw. -flattern 2001, 35, 84

Behandlungsstrategie bei instabiler Angina pectoris. Die TACTICS-Studie 2001, 35, 81

Frischzellen für das Herz? 2001, 35, 79b

Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker 2001, 35, 73

Prävention des Plötzlichen Herztods. Medikamentöse und nicht-medikamentöse antiarrhythmische Therapie 2001, 35, 57

Sind die Grenzen der medikamentösen Reperfusionstherapie beim akuten Myokardinfarkt erreicht? Die GUSTO-V-Studie 2001, 35, 53b

Effekt einer sofortigen lipidsenkenden Therapie nach akutem Koronarsyndrom auf die 6-Monats-Letalität 2001, 35, 37b

Psychosoziale Einflüsse auf Entstehung und Prognose der Koronaren Herzkrankheit 2001, 35, 33

Wie lange nach akutem Herzinfarkt ist PTCA oder Thrombolyse noch sinnvoll? 2001, 35, 16a

Thrombolytische Therapie bei Herzinfarkt: Bolus-Injektion versus Infusion 2000, 34, 75b

Auch niedrig dosierte Betarezeptoren-Blocker reduzieren Letalität und Morbidität nach Herzinfarkt 2000, 34, 75a

Neues in der Behandlung des akuten Myokardinfarkts? Der Streit um Akut-PTCA oder Thrombolyse 2000, 34, 57

 

Ramipril zur Primärprävention kardiovaskulärer Ereignisse: die HOPE-Studie 2000, 34, 14

Primäre und sekundäre Prävention der Koronaren Herzkrankheit: Was können wir uns leisten? 1999, 33, 79c

Ungesättigte Fettsäuren als Nahrungsergänzung zur Sekundärprävention nach Myokardinfarkt 1999, 33, 75a

Koronarprotektiver Effekt einer „mediterranen“ Ernährung. Die Lyon-Diet-Heart-Studie 1999, 33, 74

Modifikationen des Lebensstils bei Koronarer Herzkrankheit 1999, 33, 73

Hormonale Kontrazeptiva und Myokardinfarkt: Kein signifikant erhöhtes Risiko in neuer epidemiologischer Studie 1999, 33, 53b

Neuere Thrombozytenfunktionshemmer – „Superaspirine“ 1999, 33, 33

Leserbrief: Koronare Herzerkrankung und postmenopausale Östrogen-Gestagen-Substitution. Die HERS-Studie 1999, 33, 32b

Vergessene Therapie des akuten Myokardinfarkts wiederentdeckt? 1999, 33, 28c

Fördert Alkohol die Gesundheit? 1999, 33, 17

Östrogen/Gestagen in einer randomisierten Studie zur postmenopausalen Sekundärprophylaxe der koronaren Herzkrankheit unwirksam 1998, 32, 93

Hirudine 1998, 32, 25

Behandlung von Hypertonikern mit Diabetes mellitus Typ 2. Myokardinfarkte häufiger unter Nisoldipin als unter Enalapril 1998, 32, 20

Diabetische Retinopathie – keine Kontraindikation für Thrombolysetherapie beim akuten Myokardinfarkt 1998, 32, 14b

Leserbrief: Nochmals: Sulfonylharnstoffe in der Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 1997, 31, 96

Behandlung der Koronaren Herzerkrankung mit Antibiotika? 1997, 31, 75b

Leserbrief: Sulfonylharnstoffe in der Therapie des Diabetes mellitus Typ 2. Offener Brief an das BfArM 1997, 31, 72b

Effekt der Hormon-Ersatztherapie in der Menopause auf die endogene Fibrinolyse 1997, 31, 63a

Prophylaktische antiarrhythmische Behandlung mit Amiodaron – die EMIAT- und die CAMIAT-Studie 1997, 31, 45

Toxische Nebenwirkungen von Amiodaron an der Lunge 1997, 31, 39a

Sekundäre Prophylaxe nach akutem Myokardinfarkt 1997, 31, 20

Vergleich zwischen Thrombolyse und akuter Koronarangioplastie beim Myokardinfarkt 1997, 31, 13b

Clopidogrel versus Azetylsalizylsäure in der Sekundärprophylaxe ischämischer Ereignisse 1997, 31, 13a

Synopse 1997, 31, 12

Erhöhtes Schlaganfallrisiko durch orale Kontrazeptiva mit höherem Östrogengehalt 1997, 31, 11

Postmenopausale Östrogen-Medikation und venöse Thromboembolien, Myokardinfarkte und Schlaganfälle 1997, 31, 10

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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*Antikonzeptiva, orale, Risikoerhöhung für Thromboembolien, Myokardinfarkt, Schlaganfälle *Apoplektischer Insult, Risiko unter postmenopausaler Östrogensubstitution  *Beinvenenthrombose, Risiko unter postmenopausaler Östrogensubstitution  *Estrogene, postmenopausale Medikation, Risiken für Thromboembolien, Myokardinfarkte, Schlaganfälle *Estrogene/Gestagene, Risikoerhöhung für Thromboembolien, Myokardinfarkt, Schlaganfälle *Herzinfarkt, Risikominderung unter postmenopausaler Östrogensubstitution  *Hirnblutung, Risiko unter postmenopausaler Östrogensubstitution  *Hirninfarkt, Risiko unter postmenopausaler Östrogensubstitution  *Kontrazeption, orale Kontrazeptiva, Risikoerhöhung für Thromboembolien, Myokardinfarkt, Schlaganfälle *Kontrazeptiva, orale, Risikoerhöhung für Thromboembolien, Myokardinfarkte, Schlaganfälle *Lungenembolie, Risiko unter postmenopausaler Östrogensubstitution  *Myokardinfarkt, Risikominderung unter postmenopausaler Östrogensubstitution  *Osteoporose, Risikominderung von Frakturen durch postmenopausale Östrogensubstitution  *Östrogene, postmenopausale Medikation, Risiken für Thromboembolien, Myokardinfarkte, Schlaganfälle *Östrogene/Gestagene, Risikoerhöhung für Thromboembolien, Myokardinfarkte, Schlaganfälle *Schlaganfall, Risiko unter postmenopausaler Östrogensubstitution  *Subarachnoidalblutung, Risiko unter postmenopausaler Östrogensubstitution  *Thromboembolie, Risiko unter postmenopausaler Östrogensubstitution  *Thrombose, Risiko unter postmenopausaler Östrogensubstitution  *Venenthrombose, Risiko unter postmenopausaler Östrogensubstitution  *Verhütung, orale Kontrazeptiva, Risikoerhöhung für Thromboembolien, Myokardinfarkte, Schlaganfälle

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Während Tirofiban und Eptifibatid nach der gegenwärtigen Datenlage bei instabilen, Troponin-positiven Koronarsyndromen als ”Bridging” bis zur Koronarintervention sinnvollerweise angewendet und im übrigen auch wegen der kurzen Halbwertszeit von Herzchirurgen mehr geschätzt werden, ist Abciximab mit seiner schnellen und stabilen Wirkung die wichtigste Notfallsubstanz im Herzkatheterlabor.

In nur ganz wenigen Studien wurden GP IIb/IIIa Rezeptor-Antagonisten vergleichend untersucht. Die bedeutsamste dieser Vergleichsstudien ist TARGET (2), bei der Tirofiban gegen Abciximab als Adjuvans bei Stent-Implantationen getestet wurde.

Bei den 4809 Patienten in TARGET handelte es sich um Patienten, die im Rahmen eines akuten Koronarsyndroms (63%) oder elektiv wegen nachgewiesener Stenosen mit einem Stent versorgt wurden. Es handelte sich nicht um Infarktpatienten. Die 30-Tage-Ergebnisse der TARGET-Studie wurden 2001 veröffentlicht (2). Es zeigte sich, daß Abciximab besser abschnitt als Tirofiban hinsichtlich des gemeinsamen Endpunkts Tod, Myokardinfarkt und frühe Reintervention (RR = 0,74) bei einem gleichen Sicherheitsprofil. Der Unterschied kam im wesentlichen durch die höhere periinterventionelle Herzinfarktquote (CK-Anstieg) bei den Patienten mit instabilem Koronarsyndrom im Tirofiban-Arm zustande.

Nun wurden die 6-Monats-Daten aus der TARGET-Studie (sekundärer Endpunkt) vorgelegt (3). Der Zeitraum von 6 Monaten ist deshalb interessant, weil während dieser Zeit üblicherweise Restenosen auftreten. Nach 6 Monaten ist der Unterschied beim gemeinsamen Endpunkt zwischen den beiden Behandlungsarmen nun nicht mehr nachweisbar (Tab. 1). Besonders interessant ist der Punkt Re-PTCA an der Primärläsion. Mit 8,1% bzw. 8,6% traten erstaunlich wenige klinisch relevante Restenosen auf. In der Ära vor den Stents, ADP-Blockern und GP IIb/IIIa Rezeptor-Antagonisten lag die Quote über 30%.

Es bleibt der Unterschied bestehen in der Häufigkeit der Infarkte bei den Patienten, bei denen ursprünglich wegen eines instabilen Koronarsyndroms interveniert wurde (10,4 vs. 8,2%), wobei der Unterschied bereits in den ersten 48 Stunden entstanden ist; danach liefen die Kaplan-Meier-Kurven parallel. Einen Einfluß auf die Sechs-Monate-Sterblichkeit hatte dieser Effekt nicht.

Kritisch angemerkt werden muß, daß 40% der TARGET-Patienten kein akutes Koronarsyndrom bei Studienbeginn hatten. Bei solchen Patienten würde heute routinemäßig kein GP IIb/IIIa-Rezeptor-Blocker verabreicht werden. Dies könnte den Unterschied zu Gunsten von Tirofiban positiv beeinflußt haben.

Fazit: Die TARGET-Studie zeigt, daß die Koronarintervention mit modernen Stents und den hochpotenten Thrombozytenaggregationshemmern sicherer geworden ist und daß die Restenoserate nach 6 Monaten mittlerweile unter 10% liegen kann. TARGET hat auch gezeigt, daß Abciximab bei Interventionen wegen instabiler Koronarsyndrome Komplikationen effektiver verhindert als Tirofiban. Dieser initiale Unterschied in den klinischen Ereignissen scheint sich aber mit der Zeit anzugleichen, so daß sich in der Routine die kostengünstigere Substanz durchsetzen dürfte.

Literatur

1. AMB 2001, 35, 48.
2. Topol, E., et al. (TARGET = Do Tirofiban And ReoPro Give similar Efficacy outcome Trial): N. Engl. J. Med. 2001, 344, 1888.
3. Moliterno, D.J., et al. (TARGET = Do Tirofiban And ReoPro Give similar Efficacy outcome Trial): Lancet 2002, 360, 355.

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Die Fragestellung bei TACTICS war, welches Vorgehen bei instabiler Angina pectoris oder beim Myokardinfarkt ohne ST-Elevation erfolgreicher ist: eine frühinvasive Strategie mit rascher Koronarographie und gegebenenfalls Revaskularisation oder eine primär konservative Strategie mit medikamentöser Beeinflussung der Gerinnungs- und Entzündungsprozesse und mit invasiver Abklärung und Therapie nur bei nachweislicher Ischämie oder fortbestehenden Beschwerden.

Die wichtigsten Vorläuferstudien mit einer ähnlichen Fragestellung waren VANQWISH bei Patienten mit Non-Q-Wave-Infarkt (2) und FRISC II bei Patienten mit instabiler Angina pectoris (3). Während sich bei der etwas älteren VANQWISH-Studie die primär konservative Behandlung als günstiger herausstellte, waren die Ergebnisse bei FRISC II sowohl hinsichtlich der Häufigkeit von Tod als auch der Häufigkeit von Reinfarkten günstiger für die primär invasiv behandelten Patienten. Eine plausible Erklärung für die unterschiedlichen Ergebnisse ist, daß die bei FRISC II durchgeführten Katheterinterventionen durch die Einlage von koronaren Stents (65%) und durch die Gabe von Medikamenten (z.B. Dalteparin) sicherer waren.

In TACTICS sollte nun der GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonist Tirofiban (Aggrastat) – quasi als wirksamste Waffe gegen die intrakoronaren Gerinnungsprozesse – die Behandlungsergebnisse bei instabiler Angina weiter verbessern helfen. Dazu wurden multizentrisch 2220 Patienten mit neu aufgetretener Angina pectoris (max. seit 24 Stunden) eingeschlossen, die prinzipiell für eine Revaskularisation in Frage kamen. Die Patienten mußten frische EKG-Veränderungen (ST-Strecken-Senkung, T-Negativierung) oder erhöhte „Herzenzyme“ (Troponin, CK) oder durch ihre kardiale Anamnese (Myokardinfarkt, Bypass-OP etc.) ein erhöhtes Risiko haben. Ausgeschlossen wurden Patienten mit ST-Strecken-Elevation und solche, bei denen ein Myokardinfarkt sehr wahrscheinlich war (Schenkelblock oder kardiogener Schock).

Alle Patienten erhielten Azetylsalizylsäure (ASS), unfraktioniertes Heparin (UFH) über 48 Stunden (zuerst ein Bolus und danach 1000 I.E./h) und den GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten Tirofiban (0,4 µg/kg/min über 30 Min. gefolgt von 0,1 µg/kg/min). Betarezeptoren-Blocker (82%), Nitrate (94%) und Cholesterinsynthese-Hemmer (52%) waren empfohlen. Die Hälfte der Patienten (n = 1106) wurde im konservativen Arm mit Tirofiban 48 Stunden lang behandelt. Eine Koronarangiographie durfte nur dann durchgeführt werden, wenn ein Ischämietest (z.B. Streß-Echokardiographie oder Thalliumszintigraphie) positiv war, es zu wiederholten Angina-pectoris-Attacken, einem Myokardinfarkt oder zu einer hämodynamischen Instabilität unter Belastung kam. Die andere Hälfte der Patienten (n = 1114) sollte auf jeden Fall koronarographiert werden und – wenn möglich – eine Revaskularisation erhalten. In diesem invasiven Arm wurde Tirofiban bis ca. 12 Stunden nach der Angiographie gegeben.

Ergebnisse: Die demographischen und klinischen Variablen in beiden Gruppen waren gleich: mittleres Alter 62 Jahre, 34% Frauen, 48% mit ST-Strecken- oder T-Wellen-Veränderungen, 37% mit Myokardinfarkt ohne ST-Elevation, 54% Troponin-T-positiv, 39% mit Infarktanamnese, 28% mit Diabetes mellitus. Der klinische Verlauf von 98,8% dieser Patienten ist über 6 Monate bekannt.

Im invasiven Arm wurden insgesamt 97% der Patienten angiographiert, die meisten am zweiten Krankenhaustag. Bei 9% wurde eine Hauptstamm-Stenose und bei 34% eine Dreigefäß-Erkrankung entdeckt. 41% erhielten eine PTCA (davon 83% mit Stent-Einlage) und 20% wurden zur Bypass-Operation geschickt. 40% der Patienten mit instabilem Koronarsyndrom wurden nicht revaskularisiert. Die mittlere Verweildauer im Krankenhaus betrug 4 Tage.

Im konservativen Arm wurden während des Kankenhausaufenthaltes 51% der Patienten koronarographiert. Die Gründe hierfür waren: bei 56% ein pathologischer Streßtest, bei 37% therapierefraktäre Angina pectoris, bei 4% Myokardinfarkt und bei 4% hämodynamische Instabilität. 24% erhielten eine PTCA (86% mit Stent-Einlage) und 13% wurden zur Bypass-OP geschickt. Die mittlere Verweildauer im Krankenhaus in der konservativen Gruppe betrug 5 Tage. In den folgenden 6 Monaten wurden im konservativen Arm nach Erfüllung der zuvor definierten Kriterien nochmals 10% koronarographiert, so daß letztlich 61% invasiv untersucht wurden, 29% eine PTCA und 16% eine Bypass-OP erhielten.

Nach 6 Monaten war der primäre Endpunkt (Tod, Myokardinfarkt, Rehospitalisation wegen instabiler Angina pectoris) in der invasiv behandelten Gruppe signifikant seltener erreicht als in der konservativen Gruppe (15,9% vs. 19,4%; OR = 0,78; p = 0,025). Dieser Unterschied ergab sich bereits nach den ersten 30 Tagen. Beim Überleben fand sich allerdings kein Unterschied (96,7% vs. 96,5%). Die Differenz zu Gunsten der invasiven Strategie ergibt sich aus der geringeren Häufigkeit von Infarkten (4,8% vs. 6,9%) und den selteneren Krankenhausaufnahmen wegen erneuter Angina pectoris in den folgenden 6 Monaten (11% vs. 13,7%).

Von besonderem Interesse ist die Analyse der Subgruppen. Bestimmte Patientengruppen profitierten nämlich besonders von der frühinvasiven Strategie (Erreichen des primären Endpunkts nach 6 Monaten invasiv vs. konservativ): die Troponin-positiven Patienten (14,8% vs. 24,2%; RR = 0,55), Patienten mit ST-Strecken-Veränderungen (16,4% vs. 26,3%), Diabetiker (20,1% vs. 27,7%) und interessanterweise auch Patienten ohne ASS-Vormedikation (12,2% vs. 21%). Kaum bzw. gar keinen Nutzen hatten dagegen die Troponin-negativen Patienten (15,1% vs. 16,6%), Patienten ohne ST-Strecken-Veränderungen (15,6% vs. 15,3%) und Patienten mit ASS-Vormedikation (17,7% vs. 18,6%).

Nimmt man die Aufforderung im Namen der Studie (… determine cost of therapy …) wörtlich, ist eine kleine Rechnung erlaubt. Durch die konservative Strategie wurden in einem halben Jahr bei 100 Patienten mit instabiler Angina pectoris (alle Risikostufen) 36 Koronarographien, 12 PTCA und 6 Bypass-Operationen „eingespart“. Dieser „Ersparnis“ stehen gegenüber: 2 zusätzliche Myokardinfarkte, 1 zusätzlicher Krankenhaustag und 2,7 weniger Aufnahmen ins Krankenhaus in der Folgezeit. Überzeugender wird diese Rechnung sicherlich, wenn das primär invasive Vorgehen auf die Risikopatienten (Troponin-positiv, ST-Strecken-Senkung, anhaltende Beschwerden usw.) beschränkt wird. Hier ist eine Abnahme des Risikos (Myokardinfarkt und Tod) von bis zu 45% zu erwarten. Das heißt im Umkehrschluß: es müssen und sollen nicht alle Patienten mit instabiler Angina pectoris invasiv untersucht werden.

Die Kommentatoren weisen im selben Heft des New England Journal (4) noch darauf hin, daß die Häufigkeit von Tod und Myokardinfarkt nach 30 Tagen in dieser Studie mit 4,7% so niedrig war wie in keiner vergleichbaren Studie zuvor. Sie schlagen einen Behandlungsalgorithmus vor, den wir allerdings aus verschiedenen Gründen kritisch sehen. So tauchen z.B. ADP-Rezeptor-Blocker (wie Clopidogrel) in der Akuttherapie gar nicht auf, und verschiedene GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten werden in bestimmten Situationen unterschiedlich eingesetzt ohne daß eine derartige Differentialindikation bereits gut belegt ist. Wir möchten unseren Lesern statt dessen eine Vorgehensweise bei instabiler Angina pectoris vorstellen, wie sie an einer Berliner Klinik (5) angewandt wird (Abb. 1 und Tab. 1).

Fazit: Patienten mit instabiler Angina pectoris und einem mittleren bzw. hohen Risiko profitieren von der Gabe eines GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten und einer raschen Koronarographie. Bei einer Katheterintervention erhöht die Einlage eines Stents die Sicherheit. Ein erhöhtes Risiko liegt z.B. vor bei erhöhten Troponin-Werten, ST-Strecken-Veränderungen, anhaltenden Beschwerden trotz ausreichender antianginöser und antithrombotischer Therapie, Kreislaufauswirkungen und Diabetes mellitus. Patienten mit geringerem Risiko sollten primär konservativ therapiert und nur bei nachgewiesener Ischämie invasiv diagnostisch abgeklärt werden.

Literatur

1. Cannon, C.P., et al. (TACTICS TIMI 18 = Treat angina with Aggrastat and determine Cost of Therapy with an Invasive or Conservative Strategy. Thrombolysis In Myocardial Infarction 18): N. Engl. J. Med. 2001, 344, 1879.
2. Boden, W.E., et al. (VANQWISH = Veterans Affairs Non-Q–Wave Infarction Strategies in Hospital): N. Engl. J. Med. 1998, 338, 1785; s.a. AMB 1999, 33, 33.
3. Wallentin, L., et al. (FRISC II = FRagmin and fast revascularisation during InStability in Coronary artery disease II): Lancet 2000, 356, 9.
4. Boden, W.E., und McKay, R.G.: N. Engl. J. Med. 2001, 344, 1939.
5. Dißmann, M., Humboldt-Krankenhaus Berlin, persönliche Mitteilung.

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Richtig ist auch der Hinweis, daß bei der elektiven PTCA heute nur noch im Ausnahmefall ein GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonist gegeben wird und dann selten über 12 Stunden. Das Szenario aus der ESPRIT-Studie entspricht also nicht der gängigen Praxis. Für die Hochrisiko-Interventionen (z.B. akuter Myokardinfarkt oder akuter thrombotischer Verschluß nach PTCA) gibt es nur positive Daten für das teure Abciximab, nicht aber für Tirofiban oder Eptifibatid. Es ist zwar (finanziell) verständlich aber bisher nicht durch Studien abgesichert, wenn in den Katheterlabors Abciximab durch billigere Präparate ersetzt wird. In Anbetracht der guten Ergebnisse, die mittlerweile mit Stents erzielt werden und der neuen Studienergebnisse mit ADP-Blockern (Clopidogrel) wird die Bedeutung von GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten für diese Indikation und die damit verbundenen Kosten in Zukunft sicherlich geringer werden. <<

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Neben der bewährten und hochwirksamen Azetylsalizylsäure (ASS) sind in den vergangenen Jahren Substanzen entwickelt worden, die anders wirken und zum Teil noch effektiver sind als ASS. Diese Substanzen sind nicht nur als ein Ersatz bei Unverträglichkeit von ASS anzusehen. Da ASS die Thrombozytenaggregation auch in hohen Dosierungen nur unvollständig hemmt, ist in bestimmten Situationen eine Kombinationsbehandlung mit anderen Hemmstoffen sinnvoll.

Zum Verständnis der Funktionsweisen der Thrombozytenfunktionshemmer soll kurz und vereinfacht der Weg der Thrombozytenaktivierung erläutert werden (s. Abb. 1). Dieser Prozeß wird durch Aktivatorsubstanzen eingeleitet. Sie binden an Rezeptoren der Thrombozytenoberfläche. Die wichtigsten Aktivatoren sind: Thrombin, Kollagen, von Willebrand-Faktor, Thromboxan A₂, ADP, Adrenalin, Vasopressin und Serotonin. Sie werden aus Läsionen der Gefäßwand, z.B. einem rupturierten Plaque, freigesetzt oder entstammen aus bereits aktivierten Thrombozyten. Nach Bindung an den Rezeptor werden Stoffwechselwege in den Thrombozyten aktiviert (Adenlylatzyklase, Proteinkinase A und C). Es resultieren drei wichtige intrazelluläre Veränderungen:

1. Es kommt zu Formänderungen des Zytoskeletts und der Oberfläche des Thrombozyten; er wird adhäsiv.
2. Aus den alpha-Granula werden Mediatoren freigesetzt. Dabei handelt es sich um entzündungs- und proliferationsfördernde Substanzen (PDGF, Serotonin, u.a.) und um thrombozytenaktivierende Faktoren (ADP, Thromboxan A₂ u.a.).
3. Es kommt zu Änderungen der Konfiguration bzw. zur Expression von Membranrezeptoren, die der Thrombozytenadhäsion dienen (Glykoprotein GP Ib und GP IIb/IIIa).

Die ersten aktivierten Thrombozyten haften über ihren GP-Ib-Rezeptor an der Läsion der Gefäßwand. Die Verbindung wird über den von Willebrand-Faktor und über Fibronektin-Brücken hergestellt. An diesen ersten „Thrombozytenrasen“ lagern sich weitere aktivierte Thrombozyten an. Die Vernetzung dieser Thrombozyten erfolgt über den GP-IIb/IIIa-Rezeptor und Fibrinogen- bzw. von Willebrand-Faktor-Brücken. Schließlich entsteht ein stabiler weißer Thrombus.

Diese Prozesse lassen sich an verschieden Punkten pharmakologisch beeinflussen. ASS bewirkt über die Hemmung des Enzyms Zyklooxygenase (COX-1-Isoform) eine Verminderung der Thromboxan A₂-Synthese. Dypiridamol hemmt die thrombozytäre Phosphodiesterase und damit die Adenylatzyklase-vermittelten intrazellulären Effekte. Trapidil wirkt auf die ADP- und Thromboxan-vermittelte Thrombozytenaktivierung und gefäßrelaxierend durch Stimulation der Prostazyklinsynthese. Sowohl für Dipyridamol als auch für Trapidil ist ein klinischer Nutzen belegt (s. AMB 1998, 32, 59; 84; 88b). Beide Substanzen haben aber keine große klinische Bedeutung erlangt, da ihre Vorteile gegenüber ASS marginal sind.

Trotz der in vielen Studien belegten effektiven Hemmung der Thrombozytenfunktion durch ASS bleiben die Blutplättchen prinzipiell weiter aggregationsfähig. Bei genügend hoher Konzentration von Aktivatorsubstanzen (ADP, Thrombin) kommt es auch unter ASS zur Plättchenaggregation und zur Thrombose. Daher ist eine Kombinationbehandlung mit anderen Thrombozytenfunktionshemmern oder Antithrombinen (Heparin, Hirudin) in besonders thrombogenen Situationen (instabile Angina pectoris, intrakoronare Interventionen) sinnvoll. In der Primär- und Sekundärprophylaxe arteriosklerotischer Erkrankungen bleibt ASS jedoch der Goldstandard (s. AMB 1993, 27, 41).

Die ADP-Rezeptor-Blocker Ticlopidin (Tiklyd) und Clopidogrel (Plavix) werden immer häufiger eingesetzt. Neben einer irreversiblen Hemmung der ADP-vermittelten Aktivierung des GP-IIb/IIIa-Rezeptors wird auch die Freisetzung der Mediatoren aus den alpha-Granula beeinflußt. Dadurch kann der sich selbst unterhaltende Aktivierungsprozeß der Thrombozyten unterbrochen werden. Die Wirkung tritt erst nach 2 Tagen ein, und das Wirkmaximum ist nach einer Woche erreicht. Clopidogrel ist etwa um den Faktor 5-7 mal wirksamer als die ältere Substanz Ticlopidin. In klinischen Studien zeigte sich unter Clopidogrel (1 mal 75 mg/d) bzw. Ticlopidin (2 mal 250 mg/d) ein leichter Vorteil gegenüber ASS (325 mg/d oder mehr) in der Sekundärprophylaxe nicht kardioembolischer Schlaganfälle. Nach den Daten der CAPRIE-Studie müssen 1000 Patienten nach Schlaganfall ein Jahr lang mit Clopidogrel behandelt werden, um 5 gravierende klinische Ereignisse (Tod, Reinsult, Myokardinfarkt) zu verhindern (s. AMB 1997, 31, 13a; 56b und 1998, 32, 84). Dabei ist offen, wie lange der ADP-Blocker verabreicht werden sollte. Da der Unterschied zwischen ASS und Clopidogrel bereits in den ersten Behandlungswochen sichtbar wurde und die Kaplan-Maier-Kurven später parallel verliefen, könnte eine passagere Therapie mit Clopidogrel möglicherweise den selben Nutzen bringen wie eine Langzeittherapie. Eine Verordnung von ADP-Blockern zur Sekundärprophylaxe des Schlaganfalls wird nach einer Kosten/Nutzen-Abwägung z.Z. auf einzelne Patienten beschränkt bleiben (s. AMB 1997, 31, 56b).

Eine wichtige Indikation für ADP-Blocker ist die Thromboseprophylaxe intrakoronarer Stents. Die 4-wöchige Kombinationstherapie mit 100 mg ASS/d plus 2 mal 250 mg Ticlopidin/d hat sich bewährt (s. AMB 1996, 30, 43). Wahrscheinlich ist sogar eine 2-wöchige Nachbehandlung mit ADP-Blockern ausreichend (2). Sehr wichtig ist es, bei elektiven Stent-Implantationen die Behandlung bereits 2 Tage vorher zu beginnen, da erst danach eine ausreichende Wirkung besteht. Studien mit Clopidogrel nach Stent-Implantation liegen noch nicht vor; es ist jedoch zu erwarten, daß ähnliche Effekte erzielt werden.

Beim Vergleich beider Substanzen schneidet Clopidogrel wegen der selteneren Nebenwirkungen günstiger ab. Nach Ticlopidin ist mit z.T. schwerwiegenden hämatologischen Komplikationen zu rechnen: Neutropenie (2,4%), Idiopathische thrombozytopenische Purpura, Hämolyse u.a. Daher sind engmaschige Blutbildkontrollen notwendig. Darüber hinaus treten häufig gastrointestinale (20% Diarrhö, Cholestase) und dermatologische (12% Exantheme) Nebenwirkungen auf. Bei Clopidogrel sind derartige Nebenwirkungen wesentlich seltener (Diarrhö 4,5%, Exantheme 6%, Neutropenie 0,2%). Blutungskomplikationen sind unter beiden Substanzen nicht häufiger als unter ASS. Ein weiterer Vorteil von Clopidogrel ist die tägliche Einmalgabe. Dafür ist Clopidogrel etwas teurer als Ticlopidin (5,69 DM vs. 4,99 DM/d).

Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptor-Blocker sind die bisher wirksamsten Substanzen gegen aktivierte Thrombozyten. Die Entwicklungen innerhalb dieser Medikamentengruppe war in den vergangenen Jahren atemberaubend. Im Windschatten der explosionsartig zunehmenden koronaren Interventionen wurden innerhalb kürzester Zeit mehrere Substanzen zur Marktreife getrieben. Da aktivierte Thrombozyten beim akuten koronaren Ischämiesyndrom Dreh- und Angelpunkt für Entstehung und Unterhaltung thrombotischer und entzündlicher Prozesse sind, ist die vollständige Hemmung der Thrombozyten der wirksamste Eingriff. Durch die Besetzung/Blockade des GP-IIb/IIIa-Rezeptors wird die Vernetzung der Thrombozyten verhindert. Die Fähigkeit zum primären Verschluß von Wunden bleibt jedoch intakt, da dies über den GP-Ib-Rezeptor erfolgt.

Es gibt drei Gruppen von GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Blockern (s.a. Tab. 1) :

1. Monoklonale Antikörper (Fab von c7E3): Abciximab (Reopro)
2. Niedermolekulare Peptide: Eptifibatid (Integrelin)
3. Peptidomimetika (Fibane):
a) parenterale: Tirofiban (Aggrastat), Lamifiban, Fradafiban
b) orale: Sibrafiban, Lefradafiban, Xemilofiban

Abciximab und Tirofiban sind in Deutschland zugelassen.

Aus den pharmakologischen Unterschieden der einzelnen Substanzen leitet sich die Differentialtherapie mit GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Blockern ab. Der Antikörper Abciximab verdrängt auf Grund seiner hohen Rezeptoraffinität Fibrinogen aus einer bestehenden Rezeptorbindung und wirkt daher auch thrombolytisch. Das teure Abciximab wird z.Z. besonders dann im Herzkatheterlabor angewendet, wenn während der Interventionen thrombotische Komplikationen auftreten oder bei Interventionen mit hohem Risiko. Die Therapie mit den billigeren peptidischen und nichtpeptidischen GP-IIb/IIIa-Blockern läßt sich auf Grund der reversiblen Rezeptorbindung besser steuern, und mögliche Blutungskomplikationen sind einfacher zu beherrschen (Ausnahme orale Peptidomimetika). Daher bieten sich diese Mittel zur Gefäßbefriedung bei instabiler Angina pectoris an, da hier eine mehrtägige Therapie erforderlich sein kann. Tirofiban ist in Deutschland auch nur für die Indikation instabile Angina pectoris und Non-Q-Wave-Infarkt zugelassen. Die oralen GP-IIb/IIIa-Blocker sind zwar bequem zu applizieren; da sie jedoch sehr schlecht steuerbar sind, ist ihre zukünftige Rolle in der Therapie der akuten koronaren Ischämiesyndrome noch nicht klar.

Die klinischen Studien mit GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Blockern können unter zwei Indikationen betrachtet werden: einerseits die Anwendung bei akuten koronaren Ischämiesyndromen (instabile Angina pectoris, Non-Q-Wave-Infarkt), andererseits die adjuvante Therapie bei koronaren Interventionen (elektive PTCA, Notfall- und Hochrisiko-PTCA). Eine Übersicht über die wichtigsten Studien gibt Tab. 2 (3-13).

Akute koronare Ischämiesyndrome und GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Blockade: Es gilt heute als sicher, daß eine sofortige Koronarintervention bei instabiler Angina pectoris bzw. Non-Q-Wave-Infarkten wenig Vorteile bringt (14). Durch häufigere Komplikationen wirkt sich eine sofortige Intervention sogar nachteilig aus. Es wird daher vielerorts das Konzept der „medikamentösen Gefäßbefriedung“ verfolgt. Die Koronarangiographie erfolgt, wenn möglich, verzögert, d.h. nach medikamentöser Stabilisierung. Eine Intervention ist dann häufig nicht mehr notwendig.

Der Beitrag, den die GP-IIb/IIIa-Blocker zur Gefäßbefriedung leisten können, ist erheblich. Bei einer Metaanalyse der wichtigsten Studien zur Indikation „akutes koronares Ischämiesyndrom“ konnte zwar kein signifikanter Überlebensvorteil für die Behandelten errechnet werden. Allerdings fanden sich in allen Studien signifikant weniger koronare Ereignisse (Koronarintervention, Myokardinfarkt) wenn mit dem Verum behandelt worden war. Für den Endpunkt „Tod und nicht tödlicher Myokardinfarkt“ errechnete sich eine Odds Ratio von 0,8 nach 3 Tagen und 0,88 nach 30 Tagen bzw. 6 Monaten. Dies entspricht 16 verhinderten Ereignissen pro 1000 Behandlungen (15). Eine weitere wichtige Beobachtung aus diesen Studien war, daß, wenn eine Koronarintervention wegen medikamentös nicht mehr zu beherrschender Angina pectoris durchgeführt werden mußte, die mit Verum behandelten Patienten viel weniger Komplikationen erlebten, als die mit Plazebo behandelten.

Die zwischen den einzelnen Studien in Tab. 2 differierenden Ereignisraten sind vor allem durch Unterschiede in den Einschlußkriterien, Endpunktdefinitionen (z.B. Infarktdefinitionen an Hand der CKMB oder nach EKG) und durch die unterschiedlich häufigen Katheterinterventionen begründet.

Katheterinterventionen und GP-IIa/IIIb-Rezeptor-Blockade: In den Katheterinterventionsstudien ergab sich nach der erwähnten Metaanalyse kein Überlebensvorteil für die adjuvant mit GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Blockern behandelten Patienten. Aber es fand sich ein deutlicher Vorteil hinsichtlich des kombinierten Endpunktes „nicht tödlicher Myokardinfarkt oder Tod“. Die Odds Ratio betrug nach 3 Tagen 0,57 (27 verhinderte Ereignisse auf 1000 Behandlungen) und nach 6 Monaten 0,76 (23/1000). Dabei wurden die besten Ergebnisse in den Abciximab-Studien erzielt.

Mußte bei Patienten mit instabiler Angina pectoris oder akuten Myokardinfarkt interveniert werden, dann waren unter GP-IIb/IIIa-Blockade die Komplikationen deutlich seltener als unter Heparin/ASS.

Besonders interessant sind auch die Daten aus der EPISTENT-Studie (16). Hier wurden 2400 Patienten vor geplanter Ballondilatation in drei Behandlungsarme randomisiert: 1. Ticlopidin plus Stent, 2. Abciximab plus alleinige PTCA, 3. Ticlopidin plus Abciximab plus Stent. Die letzte Gruppe schnitt mit 5,3% Komplikationen während 30 Tagen am günstigsten ab. Die Gruppe mit Ticlopidin plus Stent mit 10,8% am schlechteten. Überraschend war das gute Ergebnis in der Gruppe Abciximab plus PTCA. Mit 6,9% traten, obwohl kein Stent verwendet wurde, sehr wenige Komplikationen auf. Dies verleitete einige Befürworter der GP-IIb/IIIa-Blocker-Therapie schon dazu, das Ende den Stent-Implantationen einzuläuten. EPISTENT bestätigt, was schon in den Studien zu Interventionen bei akuten koronaren Ischämiesyndromen sichtbar wurde: durch die periinterventionelle GP-IIb/IIIa-Blockade können akute Thrombosen als Komplikation der PTCA sehr effektiv verhindert werden und damit wohl auch einige erneut notwendige PTCA und Stent-Implantationen.

Akuter Myokardinfarkt und GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Blockade: Mit Abciximab konnten beim akutem Myokardinfarkt vergleichbare Wiedereröffnungsraten im Infarktgefäß erreicht werden wie mit Streptokinase. Daher lag es nahe, GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Blocker mit einem Thrombolytikum zu kombinieren. Tatsächlich ließen sich in den ersten Studien mit einer solchen Kombinationsbehandlung die Infarktgefäße häufiger wiedereröffnen als mit dem Thrombolytikum alleine, allerdings zum Preis vermehrter Blutungskomplikationen (Tab. 2). Weitere Studien mit reduzierten Dosen werden folgen. Ziel ist es, daß es mit der Kombinationstherapie Fibrinolyse plus GP-IIb/IIIa-Blockade gleich häufig gelingt, die verschlossenen Koronararterien wiederzueröffnen, wie mit der Akut-PTCA. Damit stünde eine sehr wirksame Therapie prinzipiell jederzeit und überall zur Verfügung.

Komplikationen unter Therapie mit GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Blockern: Die häufigsten Komplikationen bei der Anwendung von GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Blockern sind Blutungen. Zu bedrohlichen Blutungen kam es in den Studien bei maximal 14% der Patienten (Tab. 3), wobei ältere Menschen häufiger betroffen waren. Später ist klar geworden, daß Häufigkeit und Schwere der Blutungen nicht alleine von der Dosierung des GP-IIb/IIIa-Blockers abhängen, sondern besonders von der adjunktiven Heparindosierung. Bei reduzierter Heparindosis (doppelte aPTT) ist die Anwendung relativ sicher. Eine Gabe ganz ohne Heparin wird nicht empfohlen.

Tritt eine bedrohliche Blutung auf, muß die Infusion des GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Blockers und von Heparin beendet werden. Da durch Abciximab der Rezeptor dauerhaft blockiert ist, wird hier die Gabe von Thrombozyten Mittel der Wahl sein. Die zugeführten Thrombozyten bleibenen größtenteils funktionstüchtig, da die Plasmahalbwertszeit von Abciximab nur wenige Minuten beträgt und die Antikörper nur in geringem Ausmaß zwischen den Thrombozyten ausgetauscht werden.

Bei den peptidischen und peptidomimetischen Rezeptor-Blockern erholt sich wegen der reversiblen Rezeptorbindung die Thrombozytenfunktion innerhalb weniger Stunden nach Abstellen der Infusion. Die Gabe von Thrombozytenkonzentraten ist in den ersten Stunden nicht sehr wirksam, da die zugeführten Plättchen durch den noch mehrere Stunden im Plasma zirkulierenden Wirkstoff inaktiviert werden.

Die oralen GP-IIb/IIIa-Blocker haben eine besonders lange Bioverfügbarkeit. Daher ist das Stillen von Blutungen in diesem Fall besonders schwierig. Substituierte Thrombozyten werden wegen der langen Halbwertszeit rasch inaktiviert. Daher können in gefährlichen Situationen Magenspülung, Gabe von Aktivkohle, forcierte Diurese und Ultrafiltration angezeigt sein.

Die Häufigkeit hämorrhagischer oder ischämischer Schlaganfälle war überraschenderweise unter GP-IIb/IIIa-Blockern in den publizierten Studien nicht erhöht (Tab. 3).

Um Blutungen zu vermeiden, gelten für GP-IIb/IIIa-Blocker ähnliche Kontraindikationen wie für Thrombolytika. Bei schwerer Leberinsuffizienz und gestörter Blutgerinnung (INR > 1,5; Thrombozyten < 90000/µl) dürfen die Substanzen nicht angewendet. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30ml/min) muß die Dosis reduziert werden. Bei 0,5-1,6% der Behandlungen wird eine reversible Thrombozytopenie (< 50000/µl) beobachtet. Daher müssen neben der Blutgerinnung auch die Thrombozytenzahlen engmaschig überwacht werden. Ist bei einem Patienten schon einmal eine Thrombopenie unter GP-IIb/IIIa-Blockern aufgetreten, sollte keine Reexposition erfolgen. Über Allergien als Nebenwirkungen gibt es noch wenig Informationen. Es muß jedoch davon ausgegangen werden, daß inaktivierende Antikörper und/oder systemische Reaktionen prinzipiell auftreten können, besonders bei den eiweißhaltigen Präparaten. Andere mögliche Nebenwirkungen sind Fieber, Übelkeit und Kopfschmerzen (jeweils < 2% der Patienten). Fazit: Die ADP-Blocker Ticlopidin und Clopidogrel und die GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Blocker Abciximab, Tirofiban und Lamifiban hemmen die Thrombozytenaggregation stärker als ASS. Die Wirksamkeit dieser Substanzen ist in vielen klinischen Studien eindeutig belegt. Diese neuen Thrombozytenfunktionshemmer sind für kardiologische und angiologische Indikationen ein Gewinn. Die Indikationen sind jedoch noch nicht endgültig geklärt und eng zu stellen, da diese reißerisch und pharmakodynamisch inkorrekt als „Superaspirine“ gepriesenen Substanzen nicht nur erheblich teurer, sondern auch gefährlicher sind als ASS.

Literatur

1. Alexander, J.H., et al.: Curr. Opin. Cardiol. 1998, 12, 427.
2. Berger, P.B., et al.: Circulation 1999, 99, 248.
3. PURSUIT = Platelet glycoprotein IIb/IIIa in Unstable angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy: N. Engl. J. Med. 1998, 339, 436.
4. PRISM = Platelet Receptor inhibition in Ischemic Syndrome Management: N. Engl. J. Med. 1998, 338, 1498.
5. PRISM PLUS = Platelet Receptor inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and symptoms: N. Engl. J. Med. 1998, 338, 1488.
6. PARAGON = Platalet IIb/IIIa Antagonist for the Reduction of Acute coronary syndrome events in a Global Organisation Network: Circulation 1998, 97, 2386.
7. EPIC = Evaluation of 7E3 for the Prevention of Ischemic Complications: N. Engl. J. Med. 1994, 330, 956.
8. EPILOG = Evaluation in PTCA to Improve Long-term Outcome with abciximab GP IIb/IIIa Blockade: N. Engl. J. Med. 1997, 336, 1689.
9. CAPTURE = C7E3 Fab Antiplatelet Therapy in Unstable Refractory Angina: Lancet 1997, 349, 1429.
10. RAPPORT = ReoPro in Acute myocardial infarction and Primary PTCA Organization and Randomized Trial: Circulation 1997, 96, I-473.
11. IMPACT II = Integrilin to Minimise Platelet Aggregation and Coronary Thrombosis II: Lancet 1997, 349, 1422.
12. RESTORE = Randomized Efficacy Study of Tirofiban for Outcomes and REstenosis: Circulation 1997, 96, 1445.
13. TIMI 14 = Thrombolysis In Myocardial Infarction 14: J. Am. Coll. Cardiol. 1998, 31 Suppl., A-191.
14. VANQWISH = Veterans Affairs Non-Q–Wave Infarction Strategies in Hospital trial: N. Engl. J. Med. 1998, 338, 1785.
15. Kong, D.F., et al.: Circulation 1998, 98, 2829.
16. EPISTENT = Evaluation of Platelet IIb/IIIa Inhibitor for Stenting: Lancet 1998, 352, 87.

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