Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems in der Hochdrucktherapie

Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) werden im großen Ausmaß zur Behandlung der arteriellen Hypertonie eingesetzt. In einer systematischen Literaturrecherche identifizierten kürzlich die Autoren einer Metaanalyse alle randomisierten kontrollierten Studien, in denen der Effekt von RAAS-Inhibitoren auf Morbidität und Letalität von Hypertonikern im Vergleich zu Plazebo, einer nicht RAAS-inhibierenden Kontrollmedikation oder „Usual Care” untersucht wurde (1). 20 randomisierte kontrollierte Studien mit insgesamt 158.998 Patienten wurden in die Metaanalyse eingeschlossen. 71.401 Patienten erhielten einen RAAS-Inhibitor und wurden über 299.982 Patientenjahre nachverfolgt. In sieben Studien wurden ACE-Hemmer (ACEH) und in 13 Studien Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (AT-II-RB) eingesetzt. 87.597 Patienten wurden in den Kontroll-Gruppen mit anderer antihypertensiver oder keiner Behandlung über 377.023 Patientenjahre lang beobachtet.

Nach einer mittleren Nachbeobachtung von 4,3 Jahren fand sich eine signifikante Reduktion der Gesamtletalität unter Behandlung mit RAAS-Inhibitoren im Vergleich zu den Kontroll-Gruppen: 20,9 vs. 23,3 Todesfälle/1000 Patientenjahre (Hazard Ratio = HR: 0,95; 95%-Konfidentintervall = CI: 0,91-1,00; p = 0,032). Dies entspricht einer absoluten Risikoreduktion von 0,24%/Jahr (Number needed to treat = NNT: 417/Jahr). Auch hinsichtlich der kardiovaskulären Letalität ergab sich kein wesentlich anderes Bild: 8,7 vs. 10,1 Todesfälle/1000 Patientenjahre. Die absolute Risikoreduktion lag sogar nur bei 0,14%, und die NNT somit bei 714 für einen Behandlungszeitraum von einem Jahr.

Nach bisherigen Einschätzungen wirken diese Ergebnisse auf den ersten Blick sehr ernüchternd, liegt die relative Risikoreduktion doch deutlich unter 20-25%, mit denen üblicherweise gerechnet wird. Hochgerechnet auf zehn Jahre beträgt die NNT für die Verhinderung eines Todesfalls etwa 40, was zumindest in der Primärprävention einem üblichen Behandlungserfolg entspricht. Sieht man sich die Zahlen genauer an, überrascht folgendes Ergebnis: die gesamte Reduktion der Gesamtletalität geht in dieser Studie auf die Behandlungseffekte in den ACEH-Studien zurück. Die absolute Risikoreduktion lag in den ACEH-Studien bei 3,8 Todesfällen/1000 Patientenjahre, entsprechend einer NNT von 263/Jahr oder 26 in zehn Jahren. Das gleiche Ergebnis fand sich auch für die kardiovaskuläre Letalität: ACEH waren mit einer Reduktion der Letalität assoziiert; für die AT-II-RB ließ sich in dieser Metaanalyse kein Effekt nachweisen.

Bereits in einer vorangegangenen Metaanalyse (2) war der Verdacht aufgekommen, dass AT-II-RB Gesamtletalität und kardiovaskuläre Letalität bei hypertensiven Patienten nicht senken. Leider wird in der aktuellen Arbeit nicht berichtet, ob die Blutdrucksenkung in den ACEH-Studien gleich stark war wie in den AT-II-RB-Studien. Es wird lediglich in einer Regressionsanalyse gezeigt, dass Gesamtletalität und kardiovaskuläre Letalität signifikant von der Höhe des systolischen Ausgangsblutdrucks und vom Ausmaß der Blutdrucksenkung abhängen. Wir wissen also nicht, ob die Blutdrucksenkung in den ACEH-Studien möglicherweise stärker war und ob ACEH vergleichsweise höher dosiert wurden als AT-II-RB.

Das Ergebnis dieser Metaanalyse wird von den Autoren auch dahingehend kommentiert, dass die primäre Frage nicht der Vergleich zwischen ACEH und AT-II-RB war, sondern die Effektivität der RAAS-Inhibitoren insgesamt. Der Vergleich entspricht also einem post hoc definierten sekundären Endpunkt und ist streng genommen unzulässig. Es könnten auch systematische und zufällige Unterschiede in das Ergebnis eingegangen sein, die nichts mit der Antihypertensivaklasse zu tun haben. So fand sich auch in den einzigen beiden Head-to-head-Studien zwischen ACEH und AT-II-RB kein signifikanter Unterschied in Gesamtletalität, kardiovaskulärer Letalität und Ereignisrate (3, 4).

Dennoch gibt das Ergebnis zu denken. AT-II-RB sind in den letzten Jahren trotz anders lautender Leitlinien häufig als First-line-Therapie eingesetzt worden mit dem Argument, sie seien besser verträglich. Hinsichtlich der Senkung der Gesamtletalität und der kardiovaskulären Letalität wird diese Praktik durch die aktuelle Metaanalyse nicht gestützt. Die Aussagekraft reicht insgesamt jedoch nicht aus, die Leitlinien zu ändern. Hierzu wären Studien mit ausreichender statistischer „Power” erforderlich, die ACEH und AT-II-RB direkt vergleichen. In Anbetracht der geringen Unterschiede wird es diese Studien voraussichtlich nicht geben, da weit über 20.000 Patienten erforderlich wären.

Fazit: Eine Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien ergab, dass Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems bei Hypertonie sowohl Gesamtletalität als auch kardiovaskuläre Letalität senken. ACE-Hemmer sollten bevorzugt eingesetzt werden und Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (Sartane) nur bei ACE-Hemmer-Unverträglichkeit. Entscheidend ist die Senkung des erhöhten Blutdrucks, nicht die Substanzklasse, mit der sie erreicht wird.

Literatur

1. van Vark, L.C., etal.: Eur.Heart J. 2012 doi:10.1093/eurheart/ehs075.
2. Bangalore, S., et al.: BMJ 2011, 342, d2234.
3. Yusuf, S., et al. (ONTARGET = ONgoing TelmisartanAlone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial): N. Engl. J. Med. 2008, 358, 1547. Vgl. AMB 2008, 42,62.
4. Barnett, A.H., et al. (DETAIL = Diabetics Exposed to Telmisartan And enalaprIL): N. Engl. J. Med. 2004, 351,1952. Erratum: N. Engl. J. Med. 2005, 352, 1731. Vgl. AMB 2004, 38,91.

Schlagworte zum Artikel:

ACE-Hemmer, ACE-Hemmer, Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, Angiotensin-II-Antagonisten, Angiotensin-II-Blocker, Angiotensin-II-Inhibitoren, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker, Angiotensin-II-Rezeptor-Inhibitoren, Apoplektischer Insult, Arteriosklerose, AT-II-Antagonisten, AT-II-Blocker, AT-II-Inhibitoren, AT-II-Rezeptor-Antagonisten AT-II-Rezeptor-Blocker, AT-II-Rezeptor-Inhibitoren, Candesartan, Captopril, Enalapril Fosinopril, Herzinfarkt, Hirninfarkt, Hypertonie, Irbesartan, Koronare Herzkrankheit, Lisinopril, Losartan, Myokardinfarkt, Perindopril, Quinapril, Ramipril, Sartane, Schlaganfall, Telmisartan, Trandolapril, Valsartan,

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Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems in der Hochdrucktherapie

Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) werden im großen Ausmaß zur Behandlung der arteriellen Hypertonie eingesetzt. In einer systematischen Literaturrecherche identifizierten kürzlich die Autoren einer Metaanalyse alle randomisierten kontrollierten Studien, in denen der Effekt von RAAS-Inhibitoren auf Morbidität und Letalität von Hypertonikern im Vergleich zu Plazebo, einer nicht RAAS-inhibierenden Kontrollmedikation oder „Usual Care” untersucht wurde (1). 20 randomisierte kontrollierte Studien mit insgesamt 158.998 Patienten wurden in die Metaanalyse eingeschlossen. 71.401 Patienten erhielten einen RAAS-Inhibitor und wurden über 299.982 Patientenjahre nachverfolgt. In sieben Studien wurden ACE-Hemmer (ACEH) und in 13 Studien Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (AT-II-RB) eingesetzt. 87.597 Patienten wurden in den Kontroll-Gruppen mit anderer antihypertensiver oder keiner Behandlung über 377.023 Patientenjahre lang beobachtet.

Nach einer mittleren Nachbeobachtung von 4,3 Jahren fand sich eine signifikante Reduktion der Gesamtletalität unter Behandlung mit RAAS-Inhibitoren im Vergleich zu den Kontroll-Gruppen: 20,9 vs. 23,3 Todesfälle/1000 Patientenjahre (Hazard Ratio = HR: 0,95; 95%-Konfidentintervall = CI: 0,91-1,00; p = 0,032). Dies entspricht einer absoluten Risikoreduktion von 0,24%/Jahr (Number needed to treat = NNT: 417/Jahr). Auch hinsichtlich der kardiovaskulären Letalität ergab sich kein wesentlich anderes Bild: 8,7 vs. 10,1 Todesfälle/1000 Patientenjahre. Die absolute Risikoreduktion lag sogar nur bei 0,14%, und die NNT somit bei 714 für einen Behandlungszeitraum von einem Jahr.

Nach bisherigen Einschätzungen wirken diese Ergebnisse auf den ersten Blick sehr ernüchternd, liegt die relative Risikoreduktion doch deutlich unter 20-25%, mit denen üblicherweise gerechnet wird. Hochgerechnet auf zehn Jahre beträgt die NNT für die Verhinderung eines Todesfalls etwa 40, was zumindest in der Primärprävention einem üblichen Behandlungserfolg entspricht. Sieht man sich die Zahlen genauer an, überrascht folgendes Ergebnis: die gesamte Reduktion der Gesamtletalität geht in dieser Studie auf die Behandlungseffekte in den ACEH-Studien zurück. Die absolute Risikoreduktion lag in den ACEH-Studien bei 3,8 Todesfällen/1000 Patientenjahre, entsprechend einer NNT von 263/Jahr oder 26 in zehn Jahren. Das gleiche Ergebnis fand sich auch für die kardiovaskuläre Letalität: ACEH waren mit einer Reduktion der Letalität assoziiert; für die AT-II-RB ließ sich in dieser Metaanalyse kein Effekt nachweisen.

Bereits in einer vorangegangenen Metaanalyse (2) war der Verdacht aufgekommen, dass AT-II-RB Gesamtletalität und kardiovaskuläre Letalität bei hypertensiven Patienten nicht senken. Leider wird in der aktuellen Arbeit nicht berichtet, ob die Blutdrucksenkung in den ACEH-Studien gleich stark war wie in den AT-II-RB-Studien. Es wird lediglich in einer Regressionsanalyse gezeigt, dass Gesamtletalität und kardiovaskuläre Letalität signifikant von der Höhe des systolischen Ausgangsblutdrucks und vom Ausmaß der Blutdrucksenkung abhängen. Wir wissen also nicht, ob die Blutdrucksenkung in den ACEH-Studien möglicherweise stärker war und ob ACEH vergleichsweise höher dosiert wurden als AT-II-RB.

Das Ergebnis dieser Metaanalyse wird von den Autoren auch dahingehend kommentiert, dass die primäre Frage nicht der Vergleich zwischen ACEH und AT-II-RB war, sondern die Effektivität der RAAS-Inhibitoren insgesamt. Der Vergleich entspricht also einem post hoc definierten sekundären Endpunkt und ist streng genommen unzulässig. Es könnten auch systematische und zufällige Unterschiede in das Ergebnis eingegangen sein, die nichts mit der Antihypertensivaklasse zu tun haben. So fand sich auch in den einzigen beiden Head-to-head-Studien zwischen ACEH und AT-II-RB kein signifikanter Unterschied in Gesamtletalität, kardiovaskulärer Letalität und Ereignisrate (3, 4).

Dennoch gibt das Ergebnis zu denken. AT-II-RB sind in den letzten Jahren trotz anders lautender Leitlinien häufig als First-line-Therapie eingesetzt worden mit dem Argument, sie seien besser verträglich. Hinsichtlich der Senkung der Gesamtletalität und der kardiovaskulären Letalität wird diese Praktik durch die aktuelle Metaanalyse nicht gestützt. Die Aussagekraft reicht insgesamt jedoch nicht aus, die Leitlinien zu ändern. Hierzu wären Studien mit ausreichender statistischer „Power” erforderlich, die ACEH und AT-II-RB direkt vergleichen. In Anbetracht der geringen Unterschiede wird es diese Studien voraussichtlich nicht geben, da weit über 20.000 Patienten erforderlich wären.

Fazit: Eine Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien ergab, dass Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems bei Hypertonie sowohl Gesamtletalität als auch kardiovaskuläre Letalität senken. ACE-Hemmer sollten bevorzugt eingesetzt werden und Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (Sartane) nur bei ACE-Hemmer-Unverträglichkeit. Entscheidend ist die Senkung des erhöhten Blutdrucks, nicht die Substanzklasse, mit der sie erreicht wird.

Literatur

1. van Vark, L.C., etal.: Eur.Heart J. 2012 doi:10.1093/eurheart/ehs075.
2. Bangalore, S., et al.: BMJ 2011, 342, d2234.
3. Yusuf, S., et al. (ONTARGET = ONgoing TelmisartanAlone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial): N. Engl. J. Med. 2008, 358, 1547. Vgl. AMB 2008, 42,62.
4. Barnett, A.H., et al. (DETAIL = Diabetics Exposed to Telmisartan And enalaprIL): N. Engl. J. Med. 2004, 351,1952. Erratum: N. Engl. J. Med. 2005, 352, 1731. Vgl. AMB 2004, 38,91.

Schlagworte zum Artikel:

ACE-Hemmer, ACE-Hemmer, Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker, Apoplektischer Insult, Arteriosklerose, AT-II-Blocker, Candesartan, Captopril, Enalapril Fosinopril, Herzinfarkt, Hirninfarkt, Hypertonie, Irbesartan, Koronare Herzkrankheit, Lisinopril, Losartan, Myokardinfarkt, Perindopril, Quinapril, Ramipril, Sartane, Schlaganfall, Telmisartan, Trandolapril, Valsartan,

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Im N. Engl. J. Med. erschien jetzt die multizentrische Fünfjahres-Studie DETAIL von A.H. Barnett et al. aus Birmingham, U.K. (2), in der der Effekt von 20 mg Enalapril/d mit dem von 80 mg Telmisartan/d (AT-II-RB; Kinzalmono^®, Micardis^®) auf den Verlauf der glomerulären Filtrationsrate (GFR) bei insgesamt 250 Typ-2-Diabetikern (35-80 Jahre alt) mit Hypertonie und beginnender Nephropathie verglichen wurde. Neben-Zielgrößen waren Albuminurie, Blutdrucksenkung, Dialysepflichtigkeit und Tod. Die „Dropout-Raten” betrugen in beiden Gruppen ca. 30%. Die mit der Iohexol-Plasma-Clearance gemessene GFR war unter Telmisartan nach fünf Jahren um im Mittel 17,9 und unter Enalapril um 14,9 ml/Min./1,73 m² abgefallen. Der Unterschied war nicht signifikant. Die in ihren Werten stark streuende Mikroalbuminurie änderte sich in beiden Gruppen nicht signifikant. Auch im Hinblick auf die anderen sekundären Endpunkte ergaben sich keine Unterschiede zwischen den Behandlungsprinzipien. Allerdings hatten ca. 25% der Patienten am Ende noch systolische Blutdruckwerte > 159 mm Hg, obwohl sie auch mit anderen Antihypertensiva behandelt werden durften.

Strippoli et al. aus Australien und Italien (3) veröffentlichten einen systematischen Review nach der Cochrane-Methode, mit dem sie den therapeutischen Effekt von ACE-Hemmern und AT-II-RB (in methodisch akzeptablen Publikationen) bei Patienten mit diabetischer Nephropathie verglichen. Aus den zahlreicheren Studien mit ACE-Hemmern geht hervor, daß sie die Gesamt-Letalität signifikant senken (RR: 0,79; CI: 0,63-0,99), während das für eine deutlich geringere Zahl von Studien mit AT-II-RB nicht belegt ist (RR: 0,99). Die Effekte auf die Niere (GFR, Proteinurie) und auf den Blutdruck seien aber nicht signifikant verschieden. Es gebe zu wenig „Kopf an Kopf”-Vergleiche zwischen ACE-Hemmern und AT-II-RB, wobei die noch nicht berücksichtigte DETAIL-Studie von Barnett et al. (2) teilweise Abhilfe schafft.

Die ebenfalls im N. Engl. J. Med. erschienene BENEDICT-Studie aus Bergamo, Italien (4) verglich drei Jahre lang an insgesamt 1204 Diabetikern (Typ 2) mit Bluthochdruck, aber ohne Mikroalbuminurie, den Effekt des ACE-Hemmers Trandolapril (Gopten^®, Udrik^®; 2 mg/d; Gruppe 1) mit dem von retardiertem Verapamil (240 mg/d; Gruppe 2), den Effekt einer Kombination von beiden (Gruppe 3) und Plazebo (Gruppe 4). Es wurde ein Blutdruck um 120/80 mm Hg angestrebt. Zielgröße war der Prozentsatz der Patienten, die während der Studiendauer eine konstante Mikroalbuminurie (> 20 µg/Min. im Nachturin) entwickelten. Bei unzureichender RR-Senkung war die zusätzliche Behandlung mit nicht-kaliumsparenden Diuretika, Doxazosin, Prazosin, Clonidin, Methyldopa und Betablockern, aber nicht mit ACE-Hemmern oder AT-II-RB erlaubt. Die erreichte Blutdrucksenkung war in allen Gruppen gleich. In Gruppe 1 (Trandolapril) entwickelten 6% der Patienten eine Mikroalbuminurie, in Gruppe 2 (Verapamil) 11,9%, in Gruppe 3 (Kombination) 5,7% und unter Plazebo (hier Blutdrucksenkung mit den zugelassenen „Hilfs-Antihypertonika”) 10%. Während also der ACE-Hemmer allein oder in Kombination das relative Risiko einer Mikroalbuminurie halbierte, war Verapamil in dieser Hinsicht wirkungslos.

Fazit: Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker scheinen bei Typ-2-Diabetikern, wenn sie in einer vergleichbar blutdrucksenkenden Dosis wie ACE-Hemmer über mehrere Jahre eingenommen werden, die Abnahme von GFR und die Proteinurie gleich günstig zu beeinflussen, während dies für Verapamil hinsichtlich Proteinurie nicht der Fall ist. Für hypertensive Patienten mit Typ-2-Diabetes mit und ohne Nephropathie, die ACE-Hemmer ohne UAW vertragen, ist die Verordnung einer Substanz dieser Gruppe (oft in Kombination mit einem niedrig dosierten nicht-kaliumsparenden Diuretikum), auch aus Kostengründen eine gute und evidenzbasierte Entscheidung.

Literatur

1. Lacourcière, Y., et al.: Kidney Int. 2000, 58, 762.
2. Barnett, A.H., et al. (DETAIL = Diabetics Exposed to Telmisartan And EnalaprIL): N. Engl. J. Med. 2004, 351, 1952.
3. Strippoli, G.F.M.: Brit. Med. J. 2004, 329, 828.
4. Ruggenenti, P., et al. (BENEDICT = BErgamo NEphrologic DIabetes Complications Trial): N. Engl. J. Med. 2004, 351,1941.

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Zwei Behandlungsstrategien wurden offen, aber randomisiert miteinander verglichen: A: Verapamil plus, bei unzureichendem Erfolg, der ACE-Hemmer Trandolapril (Gopten^®, Udrik^®); B: Atenolol plus ggfls. Hydrochlorothiazid. Alle Patienten mit Diabetes, Herz- oder Niereninsuffizienz sollten auf jeden Fall als zweites Medikament Trandolapril erhalten. War der Blutdruck auf diese Weise nicht befriedigend einzustellen, konnten Medikamente der anderen Gruppe zusätzlich eingesetzt werden. Eingeschlossen wurden 22576 Patienten mit Hypertonie, die älter als 50 Jahre waren und an einer Koronaren Herzkrankheit litten. Zielblutdruck war 140/90 mmHg bzw 130/85 mmHg bei gleichzeitigem Diabetes oder Niereninsuffizienz. Primäre Endpunkte waren Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall; weitere Endpunkte waren kardiovaskulärer Tod, Angina pectoris, Häufigkeit von UAW, Krankenhausaufnahmen und Blutdruckwerte nach 24 Monaten.

Am Ende der Untersuchungsperiode nahmen in der Gruppe A (Verapamil) 81,5% der Patienten diese Substanz noch ein, 63% nahmen auch Trandolapril und 44% Hydrochlorothiazid. In der Gruppe B (Atenolol) nahmen 77,5% der Patienten noch ihr Ausgangsmedikament, 60,3% nahmen Hydrochlorothiazid und 52,4 Trandolapril. Eine Monotherapie bestand bei 50%, Zweifachkombinationen bei 34%, Dreifachkombinationen bei 12% und weitere Kombinationen bei 4%. In beiden Gruppen wurden die Zielblutdruck-Werte erreicht. Auch die primären Endpunkte wurden in beiden Gruppen gleich häufig erreicht. Schlaganfälle waren etwas häufiger in Gruppe B, Herzinsuffizienz häufiger in Gruppe A. Tendenziell gab es etwas häufiger Hyperglykämien in Gruppe B; die Kaliumwerte wurden nicht mitgeteilt.

Bei diesem komplexen Studiendesign mit individuell angepaßtem Therapieschema kann zur quantitativen Wertigkeit einzelner Medikamente nicht Stellung genommen werden.Verapamil und Beta-Blocker sind in gleicher Weise als Kombinationspartner zur antihypertensiven Therapie geeignet. Ein Editorial in der gleichen Ausgabe des JAMA (9) empfiehlt darüber hinaus, die kategorische Annäherung an das Problem ”Prävention” zu verlassen. Gemeint ist der Streit um das beste Medikament, das in erster Linie eingesetzt und um den wichtigsten Risikofaktor, der vor allem beachtet werden müsse. Der Effekt der einzelnen bisher angewandten therapeutischen Strategien sei noch gering. Selbst in Studien zu speziellen Therapien könne meist nur ein Drittel der erwarteten Ereignisse verhindert werden. Ein ganzheitlicher Ansatz sei erforderlich. In der INVEST-Studie wurde der Blutdruck in beiden Gruppen zwar korrekt gesenkt, aber nur etwas mehr als die Hälfte der Patienten (mit koronarer Herzkrankheit!) erhielt ASS und weniger als die Hälfte ein Statin. Von Ernährungsprogrammen und Raucherentwöhnung ist gar nicht die Rede. Es gibt verschiedene Möglichkeiten, die Hypertonie erfolgreich zu behandeln. Das Problem besteht darin, diese Möglichkeiten in ein finanzierbares Gesamtkonzept der Gesundheitsvorsorge einzubauen.

Fazit: Die INVEST-Studie zeigt, daß Verapamil in gleicher Weise wie Atenolol zur Monotherapie, vor allem aber zur Kombinationstherapie der Hypertonie eingesetzt werden kann. Die Studie ist nicht geeignet, zum quantitativen therapeutischen Wert aller Kombinationspartner, auch der ACE-Hemmer und Diuretika, Stellung zu nehmen. Sie weist einmal mehr darauf hin, daß die Art des Medikaments nachrangig zu sein scheint. Das Problem Prävention muß mit einem (finanzierbaren) Netzwerk von Maßnahmen gelöst werden.

Literatur

1. HDFP = Hypertension Detection and Follow up Program: JAMA 1979, 242, 2562.
2. SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program): JAMA 1991, 265, 3255; s.a. AMB 1997, 31, 61 und 1998, 32, 33.
3. Furberg, C.D., et al.: Circulation 1995, 92, 1326.
4. Epstein, M.: Am. J. Cardiol 1997, 79, 9.
5. Hansson, L., et al. (CAPPP = CAPtopril Prevention Project): Lancet 1999, 353, 611; s.a. AMB 1999, 33, 28.
6. Yusuf, S., et al (HOPE = Heart Outcomes and Prevention Evaluation study): N. Engl. J. Med. 2000, 342, 145; s.a. AMB 2000, 34, 14 und 2003, 37, 15b und 51.
7. Dahlöf, B., et al. (LIFE = Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension): Lancet 2002, 359, 995; s.a. AMB 2001, 35, 73 und 2003, 37, 51.
8. Pepine, C.J., et al. (INVEST = INternational VErapamil SR Trandolapril study): JAMA 2003, 290, 2805.
9. Alderman, M.H.: JAMA 2003, 290, 2859.

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Vor diesem Hintergrund führten N. Nakao et al. aus Japan (6) bei 256 Patienten mit nicht durch Diabetes mellitus verursachten Nierenerkrankungen (primär glomeruläre Erkrankungen, essentielle Hypertonie, Zystennieren bzw. unbekannte Ursachen; die meisten Patienten waren biopsiert) eine doppeltblinde, randomisierte Studie über 3 Jahre durch, in der die Effekte von Trandolapril (Gr. 1), von Losartan (Gr. 2) und einer Kombination beider Substanzen (Gr. 3) auf die kombinierten Endpunkte Verdopplung des Serum-Kreatinins oder dialysepflichtige Niereninsuffizienz miteinander verglichen wurden. Die Patienten waren 18 bis 70 Jahre alt, hatten ein Ausgangs-Kreatinin zwischen 133 und 398 µmol/l (1,5 und 4,5 mg/dl) und eine Proteinurie zwischen 0,3 und 10 g/d. Alle Patienten erhielten 2 Tablettensorten, von denen jeweils eine in Gr. 1 und 2 ein Plazebo war. Die Dosen wurden eingangs langsam hochtitriert mit maximalen Zieldosen von 3 mg Trandolapril/d und 100 mg Losartan/d. Bei Patienten, deren Blutdruck mit den Testmedikamenten nicht normalisiert werden konnte, wurde versucht, ihn mit Kalziumantagonisten, Betablockern oder Diuretika auf etwa 130/75 mm Hg zu senken. Die mittleren Blutdruckwerte waren in den 3 Gruppen beim eigentlichen Beginn der Vergleichsstudie im genannten Bereich fast identisch. Die Ausgangsdaten waren in den Gruppen sehr ähnlich. Das mittlere Serum-Kreatinin war um 260 µmol/l (2,94 mg/dl), die mittlere Eiweißausscheidung um 2,5 g/d.

Ergebnisse: In Gr. 1 bzw. 2 erreichten jeweils 23% der Patienten nach 3 Jahren den kombinierten Endpunkt, in Gruppe 3 nur 11%. Im Vergleich mit Gr. 1 (ACEH allein) hatten Patienten der Kombinationstherapie ein relatives Risiko (RR) von 0,38 (Vertrauensgrenzen: 0,18-0,64), den kombinierten Endpunkt zu erreichen. Ältere Patienten und solche mit einer eingangs errechneten GFR < 45 ml/min/1,73 m² hatten ein höheres Risiko, unter kombinierter Therapie die Endpunkte zu erreichen als jüngere Patienten und solche mit höherer GFR, was nicht verwunderlich ist. Die Blutdruckwerte waren wegen der Variation der Dosen anderer Antihypertensiva in den 3 Gruppen fast gleich (im Mittel um 125/70 mm Hg). Unerwünschte Wirkungen, auch Hyperkaliämie, waren in den drei Gruppen nicht signifikant verschieden.

Die Autoren halten die bessere Wirksamkeit der Kombinationstherapie, verglichen mit der Monotherapie, zur Verhinderung bzw. Verzögerung der Progression einer chronischen Nierenerkrankung für bewiesen, sehen aber weiteren Forschungsbedarf, da auch bei einem Teil der kombiniert behandelten Patienten die Niereninsuffizienz fortschritt, was angesichts der heterogenen Pathogenese der behandelten Nierenerkrankungen nicht verwundert.

Fazit: Die kombinierte Behandlung von Patienten mit chronischen, meist mit Hypertonie verlaufenden Nierenerkrankungen mit ACEH und AT-II-RB scheint ein plausibles Konzept zu sein, jedoch müssen die Patienten, die am meisten von dieser Therapie profitieren, noch ermittelt werden. Diese kombinierte Therapie hat in mehreren Studien bei Patienten mit Herzinsuffizienz die Erwartungen nicht erfüllt (7).

Literatur

1. Giatras, I., et al.: Ann. Intern. Med. 1997, 127, 337.
2. Jafar, T.H., et al.: Ann. Intern. Med. 2001, 135, 73.
3. Kshirsagar, A.V., et al.: Am. J. Kidney Dis. 2000, 35, 695.
4. Ruggenenti, P., et al. (REIN = Ramipril Efficacy In Nephropathy): Lancet 1999, 354, 359.
5. Maschio, G., et al. (AIPRI = Angiotensin-converting enzyme Inhibition in Progressive Renal Insufficiency): N. Engl. J. Med. 1996, 334, 939.
6. Nakao, N., et al. (COOPERATE = COmbination therapy Of angiotensin-II recePtor blockER and Angiotensin-converting-enzyme inhibiTor in non-diabetic diseasE: Lancet 2003, 361, 117.
7. AMB 2002, 36, 19.

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