Von Krebsmedikamenten, Preisen und Moral

„Ukrain” ist nach Angaben des Herstellers ein hochpotentes Krebsmittel. Es soll sich dabei um einen Extrakt aus Schöllkraut und anderen mehr oder weniger bekannten Zusatzstoffen handeln. Ukrain wurde vor über 20 Jahren von dem Chemiker und selbsternannten Nobelpreiskandidaten J.W. Nowicky entwickelt und lange Zeit offenbar von Wien aus durch das „Ukrainische Institut für Krebsbekämpfung“ vermarktet. Wir haben mehrfach auf die unbewiesene Wirksamkeit von Ukrain hingewiesen und von seiner Anwendung dringend abgeraten (1). In Mitteleuropa wurde Ukrain nie zugelassen, jedoch in einigen ost- und außereuropäischen Ländern. Der Versuch, dieses Produkt doch noch in der EU als Orphan drug zuzulassen, scheiterte 2010 letztinstanzlich am europäischen Gerichtshof (2).

Das Ukrainische Institut für Krebsbekämpfung wirbt im Internet nach wie vor damit, dass Ukrain die Chemotherapie bei fast allen Krebsarten ersetzen und sogar Krebs rückgängig machen kann (3). Patienten, die diesen Versprechungen glauben und das Mittel aus Osteuropa oder Nordafrika beziehen, müssen dafür mehrere Tausend Euro berappen. Nun wurde der Firmeninhaber in Österreich wegen des Verdachts des schwerwiegenden gewerbsmäßigen Betrugs festgenommen und alle Ampullen, Zwischenprodukte und Pflanzendrogen des Pharmaunternehmens zur genaueren Analyse beschlagnahmt (4, 5). Hoffentlich endet damit nun endlich die unerträgliche Scharlatanerie und Geschäftemacherei mit Ukrain.

Aber auch seriöse Krebsmittelhersteller geraten ins Zwielicht. In der Onkologie wird Bevacizumab (Avastin^®) zur Blockade des Vascular endothelial growth factor (VEGF) bei verschiedenen Tumoren eingesetzt. Es zeigte sich, dass dieser monoklonale Antikörper auch bei der feuchten Maculadegeneration (MD) günstige Wirkungen hat. Daraufhin wurde er „off label” auch bei dieser Indikation verwandt (6). 2007 wurde dann speziell zur Behandlung der MD der ähnliche, aber sehr viel teurere VEGF-Blocker Ranibizumab (Lucentis^®) zugelassen, aber wegen des extremen Preisunterschieds oft nicht verordnet. Viele Ophthalmologen blieben bei der Off-label-Gabe von Bevacizumab. Das Problem ist bis heute nicht endgültig gelöst, weil überzeugende Vergleichsuntersuchungen fehlen (7). Die Hersteller sind daran nicht interessiert.

Ein aktuelles Beispiel problematischer Preis- und Zulassungspolitik: Wie berichtet hat die Sanofi-Tochter Genzyme die Vermarktung von Alemtuzumab (MabCampath^®) nach über zehn Jahren eingestellt (8, 9). Alemtuzumab wurde 2001 zur Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie vom B-Zell-Typ (B-CLL) zugelassen. Zukünftig muss es von Hämatologen mit einem gewissen bürokratischen Aufwand aus dem Ausland beschafft werden.

Der Hintergrund dieser Marktrücknahme ist rein ökonomisch. Der Hersteller hat kürzlich eine Zulassung von Alemtuzumab für die Indikation Multiple Sklerose beantragt (Handelsname Lemtrada^®). Bei einer Zulassung für die MS-Behandlung könnte Genzyme aufgrund der wesentlich größeren Patientenzahlen und der zu erwartenden längeren Behandlungsdauer mit deutlichen Umsatzsteigerungen rechnen, zumal, wenn auch der Preis bei der neuen Indikation MS angehoben wird. Für einen CLL-Therapiezyklus über max. 12 Wochen werden etwa 1100 mg des Antikörpers benötigt, für die Behandlung bei MS sind über 36 Monate jedoch voraussichtlich nur um die 250 mg Alemtuzumab notwendig (8). Der Hersteller macht nur dann richtig Kasse, wenn er die Substanz in einer für die MS-Therapie niedrigeren Dosierung zu einem höheren Preis auf den Markt bringt. Falls Alemtuzumab für die Indikation CLL in hoher Dosierung (Packungsgrößen bis 1000 mg) weiterhin verfügbar bliebe, bestünde jedoch für den Unternehmer das Problem der Off-Label-Anwendung bei MS.

Sanofi und Genzyme begründen die Marktrücknahme von MabCampath^® unglaubwürdig damit, dass die Anwendung von Alemtuzumab bei Patienten mit MS ausschließlich innerhalb der laufenden klinischen Studien erfolgen soll. Die österreichische Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie empört sich über diesen Vorgang und ermahnt die pharmazeutische Industrie an ihre ethische Verpflichtung gegenüber den betroffenen Patienten. Sie verurteilt „den Ansatz einer profitorientierten Zulassungsstrategie, in der Leukämie-Patienten gegen Patienten mit Multipler Sklerose ausgespielt werden” (10).

Zugegeben, die Vorgänge um Ukrain, Alemtuzumab und Ranibuzumab sind in Vielem nicht vergleichbar. Und doch haben sie eine Gemeinsamkeit: Wer glaubt, es gäbe im Arzneimittelgeschäft heute noch so etwas wie Ethos, ist naiv. Bis zum letzten Atemzug wird noch Geld aus den Kranken bzw. der Solidargemeinschaft gequetscht, darin ähneln sich die sog. „seriösen Hersteller” und das Ukrainische Institut für Krebsbekämpfung.

Literatur

1. AMB 1999, 33, 63.  AMB 2001, 35, 64 und 87a . AMB2002, 36, 39a.
2. http://lexetius.com/2010,3009 (Zugriff 14.9.2012).
3. http://www.ukrin.com/de (Zugriff14.9.2012).
4. http://derstandard.at/1345166632937/Von-falschen-Heilsversprechen
5. http://www.ots.at/presseaussendung/OTS_20120904_OTS0196/zwei-festnahmen-nach-schwerem-gewerbsmaessigen-betrug-in-wien (Zugriff 14.9.2012).
6. AMB 2008, 42, 81.
7. Schwabe, U., undPaffrath, D.: Arzneiverordnungs-Report 2011. Springer-Verlag Berlin Heidelberg,2011. S. 778.
8. http://www.akdae.de/Service/Newsletter/Archiv/News/Archiv/2012-168.html (Zugriff 14.9.2012).
9. AMB 2012, 46, 67.
10. http://derstandard.at/1345164876833/Aufregung-wegen-Leukaemie-Medikament (Zugriff 14.9.2012).

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Alemtuzumab, Bevacizumab, NSC-631570, Ranibizumab, Schöllkraut, Ukrain,

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Von Krebsmedikamenten, Preisen und Moral 2012, 46, 72DB01

Phase-II-Studie zur Behandlung des fortgeschrittenen, inoperablen Pankreaskarzinoms mit Ukrain 2002, 36, 39a

Ukrain – „Vom Naturheilmittel zum Zytostatikum“ 2001, 35, 87a

Ukrain: Verstoß gegen die Aufklärungspflicht 2001, 35, 64

Außenseitermethoden in der Onkologie: Ukrain-Mischpräparat aus Alkaloiden des Schöllkrautes und Thiotepa 1999, 33, 63

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

DER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

DER ARZNEIMITTELBRIEF erscheint als unabhängige Zeitschrift ohne Werbeanzeigen der Pharmaindustrie. Er wird ausschließlich durch seine Leserinnen und Leser, d. h. durch die Abonnenten, finanziert. Wir bitten Sie deshalb um Verständnis, dass wir aktuelle Artikel nur auszugsweise veröffentlichen können.

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Von Krebsmedikamenten, Preisen und Moral

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Von Krebsmedikamenten, Preisen und Moral 2012, 46, 72DB01

Phase-II-Studie zur Behandlung des fortgeschrittenen, inoperablen Pankreaskarzinoms mit Ukrain 2002, 36, 39a

Ukrain – „Vom Naturheilmittel zum Zytostatikum“ 2001, 35, 87a

Ukrain: Verstoß gegen die Aufklärungspflicht 2001, 35, 64

Außenseitermethoden in der Onkologie: Ukrain-Mischpräparat aus Alkaloiden des Schöllkrautes und Thiotepa 1999, 33, 63

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*Alemtuzumab, Marktrücknahme aus kommerziellen Gründen für die Indikation Chronische lymphatische Leukämie *Bevacizumab, Off-Label-Use bei feuchter Makuladegeneration wegen hoher Preise für Ranibizumab *NSC-631570, Ukrain, keine Zulassung, Firmeninhaber verhaftet wegen des Verdachts des Betrugs *Krebsmedikamenten, Preisen und Moral*Krebsmedikamenten, Preisen und Moral* Ranibizumab, Therapie der feuchten Makuladegeneration, wesentlich teurer als Bevacizumab* Krebsmedikamenten, Preisen und Moral *Schöllkraut, keine Zulassung für Ukrain, Firmeninhaber verhaftet wegen des Verdachts des Betrugs *Ukrain, keine Zulassung, Firmeninhaber verhaftet wegen des Verdachts des Betrugs

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Der „Senior Author“ der Studie fungiert zugleich als verantwortlicher Herausgeber der chirurgischen Zeitschrift Langenbeck’s Archives of Surgery, in der diese fragwürdige Publikation erschienen ist. Für das „Monitoring“ der Studie war nach Angaben im Studienprotokoll, das uns vorliegt, der wissenschaftliche Direktor der Firma Medi Scene verantwortlich, der zugleich Erstautor der Studie und stellvertretender Herausgeber der chirurgischen Zeitschrift ist. Ob angesichts dieser Interessenkonflikte eine unabhängige Durchführung und Auswertung der Studie sowie ein korrektes Peer-review-Verfahren gewährleistet war, muß bezweifelt werden.

Fazit: Die Ergebnisse dieser Phase-II-Studie zur palliativen Behandlung des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms, die eine Verlängerung der Überlebenszeiten durch Ukrain bzw. Ukrain plus Gemcitabin im Vergleich zu einer Monotherapie mit Gemcitabin ergeben hat, sind auf Grund schwerwiegender Mängel in Planung, Durchführung und statistischer Auswertung nicht aussagekräftig. Es ist äußerst bedenklich, daß die Ethikkommission einer renommierten deutschen Universität dieser Studie ein positives Votum erteilt hat und Chirurgen der Universität Ulm diese qualitativ mangelhafte Studie publiziert haben. An der Empfehlung (vgl. Dt. Ärztebl. 2001, 98, B354) verschiedener deutscher Fachgremien (z.B. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, Deutsche Krebsgesellschaft e.V.), Ukrain bei Tumorpatienten nicht einzusetzen, wird diese Studie mit Sicherheit nichts ändern.

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Kürzliche Bemühungen einer onkologischen Arbeitsgruppe in Großbritannien, die Wirksamkeit von Ukrain bei Patienten mit unterschiedlichen soliden Tumoren im Rahmen einer Phase-II-Studie zu überprüfen, waren leider an fadenscheinigen Argumenten des Vertreibers von Ukrain gescheitert (3, 4).

Literatur

1. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Zur Anwendung des Präparates „Ukrain“ in der Krebstherapie. Dt. Ärztebl. 2001, 98, B354.
2. Pressemitteilung (16/01) des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte: BfArM warnt vor Präparaten „Galavit“ und „Ukrain“. http://www.bfarm.de
3. Nowicky, W.: Clinical testing of Ukrain. The Lancet Oncology 2001, 2, 10.
4. Farrugia, D., und Slevin, M.L.: Clinical testing of Ukrain – Author s reply. The Lancet Oncology 2001, 1, 204.

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Ukrain wurde einem Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung und Metastasen in Leber und Lunge begleitend zu einer isolierten Tiefenhyperthermie-Behandlung mit dem Therapieziel verordnet, „daß die Therapie eine Verbesserung seiner Lebensqualität und eine Stabilität seines Zustandes gewährleiste“. Der Patient ist wenige Monate nach der Gabe von Ukrain gestorben. Dem Patienten wurde vor Behandlungsbeginn mit Ukrain in einem Schreiben mitgeteilt, „daß sich fast alle Patienten auf Grund der Behandlung mit diesem Medikament erstaunlich gut erholten“ und zudem von einer „ausgeprägten, also hochwirksamen zytotoxischen Wirkung des Arzneimittels“ gesprochen mit der „Fähigkeit, den Tumor einzugrenzen und langsam zu zerstören“. Diese Form der schriftlichen Mitteilung suggerierte nach Ansicht des Oberlandesgerichts Hamm „einen hohen Grad der Wirksamkeit des Medikaments, für den es keinerlei verläßliche Hinweise, geschweige denn einen Beweis gibt“. Das Oberlandesgericht geht in der Begründung des o.g. Urteils davon aus, daß bei ordnungsgemäßer Aufklärung dem verstorbenen Patienten die in Rechnung gestellten Leistungen nicht entstanden wären.

Interessant sind in diesem Zusammenhang auch kürzlich publizierte Befunde einer Arbeitsgruppe aus Südafrika, die bei Untersuchungen an normalen und malignen Tumorzell-Linien in vitro keine selektive Zytotoxizität von Ukrain auf Tumorzellen, wie vom Hersteller behauptet (1), nachweisen konnten (5). Darüber hinaus werden Zweifel an der chemischen Reinheit dieses angeblich semisynthetischen Mischpräparats aus Alkaloiden des Schöllkrauts und Thiotepa geäußert (6).

Fazit: Wie im Urteil des Oberlandesgerichts Hamm ausführlich dargelegt, ist zum Vermeiden einer Verletzung der Aufklärungspflicht der „Arzt gehalten, den Patienten klar und eindeutig über die wahre Situation und die realistischen Chancen einer ins Auge gefaßten Therapie aufzuklären. Dies gilt insbesondere dann, wenn mit dieser Therapie für den Patienten enorme wirtschaftliche Kosten verbunden sind“. Onkologen wissen, daß dies bei der Verordnung von Substanzen mit unbewiesener Wirksamkeit (z.B. Recancostat comp., Ukrain, Galavit; vgl. AMB 1996, 30, 15; 1999, 33, 63; 2001, 35, 29b) meistens nicht geschieht und eine realistische Aufklärung auf Grund fehlender präklinischer und klinischer Studien auch gar nicht möglich ist.

Literatur

1. Synopsis der wissenschaftlichen und ökonomischen Aspekte der pharmazeutischen Substanz Ukrain: http://www.ukrain.com
2. Mitteilung der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Dt. Ärztebl. 2001, 98, B354.
3. Alleweit, M.C., und Hauser, S.P.: Dokumentation Nr. 35D der Schweizerischen Krebsliga, 1997.
4. Urteil des Oberlandesgerichts Hamm: 3 U 197/00 OLG Hamm.
5. Panzer, A., et al.: Cancer Lett. 2000, 160, 149.
6. Panzer, A., et al.: Cancer Lett. 2000, 160, 237.

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Ukrain wurde vor mehr als 15 Jahren von J.W. Nowicky entwickelt, der in Wien das „Ukrainische Institut für Krebsforschung“ gründete. Hersteller und Patentinhaber des Präparates ist die Firma Nowicky Pharma mit Sitz in Österreich. Das Präparat ist bisher nur in Weißrußland zugelassen. Der Hersteller von Ukrain hat in den zurückliegenden Jahren sein Interesse angeblich darauf konzentriert, „einen tiefen wissenschaftlichen Einblick in das gesamte Spektrum der pharmakodynamischen Aktivitäten, des pharmokokinetischen Verhaltens sowie der klinischen Effektivität seines Produktes zu gewinnen“ (1). Über die Fragestellungen und Qualität dieser „wissenschaftlichen Untersuchungen“ kann man sich seit 1997 im Internet (http://www.ukrin.com) informieren. Aussagen zu angeblichen Wirkungen des Präparates und Ergebnissen klinischer Prüfungen sind dort einer „Synopsis der wissenschaftlichen und ökonomischen Aspekte der pharmazeutischen Substanz Ukrain“ zu entnehmen (1). Neben einer direkten zytotoxischen Wirkung auf Tumorzellen über Hemmung der DNA-, RNA- und Protein-Synthese sowie Induktion von Apoptose soll Ukrain auch über immunstimulierende Wirkungen (u.a. Erhöhung der Anzahl der Monozyten, T-Helferzellen und natürlichen Killerzellen sowie Verstärkung deren funktioneller Aktivität) und hemmende Einflüsse auf die Tumorangiogenese verfügen. Das Präparat sei (natürlich) bei einer Vielzahl verschiedener Tumoren wirksam und sehr gut verträglich. Es eigne sich auch zur Unterdrückung von Metastasen. Bisher erhielten mehr als 650 Tumorpatienten Ukrain, wobei die Behandlung nicht im Rahmen kontrollierter klinischer Studien erfolgte, die Behandlungsergebnisse nur als Abstract oder Bericht in obskuren medizinischen Zeitschriften vorliegen und die Mehrzahl der Studien – auch nach Einschätzung der Protagonisten dieses Präparates (1) – nicht auf der Grundlage der „Good Clinical Practice“ (GCP) durchgeführt wurde. Man findet auf der Web-Seite von Ukrain auch 19 Abstracts (in 12 Abstracts fungiert W. Nowicky als Ko-Autor), die anläßlich des „²⁰th International Congress of Chemotherapy“ in Sydney vorgestellt wurden, mit Sicherheit keinem Peer-Review-Verfahren unterlagen und zu fast allen aktuellen zellbiologischen Fragen im Zusammenhang mit Tumorerkrankungen (z.B. Multidrug-resistance-Phänotyp, Induktion von Apoptose, immunmodulatorische Wirkungen, Antiangiogenese) pseudowissenschaftliche Ergebnisse mit Ukrain vorstellen. Außerdem wird über „randomisierte Studien“ bei z.B. 20 Patienten mit Prostatakarzinom berichtet, wobei eine objektive Beurteilung des Ansprechens der Tumorerkrankung grundsätzlich nicht möglich ist und versucht wird, in nicht aussagekräftigen Formulierungen (z.B. „transrectal palpation of the tumor showed some decrease of the tumor“) eine Wirksamkeit von Ukrain zu suggerieren.

Fazit: Anstelle eines eigenen Fazits möchten wir auf das Resümee der „Studiengruppe Methoden mit unbewiesener Wirksamkeit in der Onkologie“ verweisen, dem wir uns inhaltlich voll anschließen: „Nach sorgfältigem Studium der Literatur und anderer zur Verfügung stehender Informationen haben die Schweizerische Krebsliga und die Schweizerische Gesellschaft für Onkologie keine Beweise dafür, daß Ukrain eine Wirkung gegen Krebs beim Menschen hat. Sie raten von der Anwendung in der Krebsbehandlung ab“ (4). Über mögliche Nebenwirkungen von Schöllkraut-Extrakt-haltigen Präparaten (Hepatitis) hat im vergangenen Jahr die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft berichtet (5). Auch eine Gabe von Thiotepa kann natürlich unerwünschte Wirkungen haben, wie z.B. Immunsuppression, Myelosuppression, Anorexie, Übelkeit und Erbrechen.

Literatur

1. Synopsis der wissenschaftlichen und ökonomischen Aspekte der pharmazeutischen Substanz Ukrain; http://www.ukrin.com/drugsger.htm.
2. Schmoll, H.-J.,Höffken, K.,Possinger, K.: Kompendium internistische Onkologie. Springer-Verlag, Berlin 1996.
3. Persönliche Mitteilung der Privatklinik Villa Medica in Edenkoben (Chefarzt: Dr. B. Aschhoff), 1998.
4. Alleweit, M.C., und Hauser, S.P: Dokumentation Nr. 35D der Schweizerischen Krebsliga, 1997.
5. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Dt. Ärztebl. 1998, 95, A-2790.

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