AMB 2017, 51, 53 

Fazit: Eine norwegische Studie zeigt, dass Patienten, die im Rahmen zugelassener Indikationen mit dem TNF-α-Hemmer Infliximab behandelt wurden, bei der Umstellung auf das preisgünstigere Biosimilar CT-P13 hinsichtlich Wirksamkeit und Nebenwirkungen keine Nachteile hatten. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Infliximab versus Biosimilar CT-P13 2017, 51, 53

Der Arzneiverordnungs-Report 2014 2014, 48, 78b

Verordnungen und Kosten von Arzneimitteln in Deutschland 2012 2013, 47, 72DB01

Biosimilars aus China und Indien 2012, 46, 05

Erythropoese-stimulierende Wirkstoffe: Wie ähnlich sind Biosimilars ihren Referenzsubstanzen? 2009, 43, 09

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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Chronisch entzündliche Darmerkrankungen: Infektionsrisiken bei Therapie mit Antagonisten des Tumor-Nekrose-Faktors alpha

Fazit: Die Behandlung von Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen mit einem Tumor-Nekrose-Faktor-alpha-Antagonisten ist in den ersten 90 Tagen mit einem erhöhten Infektionsrisiko assoziiert. Danach nimmt es wieder ab. Während der ersten Monate einer solchen Therapie ist also besonders auf Infektionen zu achten. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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TNF-alpha-Antagonisten, TNF-alpha-Antikörper, TNF-alpha-Blocker, TNF-alpha-Hemmer, Tumor-Nekrose-Faktor-Antagonisten, Tumor-Nekrose-Faktor-Antikörper, Tumor-Nekrose-Faktor-Blocker, Tumor-Nekrose-Faktor-Hemmer, Biopharmazeutika, Biologika, Adalimumab, Certolizumab, Etanercept, Golimumab, Infliximab, Chronisch entzündliche Darmerkrankungen, M. Crohn, Colitis ulcerosa,

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Zweitlinientherapie bei MTX-refraktärer früher Rheumatoider Arthritis – Biologika oder konventionelle Basistherapie? 2012, 46, 41

ANCA-assoziierte Vaskulitiden: Pathogenetische Konzepte und neue Therapieoptionen 2007, 41, 91

Leserbrief: Impfrisiko unter TNF-alpha-Antagonisten? 2006, 40, 39b

Infliximab: Tödliche Exazerbation von Fibrosierender Alveolitis bei Rheumatoider Arthritis: Drei Fälle 2005, 39, 47b

Herzinsuffizienz auch nach Etanercept 2003, 37, 94b

Wirksamkeit von Tumor-Nekrose-Faktor-Antikörpern beim M. Bechterew 2002, 36, 52

Therapie der Fisteln bei Patienten mit M. Crohn durch die Gabe des Anti-TNF-alpha-Antikörpers Infliximab 1999, 33, 61b

Therapie des M. Crohn durch eine einmalige Gabe von neutralisierenden Antikörpern gegen Tumor-Nekrose-Faktor alpha 1998, 32, 06a

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Zweitlinientherapie der Rheumatoiden Arthritis nach Versagen von Methotrexat

Fazit: Bei Patienten mit refraktärer Rheumatoider Arthritis unter Ersttherapie mit Methotrexat ergab sich in dieser Studie kein therapeutischer Unterschied zwischen der Zugabe von Sulfasalazin plus Hydroxychloroquin oder der Zugabe von Etanercept nach … Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Bei fortgeschrittener Herzinsuffizienz werden erhöhte Titer von TNF im Blut gefunden. Man hatte daher gedacht, auch dieses Syndrom könne man mit den Antagonisten günstig beeinflussen. Die entsprechenden Studien waren aber fehlgeschlagen und mußten abgebrochen werden, weil die Herzinsuffizienz sogar ungünstig beeinflusst wurde (3). Nun recherchierte die FDA in ihrer Datenbank (MedWatch), wie häufig Herzinsuffizienz als UAW gemeldet worden war (4). Sie fanden 47 Patienten, 38 mit neu aufgetretener Herzinsuffizienz und 9 mit Verschlimmerung. 19 Patienten hatten keine andere erkennbare Ursache, weder Koronare Herzkrankheit, Hypertonie noch Diabetes. Von den zehn Patienten, die ohne Vorerkrankung und jünger als 50 Jahre waren, hatten sechs Infliximab und vier Etanercept erhalten. Im Mittel hatte es 3,5 Monate gedauert bis die Herzinsuffizienz diagnostiziert worden war. Bei drei Patienten bildete sich die Herzinsuffizienz völlig zurück, bei sechs wurde sie wesentlich gebessert, einer starb.

Bei der Analyse von Daten eines Spontanerfassungssystems von UAW kann über den Kausalzusammenhang nie sicher Stellung genommen werden. Die hier beobachtete Häufung auch bei sonst gesunden jüngeren Menschen legt allerdings die Vermutung sehr nahe, daß es sich wirklich um UAW handelt. Diese Meinung vertritt auch die bekannte, unabhängige und kritische US-amerikanische Patienteninformation ”Worst Pills – Best Pills”, in der die Studie von Kwon ausführlich referiert und die UAW als bedeutsam herausgestellt wird (5).

Auch die Datenbank der gemeldeten UAW der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft enthält Hinweise auf Fälle mit Herz- oder Kreislaufversagen nach der Gabe von Infliximab und Etanercept. Nach Etanercept sind es 19 von 255 Fallberichten. In der Fachinformation wird Herzinsuffizienz nach Etanercept seit Januar 2003 als UAW und Kontraindikation genannt.

Literatur

1. AMB 2002, 36, 6b.
2. AMB 2000, 34, 61b.
3. Louis, A., et al.: Eur. J. Heart Fail. 2001, 3, 381.
4. Kwon, H.J., et al.: Ann. Intern. Med. 2003, 138, 807.
5. Worst Pills-Best Pills 2003, 9, 49.

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J. Braun et al. aus Berlin und anderen deutschen Rheumazentren berichten im Lancet (1) über eine vom Bundes-Forschungsministerium und der Firma Essex Pharma (München) finanzierte plazebokontrollierte, doppeltblinde, randomisierte Studie an 70 Patienten und Patientinnen (24 Frauen, mittleres Alter ca. 40 Jahre) mit aktiver AS, die zu Therapiebeginn (Zeitpunkt 0) sowie nach 2 und 6 Wochen jeweils 5 mg/kg Körpergewicht den TNF-alpha-Antikörper Infliximab (Remicade) oder eine Plazebo-Lösung als Infusion über 2 Stunden erhielten. Insgesamt waren ca. 100 Patient(inn)en auf ihre Eignung für die Studie gescreent worden, von denen ca. 30 wegen erheblicher Komorbidität, zu geringer Aktivität der Erkrankung oder bereits hochgradiger Ankylosierung ausgeschlossen wurden. Die Patienten durften kurz vor der Studie keine Tuberkulose oder andere Infektionen gehabt haben (s.a. AMB 2002, 36, 6). Kortikosteroide oder potentielle ”Disease modifying drugs” mußten rechtzeitig abgesetzt werden. NSAID waren erlaubt, durften in der Dosierung entsprechend dem Einnahmeprotokoll aber nicht gesteigert, jedoch vermindert werden. Die Aktivität der AS wurde initial zu verschiedenen Zeitpunkten mittels dreier verschiedener anerkannter Punkte-Scores quantifiziert und 2 und 12 Wochen nach Therapiebeginn erneut ermittelt. Endpunkt der Studie war die Ermittlung der Patienten, die eine mindestens 50%ige Reduktion der Krankheitsaktivität erreichten.

Ergebnisse: 18 von 34 Patienten (53%) erreichten unter Infliximab nach 12 Wochen die angestrebte 50%ige Reduktion der Krankheitsaktivität. Ein Patient beendete die Studie nicht. In der Plazebo-Gruppe waren es nur 3 von 35 (9%). Blutsenkung und C-reaktives Protein nahmen in der Verum-Gruppe, nicht aber nach Plazebo, hochsignifikant ab. In der Verum-Gruppe beendeten 41% die Einnahme von NSAID (13% unter Plazebo), und weitere 15% (6% Plazebo) verringerten die NSAID-Dosis unter 50% der vortherapeutischen Einnahme. An UAW hatten 51% der Plazebo- und 35% der Infliximab-Gruppe Infekte der oberen Luftwege. Gravierende UAW von Infliximab waren je ein Fall von systemischer Tuberkulose, von allergischer Lungen-Granulomatose und von milder Leukopenie, festgestellt nach der dritten Infusion. Diese Patienten wurden jedoch in die Endauswertung eingeschlossen.

Die Autoren bewerten Infliximab als ein deutlich wirksames Therapeutikum bei aktiver AS. Wegen der Möglichkeit schwerer UAW, die auch durch eine gründliche Basisuntersuchung (z.B. auf inaktive Tbc) nicht zu vermeiden sind, empfehlen sie, Therapieversuche auf jüngere Patienten mit anderweitig schwer zu beeinflussender aktiver AS zu beschränken und diese Therapie grundsätzlich nur von erfahrenen Rheumatologen durchführen zu lassen.

Kürzlich erschien eine weitere Studie über die Wirksamkeit eines anderen TNF-alpha-Antagonisten (Etanercept = Enbrel) oder Plazebo bei 50 Patienten mit aktiver AS (2). Hier wurde das Medikament zweimal pro Woche (25 mg) 4 Monate lang s.c. injiziert, ebenfalls mit gutem klinischen Effekt und in dieser Studie ohne gravierende UAW. Die Ergebnisse werden im gleichen Heft des N. Engl. J. Med. relativ kritisch hinsichtlich der Spezifität der Arzneimittelwirkung kommentiert (3).

Fazit: Infliximab war in dieser Kurzzeitstudie bei ankylosierender Spondylarthritis deutlich wirksamer als Plazebo. Wegen potentieller schwerer Nebenwirkungen, der noch nicht bekannten Nachhaltigkeit des Therapieeffekts und der sehr hohen Therapiekosten mit diesem Antikörper sollten weitere Studien mit mindestens einjähriger Nachbeobachtungszeit vorgelegt werden, bevor die Nutzen/Kosten-Relation bewertet werden kann. Das gleiche gilt für Etanercept, das sich in einer anderen Studie als ebenfalls wirksam bei dieser Indikation erwiesen hat.

Literatur

1. Braun, J., et al.: Lancet 2002, 359, 1187.
2. Gorman, J.D., et al.: N. Engl. J. Med. 2002, 346, 1349.
3. Dayer, J.-M., und Krane, S.M.: N. Engl. J. Med. 2002, 346, 1399.

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Ärzten aus Boston sind zwei Fälle von Tuberkulose aufgefallen, die bei Patienten mit M. Crohn unter Infliximab-Therapie aufgetreten waren. Sie analysierten daraufhin alle spontanen Berichte über Tuberkulosefälle bei Patienten mit Infliximab, die der FDA in den vergangenen 2 Jahren gemeldet wurden (Keane, J., et al.: N. Engl. J. Med. 2001, 345, 1098). Sie stützten sich auf das Berichtsystem für unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) der FDA (AERS: Adverse Event Reporting System). In dieser Datenbank werden spontane Berichte über UAW gesammelt.

Insgesamt fanden sich 70 Berichte über aktive Tuberkulosen in den USA unter Infliximab-Therapie. Über die Hälfte der Patienten hatten eine extrapulmonale und ein Viertel der Patienten eine disseminierte Tuberkulose. Infliximab wurde jeweils abgesetzt und eine tuberkulostatische Therapie eingeleitet. 12 Patienten starben. An Hand epidemiologischer Daten berechneten die Autoren eine Inzidenz der Tuberkulose bei immunsuppressiv behandelten US-amerikanischen Rheuma-Patienten ohne Infliximab von 6,2/100000 und mit Infliximab von 24,4/100000, also ein etwa 4fach erhöhtes Risiko. Die Zahlen sind aber möglicherweise wesentlich höher, da sie sich auf ein freiwilliges und spontanes Berichtsystem stützen. Weiterhin fanden sie in dem Register eine Häufung anderer opportunistischer Infektionen unter Infliximab-Therapie wie Listeriose, Pneumocystis-carinii-Pneumonie, Histoplasmose und Aspergillose.

Diese Analysen führten am 5. Oktober 2001 zu einer Warnung der Herstellerfirma und einer Ergänzung des Beipackzettels in den USA. Es wird nunmehr empfohlen, bei Patienten vor Beginn einer Therapie mit Infliximab einen Tuberkulin-Hauttest zu machen. Fällt dieser Test positiv aus, soll der Infliximab-Behandlung eine tuberkulostatische Behandlung vorausgehen.

Am 24. Oktober 2001 folgte ein weiterer Warnbrief der Herstellerfirma von Infliximab. Im Rahmen der Weiterführung einer Phase-II-Studie zum Anwendungsgebiet dekompensierte Herzinsuffizienz war aufgefallen, daß sich herzinsuffiziente Patienten, insbesondere unter höheren Dosen von Infliximab, häufiger kardial verschlechterten und sich sogar eine höhere Sterblichkeit ergab. Daher soll bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis oder M. Crohn und gleichzeitig bestehender Herzinsuffizienz keine Therapie mit Infliximab mehr eingeleitet bzw. eine bereits laufende Therapie mit Infliximab beendet werden, wenn sich eine Herzinsuffizienz entwickelt.

Fazit: Der monoklonale Antikörper gegen Tumor-Nekrose-Faktor alpha, Infliximab, führt offenbar zu einer Häufung von Tuberkulose-Erkrankungen und zu einer Verschlechterung einer Herzinsuffizienz. Daher sollte jeder Therapie mit Infliximab ein Tuberkulose-Screening vorausgehen und bei Herzinsuffizienz auf die Therapie mit Infliximab verzichtet werden.

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Diese Studie wurde an 94 Patienten mit drainierenden enterokutanen oder perianalen Fisteln, die mindestens drei Monate lang bestanden hatten, durchgeführt. Die Patienten wurden in drei Gruppen randomisiert: Gruppe (31 Patienten) erhielten Plazebo, Gruppe 2 (31 Patienten) 5 mg/kg KG und Gruppe 3 (32 Patienten) 10 mg/kg KG Infliximab in der Woche 0, 2 und 6 infundiert (drei malige Infusion). Der primäre Endpunkt war eine Reduktion der Fistelzahl um 50% (von der Ausgangszahl) während zwei oder weiteren Folgeuntersuchungen (jeweils im Abstand von vier Wochen). Der sekundäre Endpunkt war der Verschluß aller Fisteln. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 wiedergegeben. In den Gruppen 2 und 3 konnte im Median nach 14 Tagen ein Ansprechen auf die Therapie beobachtet werden; in der Plazebo-Gruppe war das Zeitintervall signifikant länger (41 Tage). Der Verschluß der Fisteln hielt im Median in allen Gruppen für ca. drei Monate an. Bei immunsuppressiv vor-behandelten Patienten lag der Anteil der Patienten, die den primären Endpunkt erreichten, mit 44% in der Plazebo-Gruppe höher als bei nicht vorbehandelten Patienten (18%). In dieser Untergruppe konnte nur eine mäßige Steigerung der Ansprechrate auf 59% (nicht signifikant) durch lnfliximab erreicht werden. Nebenwirkungen traten bei 84% der mit Infliximab behandelten Patienten auf. Am häufigsten waren Kopfschmerzen, Abszesse, Infektionen des oberen Respirationstraktes und Müdigkeit. Bei fünf Patienten (vier in der Gruppe 3 und einer in Gruppe 2) wurden sie als schwer beurteilt.

Fazit: Durch den Anti-TNF-alpha-Antikörper Infliximab kann eine Reduktion der Fisteln und bei ca. 50% der so behandelten Patienten ein kompletter Verschluß aller Fisteln, der im Median drei Monate anhält, erreicht werden. Unklar bleibt, welche therapeutischen Optionen nach Wiederauftreten der Fisteln vorhanden sind. Hingewiesen sei auch auf Beobachtungen, daß bei Patienten mit Anti-TNF-alpha-Antikörper-Therapie maligne Lymphome aufgetreten sind. Sollte sich dies bestätigen und die Inzidenz lymphoproliferativer Erkrankungen deutlich erhöht werden, wird diese Antikörpertherapie sicher keinen Weg in die klinische Praxis finden. lnfliximab sollte erst nach Ausschöpfung aller chirurgischen und konservativen Therapiemöglichkeiten, einschließlich einer immunsuppressiven Behandlung, durchgeführt werden.

Literatur

1. van Dullemen, H.M., et al.: Gastroenterology 1995, 109, 129.
2. Baert, F., et al.: Gastroenterology 1999, 116, 22.
3. Targan, S.R., et al.: N. Engl. J. Med. 1997, 337, 1029.
4. Present, D.H., et al.: N. Engl. J. Med. 1999, 340,1398.

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In die Studie wurden 108 Patienten mit aktivem M. Crohn (definiert durch einen Aktivitätsindex = CDAI von 220 bis 400 Punkten), die medikamentös vorbehandelt waren und darunter keine Remission erreicht hatten, aufgenommen. 68 Patienten (60%) erhielten 5-ASA-Präparate, 64 Patienten (59%) Glukokortikoide (33% weniger als 20 mg/d Prednison, 26% 20-40 mg/d) und 40 Patienten (37%) Azathioprin bzw. 6-Mercaptopurin. Diese Medikation durfte in den Wochen vor Einschluß in die Studie nicht verändert werden. Die Patienten wurden in 4 Studienarme randomisiert und erhielten entweder Plazebo oder 5 mg/kg KG, 10 mg/kg KG oder 20 mg/kg KG cA2-Antikörper als eine einmalige Kurzinfusion über zwei Stunden. Als Endpunkt wurde ein Abfall des CDAI um mindestens 70 Punkte nach 4 Wochen definiert („Besserung“). Eine Remission bedeutete ein Abfall des CDAI unter 150 Punkte. Patienten, die zu diesem Zeitpunkt nicht das Zielkriterium erreichten, wurden in einem offenen Arm mit einer zweiten Infusion (10 mg/kg KG cA2-Antikörper) behandelt.

Die Ergebnisse sind in Tab. 1 dargestellt. Bei Patienten, die initial unter Plazebo keine Besserung erreichten, konnte im offenen Arm nach 4 Wochen in 58% eine Besserung und in 47% eine Remission erreicht werden.

Auffälligerweise konnte bei Patienten, die auf die Therapie mit cA2-Antikörpern nicht ansprachen, durch Wiederholung der Therapie mit 10 mg/kg KG nur bei 34% eine Besserung bzw. bei 17% eine Remission erzielt werden. Es scheint so, als ob bereits mit 5 mg/kg KG eine maximale Wirkung erreicht wird. Nebenwirkungen der Therapie wurden im Vergleich zu Plazebo nicht signifikant häufiger beobachtet. Bei zwei Patienten mußte die cA2-lnfusion wegen Brustschmerzen bzw. Dyspnoe abgebrochen werden. Ein Patient in der Plazebogruppe entwickelte einen Abszeß, ein Patient aus der Verumgruppe eine Salmonellenkolitis.

Der cA2-Antikörper gegen TNF-a bessert bei einem Großteil der Patienten mit M. Crohn die Krankheitsaktivität. Aus einer einmaligen Infusion resultiert ein lang anhaltender Effekt. Dieses erklärt sich möglicherweise dadurch, daß der Antikörper nicht nur freien TNF-a neutralisiert, sondern wahrscheinlich auch TNF-a produzierende Zellen im Gewebe vermindert. Diese positive Wirkung ist aber nicht so ausgeprägt wie aus ersten Pilotstudien gefolgert wurde. Es scheint ein Subkollektiv von Patienten mit M. Crohn zu geben, die von der Therapie nicht oder wenig profitieren. Die Identifizierung von Patienten, die auf diese Therapieform ansprechen, muß das Ziel weiterer Studien sein. Wichtig erscheint auch der Aspekt, daß der M. Crohn eine chronisch-rezidivierende Erkrankung ist, so daß eine einmalige günstige Beeinflussung eines akuten Schubes nicht die Einführung dieses Therapieprinzips rechtfertigt. Folgestudien müssen sich auf die Wirkung bei Patienten konzentrieren, die mehrfach mit dem Antikörper behandelt wurden. Bei diesen Patienten ist auch besonders auf die Entwicklung von Antikörpern gegen diesen chimären (Maus/Mensch) cA2-Antikörper zu achten. Immerhin entwickelten in dieser Studie mindestens 6% der Patienten solche Antikörper. Auch das Lymphomrisiko muß bedacht werden. In Diskussionen um Wirkung und Nebenwirkung dieses Antikörpers, der auch bei der rheumatoiden Arthritis eingesetzt wird (s. AMB 1995, 29, 6), wird immer auf eine relativ hohe lnzidenz von Lymphomen hingewiesen. Ob dieses Folge der Therapie oder Ausdruck einer über viele Jahre bestehenden chronischen Entzündung ist, ist unklar.

Fazit: Die Gabe des cA2-Antikörpers gegen Tumor-Nekrose-Faktor alpha bei aktivem M. Crohn bessert die Entzündung bei einem beträchtlichen Prozentsatz der Patienten. Zur Langzeitwirksamkeit und zu den Langzeitnebenwirkungen sind jedoch noch so viele Fragen offen, daß mit einem baldigen Einsatz in der Klinik außerhalb von Studien nicht zu rechnen ist.

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