Diuretika-Therapie bei akut dekompensierter Herzinsuffizienz

Patienten mit akut dekompensierter Herzinsuffizienz sind eine große klinische und ökonomische Herausforderung. In den USA ist diese bedrohliche Situation der häufigste Grund für stationäre Behandlung bei Patienten über 65 Jahren. Die damit verbundene Morbidität und Letalität ist sehr hoch. Trotz verschiedener neuer Arzneimittel (Vasopressin- und Endothelin-Antagonisten, natriuretische Peptide, Kalziumsensitizer u.a.) ist die i.v. Gabe von Schleifendiuretika nach wie vor die entscheidende Akutmaßnahme. Dennoch gibt es für dieses Vorgehen nur wenig Evidenz aus klinischen Studien. Insbesondere besteht Unklarheit über die wirksamste Dosierung und die optimale Applikationsart (wiederholte Einzelgaben oder Dauerinfusion). Welche Strategie bringt nun den größten Nutzen und die wenigsten unerwünschten Wirkungen, z.B. akutes Nierenversagen, Arrhythmien oder schwere Elektrolytentgleisungen?

Das Heart Failure Clinical Research Network des US-amerikanischen National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) hat die Aufgabe, solch wichtige Fragen des klinischen Alltags, an deren Beantwortung die Industrie wenig Interesse zeigt, mit öffentlichen Geldern unterstützt zu beantworten.

In der DOSE-Studie (1) wurden prospektiv, randomisiert und doppeltblind Schleifendiuretika in zwei verschiedenen Dosierungen und zwei Verabreichungsintervallen bei akut dekompensierter Herzinsuffizienz untersucht. Insgesamt wurden 308 akut (< 24 Stunden) kardial dekompensierte Patienten eingeschlossen. Wichtigstes Einschlusskriterium war eine bekannte Herzinsuffizienz und eine Vorbehandlung mit einem Schleifendiuretikum oral (80-240 mg/d Furosemid oder 10-20 mg/d Torasemid). Ausgeschlossen waren Patienten mit einem Kreatininwert > 3 mg/dl, einem systolischen Blutdruck unter 90 mm Hg und solche, die einen Vasodilatator i.v. oder ein Inotropikum erhielten.

In einem „2 x 2-Studiendesign” wurde jedem Patienten zweimal eine Behandlungsstrategie zugelost: hohe oder niedrige Furosemid-Dosis sowie Bolusgabe oder Dauerinfusion. Bei der i.v. Dosis orientierte man sich an der vorbestehenden oralen Dauermedikation (20 mg Torasemid oder 1 mg Bumetamid wurden dabei 40 mg Furosemid als äquivalent angenommen): in der Gruppe mit Niedrigdosis (n = 157) wurde diese als Ausgangsdosis übernommen und in der Gruppe mit Hochdosis (n = 151) wurde mit der 2,5-fachen Menge begonnen. Die Bolusgaben erfolgten alle 12 Stunden (n = 156), die Dauerinfusion mittels Perfusor (n = 152). Um die Verblindung sicherzustellen, erhielten alle Patienten mit Dauerinfusion auch Bolusgaben mit Plazebo und umgekehrt.

Die Therapie wurde 72 Stunden lang durchgeführt. Nach 48 Stunden hatten die behandelnden Ärzte die Option, die Furosemid-Dosis dem Therapieerfolg anzupassen (Erhöhung um 50%, Beibehalten der Dosis oder Absetzen der i.v.-Gaben und unverblindete Weiterbehandlung oral). Nach 72 Stunden wurden alle Patienten je nach klinischer Erfordernis offen weiterbehandelt.

Als primärer Effektivitätsendpunkt wurde das Patientenbefinden gewählt. Das beurteilten die Patienten auf einer visuellen Analogskala (VAS) mit 100 Einheiten mehrfach und kontinuierlich selbst. Die Veränderungen auf dieser Skala während der 72 Stunden wurden als area under the curve (AUC) gemessen. Als primärer Sicherheitsendpunkt war ein Kreatininanstieg in den ersten 72 Stunden vordefiniert. Sekundäre Endpunkte waren u.a. Veränderungen im Körpergewicht und dem Biomarker N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) sowie Dauer des Krankenhausaufenthalts, Tod sowie Wiederaufnahmen innerhalb von 60 Tagen.

Die zum Beweis der Nullhypothesen notwendige Fallzahl (Unterschied um 600 Punkte in der AUC der VAS bzw. um 0,2 mg/dl beim Kreatininwert) wurde bei einer statistischen Power von 88% mit 300 Patienten berechnet. Insgesamt wurden in 22 Monaten 308 Patienten an 26 Zentren eingeschlossen. Das mittlere Alter betrug 66 Jahre, 74% waren Männer, 52% Diabetiker. 74% der Studienteilnehmer waren im Jahr zuvor mindestens einmal wegen kardialer Dekompensation stationär behandelt worden. Die durchschnittliche orale Furosemid-Dosis vor der Dekompensation war hoch und betrug ca. 130 mg/d. Unerklärlicherweise waren nur 65% mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker vorbehandelt, 82% nahmen einem Betablocker ein. 92% hatten bei Aufnahme Orthopnoe, der mittlere Kreatininwert betrug 1,5 mg/dl, die mittlere LVEF 35% und das NT-proBNP 7439 pg/ml.

Ergebnisse: Die verblindete Gabe der Studienmedikation erfolgte im Durchschnitt 65,3 Stunden lang. Nach 72 Stunden hatten die Patienten durchschnittlich mehr als vier Liter Flüssigkeit ausgeschwemmt und ca. sieben kg Gewicht verloren. Die mediane Krankenhausverweildauer betrug fünf Tage ohne Unterschiede zwischen den Behandlungsstrategien.

Bolus vs. Infusion: Bei Patienten, die Furosemid als Bolus erhielten, war nach 48 Stunden signifikant häufiger eine Dosissteigerung erforderlich als bei Patienten mit Dauerinfusion (21% vs. 11%; p = 0,01). Die mediane kumulative Gesamtdosis nach 72 Stunden betrug in der Bolusgruppe entsprechend 592 mg vs. 480 mg (p = 0,06). Der Anteil der Patienten, die nach 48 Stunden auf orale Diuretika umgestellt werden konnten, war jedoch bei beiden Applikationsarten gleich (22% vs. 26%; p = 0,44). Bezüglich der beiden primären Endpunkte fanden sich keine Unterschiede zwischen den Applikationsarten: VAS-Score (AUC 4236 vs. 4373; p = 0,47) und Kreatininanstieg (+0,05 vs. +0,07 mg/dl; p = 0,45).

Hochdosis vs. Niedrigdosis: Die mediane Furosemid-Gesamtdosis nach 72 Stunden betrug in der Hochdosis-Gruppe 773 mg und in der Niedrigdosis-Gruppe 358 mg (p < 0,001). Patienten, die mit hohen Dosen behandelt wurden, konnten nach 48 Stunden häufiger auf orale Diuretika umgestellt werden als Patienten mit niedrigen Dosen (31% vs. 17%; p < 0,001), und bei Patienten in der Niedrigdosis-Gruppe musste nach 48 Stunden häufiger die Dosis erhöht werden (24% vs. 9%; p = 0,003). Bei beiden primären Endpunkten fanden sich jedoch ebenfalls keine signifikanten Unterschiede zwischen hoher und niedriger Dosis: VAS-Score 4430 vs. 4171 (p = 0,06) und Kreatininanstieg +0,08 mg/dl vs. +0,04 mg/dl (p = 0,21).

Bei den sekundären Endpunkten fand sich ein größerer Gewichtsverlust in der Hochdosisgruppe (-8,7 kg vs. -6,1 kg; p = 0,01), allerdings auch häufiger ein Kreatininanstieg um > 0,3 mg/dl (23% vs. 14%; p = 0,04). Alle übrigen Endpunkte waren statistisch nicht unterschiedlich. 42% der Patienten hatten im Verlauf von 60 Tagen ein unerwünschtes klinisches Ereignis (Rehospitalisierung, Notfallkonsultation, Tod) ohne Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.

Fazit: Patienten mit akut dekompensierter Herzinsuffizienz können mit Furosemid i.v. effektiv behandelt werden. Dabei sind wiederholte Einzelgaben alle 12 Stunden hinsichtlich der Besserung der Symptome genauso wirksam und sicher wie eine Dauerinfusion. Für eine Dauerinfusion spricht, dass eine geringere Gesamtdosis benötigt wird. Hohe Tagesdosen (> 250 mg) bewirken zwar einen rascheren Flüssigkeitsverlust, haben jedoch hinsichtlich der Symptome und der Krankenhausverweildauer keine Vorteile gegenüber einer niedrigeren Tagesdosis, sind aber mit einem höheren Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion verbunden.

Literatur

1. Felker, G.M., et al. (DOSE = Diuretic OptimizationStrategies Evaluation): N. Engl. J. Med. 2011, 364, 797. 

Schlagworte zum Artikel:

Diuretika, DOSE-Studie, Furosemid, Herzinsuffizienz, Schleifendiuretika, Torasemid,

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Beide Gruppen waren in den Ausgangsdaten gleich. Das Durchschnittsalter betrug 64 Jahre, die mittlere NYHA-Klasse 2,7 und die echokardiographische Verkürzungsfraktion des linken Ventrikels 15%. Mit ACE-Hemmern waren etwa 80% der Patienten vorbehandelt, mit Digitalis 65% und mit Betablockern 20%. Die mittlere Beobachtungszeit betrug 318 Tage in der Furosemid-Gruppe und 324 Tage in der Torasemid-Gruppe. Zu einer kardialen Dekompensation mit stationärer Aufnahme kam es in diesem Zeitraum bei 39 Patienten (32%) in der Furosemid-Gruppe und bei 19 Patienten (17%) in der Torasemid-Gruppe (p < 0,01). Auch die Häufigkeit aller Krankenhausaufnahmen war in der Furosemid-Gruppe höher, allerdings nicht signifikant (92 vs. 80 Patienten). Die Messungen der "Lebensqualität" erfolgte nach 2, 4, 8 und 12 Monaten mit den Qualitäten Müdigkeit, Luftnot und psychisches Wohlbefinden. Hier zeigte sich in der Torasemid-Gruppe zu allen Zeitpunkten signifikant geringere Müdigkeit (p < 0,01) sowie tendenziell weniger Luftnot; das psychische Wohlbefinden blieb unverändert. Unerwünschte Wirkungen wurden bei 8 Patienten unter Furosemid (7%) und bei 13 Patienten unter Torasemid (12%) beobachtet. Vor allem Schwindel war unter Torasemid häufiger. Keine Gruppenunterschiede fanden sich in der medikamentösen Compliance, die mit einer regelmäßigen Medikamenteneinnahme von 85% recht hoch lag. In der Diskussion folgern die Autoren, daß die stabilere Pharmakokinetik von Torasemid klinisch relevant sein könnte. Eine Einschränkung erfahren die Ergebnisse durch die fehlende Verblindung der Studienmedikation und die relativ kleine Patientenzahl.

Kommentar der Redaktion: Diese offene Studie sieht einen Vorteil für Torasemid. Wenn es aber um ”weiche” Endpunkte geht, wie z.B. ”Lebensqualität”, sollten sowohl die Untersucher als auch die Patienten verblindet sein. Deshalb ist dem Ergebnis nicht zu trauen. Eine frühere Untersuchung, ebenfalls unverblindet, kam zu einer gegenteiligen Aussage (Noe, L.L., et al.: Clin. Ther. 1999, 21, 854). Die Zeitschrift Pharmakritik, ebenso wie DER ARZNEIMITTELBRIEF Mitglied der internationalen Vereinigung unabhängiger Arzneimittel-Informationsblätter (ISDB), faßt den Vergleich der Schleifendiuretika folgendermaßen zusammen: ”Obwohl es Konkurrenz gibt für Furosemid durch Bumetanid (Burinex), Piretanid (Arelix) und Torasemid (Torem, Unat) ist die Substanz nach wie vor das Mittel der Wahl. Sie ist insgesamt besser dokumentiert und preiswerter als die Vergleichspräparate”. Es gibt daher keine sachliche Begründung dafür, daß die Verordnung von Torasemid von Jahr zu Jahr zunimmt. Mehr Erfolg als durch neue, teurere Analogpräparate kann in vielen Fällen dadurch erzielt werden, daß alle Patienten vor der Verordnung von Diuretika intensiv darüber aufgeklärt werden und daß Trinkmenge und Salzgebrauch eingeschränkt werden müssen.

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Bei ca. 80% der Patienten mit Aszites liegt eine Leberzirrhose vor. Für die Therapieentscheidung ist eine eindeutige Diagnose der Aszites-Ursache notwendig, da. z.B. Aszites maligner bzw. infektiöser Genese kaum auf eine Therapie mit Diuretika anspricht. Es wird daher empfohlen, bei jedem Patienten mit neu aufgetretenem Aszites eine diagnostische Parazentese durchzuführen und die Zellzahl und die Albuminkonzentration zu bestimmen (s.a. AMB 1990, 24, 62). Eine Granulozytenzahl > 250/mm₃ ist verdächtig auf einen Aszites infektiöser Ursache bzw. auf eine spontane bakterielle Peritonitis. Bei diesem Verdacht sollten Aszites und Blut in Blutkulturflaschen kultiviert werden. Anhand eines hohen (= 1,1 g/dl) Serum-Aszites-Albumin-Gradienten (Albuminkonzentration im Aszites minus Albuminkonzentration im Serum) können Patienten, bei denen der Aszites auf einer portalen Hypertension beruht, leicht erkannt werden. Ein Wert < 1,1 g/dl ist dagegen typisch für ein Exsudat (2). Therapie des hepatischen Aszites: Die Grundprinzipien der nicht-medikamentösen Therapie sind strikte Alkoholkarenz bei Patienten mit alkoholtoxischer Leberzirrhose und Kochsalzrestriktion auf 2-3 g/d. Eine Flüssigkeitsrestriktion wird nicht generell, sondern erst bei Serumnatriumwerten < 120 mmol/l empfohlen. Bettruhe, wie sie in einigen Lehrbüchern noch angeraten wird, ist nicht indiziert. Zur Diurese bzw. Natriurese wird eine Kombination aus 100 mg Spironolacton und 40 mg Furosemid/d empfohlen. Früher wurde die alleinige Behandlung mit Spironolacton bevorzugt; die darunter häufigen Hyperkaliämien und die lange Halbwertszeit von Spironolacton haben aber dazu geführt, daß diese Monotherapie nur noch bei minimalen Aszitesmengen eingesetzt wird. Ein klinischer Effekt ist mit Spironolacton allein erst nach zwei Wochen zu erwarten (3). In einer randomisierten Studie war eine Monotherapie mit Spironolacton einer Monotherapie mit Furosemid überlegen (4). Die Dosis der beiden Diuretika kann parallel erhöht werden, bis auf Maximaldosen von 400 mg/d Spironolacton und 160 mg/d Furosemid. Bei einer solchen hoch-dosierten Therapie müssen die Elektrolyte häufig kontrolliert werden. Das Gewicht sollte bei Patienten mit Beinödemen nicht mehr als 1000-1500 g/d und bei Patienten ohne Beinödeme nicht mehr als 500-1000 g/d abnehmen. Das Ansprechen auf die diuretische Behandlung kann auch durch die Natriumausscheidung im 24-h-Sammelurin überprüft werden. Typischerweise liegt die Natriumausscheidung bei unbehandelten Patienten mit hepatischem Aszites bei < 10 mmol/d. Sie sollte unter diuretischer Therapie auf > 78 mmol/d ansteigen. Der klinische Wert anderer Schleifendiuretika (Torasemid, Xipamid) in der Behandlung von Aszites muß noch belegt werden. Bei abnehmendem Aszites sollte die Diuretikadosis reduziert werden. Grundsätzlich ist bei allen Patienten mit Aszites und Zirrhose die Indikation einer Lebertransplantation zu überdenken.

Therapierefraktärer Aszites: Therapierefraktärer Aszites ist definiert als fehlendes Ansprechen auf Kochsalzreduktion und maximale diuretische Therapie. Ein Versagen der diuretischen Therapie kann sich zum einen als fehlende Gewichtsabnahme bei inadäquater Natriumausscheidung im Urin (< 78 mmol/d) und zum anderen im Auftreten von Diuretika-induzierten klinischen Komplikationen manifestieren. Therapierefraktär ist der Aszites bei < 10% der Patienten mit Leberzirrhose. Als therapeutische Möglichkeiten ergeben sich bei diesen Patienten: regelmäßige Parazentesen, peritoneovenöse Shuntoperation, Lebertransplantation oder transjuguläre intrahepatische porto-systemische Stent-Implantation (TIPS; s.a. AMB 1994, 28, 61 und 1997, 31, 81).

Parazentesen sollten abhängig vom klinischen Befund (ungefähr jede zweite Woche) durchgeführt werden. Die i.v. Albuminsubstitution nach Parazentese ist teuer und wird nicht generell empfohlen, weil Morbidität und Letalität nicht gesenkt werden. Bei Parazentesen von > 5 Litern Aszites kann eine Albumin-Substitution oder auch die Infusion eines kolloidalen Plasmaersatzmittels, die wesentlich billiger ist, erwogen werden.

Die Prognose von Patienten mit therapierefraktärem Aszites ist schlecht: 50% der Patienten sterben innerhalb eines halben Jahres. Daher sollte bei diesen Patienten frühzeitig die Möglichkeit einer Lebertransplantation erwogen werden (5).

Peritoneovenöse Shunts, wie der Le-Veen- oder Denver-Shunt, können zwar die Dauer der Krankenhausaufenthalte, die Zahl stationärer Aufnahmen und die notwendige Diuretikadosis verringern, bringen aber keinen Überlebensvorteil. Darüber hinaus haben sie eine hohe Komplikationsrate. Daher sollten peritoneovenöse Shuntoperationen nur bei Patienten durchgeführt werden, die nicht für eine Lebertransplantation oder wiederholte Parazentesen (z.B. bei multiplen abdominellen Narben) in Frage kommen. Die Bedeutung des TIPS (6) zur Behandlung des therapierefraktären Aszites muß erst noch weiter evaluiert werden; derzeit wird er noch nicht generell empfohlen.

Spontane bakterielle Peritonitis: Die Diagnose einer spontanen bakteriellen Peritonitis ist wahrscheinlich, wenn die Zahl neutrophiler Granulozyten im Aszites > 250/mm₃ beträgt und wenn es keine Hinweise auf eine chirurgisch zu behandelnde intraabdominelle Ursache der Infektion gibt. Nach Kultivierung von Aszites und Blut in Blutkulturflaschen sollte eine empirische i.v. Antibiotikatherapie mit einem Cefalosporin der zweiten oder dritten Generation begonnen werden. Diese Cefalosporine decken ungefähr 95% der verschiedenen zu erwartenden Erreger ab, insbesondere die drei häufigsten: E. coli, Klebsiella pneumoniae und Pneumokokken. In der Regel reicht eine fünftägige Antibiotikatherapie aus (7). Eine erneute Parazentese zur Kontrolle ist nicht notwendig. Patienten mit einer Granulozytenzahl < 250/mm₃ im Aszites sollten bei Fieber, Bauchschmerzen und Erbrechen ebenfalls antibiotisch bereits vor Erhalt des mikrobiologischen Ergebnisses behandelt werden.

Bei stationären Patienten mit einer niedrigen Eiweißkonzentration im Aszites (< 1 g/dl), Ösophagusvarizenblutung oder bereits durchgemachter spontaner bakterieller Peritonitis kann eine kurzzeitige orale Therapie mit einem Gyrasehemmer erwogen werden, da bei ihnen das Risiko einer spontanen bakteriellen Peritonitis erhöht ist. Zur Sekundärprophylaxe wird bei ambulanten Patienten eine Therapie mit Co-trimoxazol empfohlen. Fazit: Hepatischer Aszites läßt sich bei 90% der Patienten mit Kochsalzreduktion und Diuretika erfolgreich behandeln. Diuretika der Wahl sind Spironolacton und Furosemid. An die Möglichkeit einer spontanen bakteriellen Peritonitis ist zu denken. Bei therapierefraktärem Aszites sollte zur Planung des weiteren Vorgehens mit einer gastroenterologischen Abteilung zusammengearbeitet werden.

Literatur

1. Runyon, B.A.: Hepatology 1998, 27, 264.
2. Jalan, R., und Haynes, P.C.: Lancet 1997, 350, 1309.
3. Fogel, M.R., et al.: J. Clin. Gastroenterol. 1981, 3, 73.
4. Perez-Ayuoso, R.M., et al.: Gastroenteroloy 1983, 84, 961.
5. Runyon, B.A., et al.: N. Engl. J. Med. 1994, 330, 337.
6. Rössle, M.: J. Hepatol. 1996, 25, 224.
7. Runyon, B.A., et al.: Gastroenterology 1991, 100, 1737.

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