Kardiovaskuläre Nebenwirkungen und Komplikationen bei onkologischen Therapien

Zusammenfassung: Neben den bekannten toxischen Wirkungen von Anthrazyklinen und Trastuzumab auf die Funktion des linken Ventrikels werden in der Onkologie sowohl Medikamente als auch Radiotherapien angewendet, die Schäden an Herzklappen und Arterien (koronar, zerebral, peripher) und dem Myokard sowie thromboembolische Komplikationen verursachen können. Außer den heute nur teilweise bekannten Nebenwirkungen neuer onkologischer Wirkstoffe (z.B. „zielgerichtete“ Therapien, Immuntherapien) sind vor allem Spätfolgen traditioneller Zytostatika- und/oder der Radiotherapien von großer Bedeutung für Patienten. Kardiovaskuläre Nebenwirkungen können – je nach Art, Dosis und Dauer einer onkologischen Therapie – akut, unmittelbar nach Beginn oder aber erst spät, mitunter sogar Jahrzehnte nach der Therapie auftreten. … Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Ischämischer Schlaganfall, Myokardinfarkt und venöse Thromboembolie unter hormonalen Kontrazeptiva

Zusammenfassung: Während unter Ethinylestradiol (EE)-haltigen oralen Kontrazeptiva (OK) mit den Gestagenen Desogestrel, Gestoden und Drospirenon das Risiko venöser Thromboembolien im Vergleich mit Levonorgestrel-haltigen OK höher zu sein scheint, ergab eine dänische nationale Register-Studie ein annähernd gleich gesteigertes Risiko um den Faktor 1,5-2 hinsichtlich ischämischer Schlaganfälle und Myokardinfarkte, unabhängig vom Gestagen in der „Pille”. Reine Gestagen-Kontrazeptiva sind nicht mit solch erhöhten Risiken assoziiert. Das absolute Risiko für Schlaganfälle, Myokardinfarkte und VTE ist bei Frauen über 40 Jahren generell deutlich höher als bei jüngeren Frauen und wird durch OK weiter gesteigert. Frauen über 40 Jahre und solche mit Hypertonie sollten deshalb keine EE-haltigen OK einnehmen.

Wir haben zuletzt vor drei Jahren über die Assoziation zwischen der Einnahme oraler Kontrazeptiva (OK) und der Inzidenz venöser Thromboembolien (VTE) berichtet (1). Dass venöse, aber auch arterielle thrombotische Ereignisse bei Frauen während der Einnahme von OK häufiger als spontan auftreten, ist bereits seit den 1960er Jahren bekannt. Damals enthielten die „Pillen” viel höhere Dosen Ethinylestradiol (EE) als heute. EE ist sicher die wichtigste prothrombotische Komponente der OK. Es fördert durch den Einfluss auf die Leber die plasmatische Gerinnung, aber auch die Fibrinolyse.

In den letzten 15 Jahren galt die Aufmerksamkeit vermehrt der Rolle der Gestagene in den OK. Sie modifizieren wahrscheinlich die prothrombotischen Effekte von EE. In unserem Artikel von 2009 (1) wurde auch eine umfangreiche „National cohort study” aus Kopenhagen, Dänemark, besprochen. Von 1995 bis 2005 wurden in dieser Studie durch Zusammenführung verschiedener nationaler Register VTE während etwa 10,4 Millionen „Frauenjahren” (FJ) erfasst, davon 3,3 Millionen FJ unter Einnahme von OK (2). Updates dieser Register wurden kürzlich im BMJ publiziert (3, 4). Die aktuellen Daten bezüglich Relativer Risiken (RR = 1,0 = Inzidenz ohne Einnahme von OK), adjustiert nach Alter, Kalenderjahr und Bildungsgrad, sind der Tab. 1 zu entnehmen.

Kürzlich erschien von derselben dänischen Arbeitsgruppe im N. Engl. J. Med. eine methodisch ähnliche Studie, in der die Inzidenz arterieller Ereignisse – ischämischer Schlaganfälle und Myokardinfarkte – bei Frauen mit und ohne Einnahme von OK unter Berücksichtigung der EE-Dosis und der verschiedenen Gestagene in den OK verglichen wurde (5). In dieser Studie wurden insgesamt etwas mehr als 14 Millionen Frauenjahre ausgewertet. Etwa 9 Millionen FJ entfielen auf Frauen, die keine OK eingenommen hatten, die anderen auf Frauen mit OK unterschiedlichen Gehalts an EE und mit verschiedenen Gestagenen oder auch Nur-Gestagen-OK. In der Zeit von 1995 bis 2009 ereigneten sich bei diesen Frauen im Alter von 15 bis 49 Jahren insgesamt 3311 ischämische Schlaganfälle (21,4/100.000 FJ) und 1725 Myokardinfarkte (10,1/100.000 FJ). Die Inzidenz beider Ereignisse stieg altersabhängig etwa um den Faktor 10 von der jüngsten (15-19 Jahre) bis zur ältesten (45-49 Jahre) Altersgruppe an. Dies muss bei der Gesamtbewertung unbedingt beachtet werden.

Die OK, die von den meisten Frauen eingenommen wurden, enthielten 30-40 µg EE/d. Über eine Million FJ entfielen aber auch auf Frauen, die OK mit nur 20 µg EE/d eingenommen hatten. Die wichtigsten Daten ergeben sich jedoch aus der Gruppe mit 30-40 µg EE/d. In einer großen Tabelle dieser neuen dänischen Veröffentlichung werden die Rohdaten zur Inzidenz der Ereignisse in Abhängigkeit von der EE-Dosis und vom Typ der Gestagene mitgeteilt. Für die Adjustierung nach Alter, Kalenderjahr, Bildungsgrad und Risikofaktoren werden nur die Relativen Risiken (RR) dargestellt. In unserer Tab. 1 geben wir daher nach den Inzidenzraten bei Frauen ohne OK nur diese RR wieder.

Schlaganfall: Bei Frauen ohne OK-Einnahme war die Inzidenz 24,2/100.000 FJ. Bei Frauen mit OK, die 30-40 µg EE/d enthielten, war das RR mit dem Gestagen Levonorgestrel (LNG) 1,65. LNG gilt bisher als das Gestagen mit dem geringsten prothrombotischen Effekt. Nur OK mit Norethisteron und Desogestrel sind mit einem etwas höheren RR assoziiert, während Norgestimat, Gestoden, Drospirenon und Cyproteronazetat etwa gleich mit LNG sind.

OK mit 20 µg EE/d plus Desogestrel oder Gestoden als Gestagen haben etwa das gleiche RR wie 30-40 µg EE/d plus LNG, während OK 20 µg EE/d plus Drospirenon mit einem geringeren RR für Schlaganfall assoziiert sind.

Alle OK, die nur Gestagene enthalten, sowie die mit LNG beschichtete Intrauterin-Schleife Mirena^® sind im Vergleich mit Nicht-Anwenderinnen mit keinem erhöhten Schlaganfall-Risiko assoziiert. Das EE-haltige kontrazeptive Pflaster Evra^® und der ebenfalls EE-haltige intravaginale Nuva^®-Ring sind mit einem höheren Schlaganfall-Risiko als alle OK mit 30-40 µg EE/d assoziiert!

Myokardinfarkt: Bei Frauen ohne OK-Einnahme war die Inzidenz 13,2/100.000 FJ. Bei einem EE-Gehalt der OK von 30-40 µg/d plus LNG fand sich das RR auf 2,02 erhöht. Für alle anderen Gestagene in dieser Östrogengruppe bis auf Norethisteron (RR: 2,28) war das RR ähnlich wie für LNG oder niedriger. Ähnlich wie beim Schlaganfall war keines der reinen Gestagen-Kontrazeptiva mit einem erhöhten Myokardinfarkt-Risiko assoziiert. Für Evra^® (kein Myokardinfarkt registriert) und den Nuva^®-Ring (RR nicht signifikant erhöht) war die Zahl der Anwenderinnen gering.

Es ist auffällig, dass in den beiden dänischen Studien die Inzidenz ischämischer Schlaganfälle und VTE nur gering unterschiedlich ist (24,2 versus 37/100.000 FJ), während die Inzidenz von Myokardinfarkten in dieser Altersgruppe mit 13,2 versus 37/100.000 FJ deutlich geringer ist (3, 4, 5). In unserem Beitrag von 2009 haben wir bereits darauf aufmerksam gemacht, dass die berichteten oder angenommenen Inzidenzraten von VTE bei Frauen im OK-Alter, die keine Hormone einnehmen, extrem unterschiedlich sind (1). In der einzigen bisher veröffentlichten prospektiven, wenn auch von einer Pharmafirma geförderten Studie, in der die Frauen genau auf VTE untersucht wurden, war die Inzidenz ohne Anwendung von Hormonen bei ca. 44/100.000 FJ. Alle OK mit dem gleichen EE-Gehalt und verschiedenen Gestagenen waren mit einer ähnlichen Steigerung des VTE-Risikos assoziiert, etwa um den Faktor 2 (6). Der Inzidenz von 44 VTE/100.000 FJ kommt das Basisrisiko in der dänischen Studie (37/100.000 FJ) recht nahe. In vielen anderen Studien liegt das Risiko jedoch deutlich niedriger. Vermutlich ist der Grund hierfür, dass Venenthrombosen, die sich nur im Unterschenkel ereigneten, unterschiedlich berücksichtigt worden sind. In der jetzigen VTE-Studie von Lidegaard et al. (3) galten 72-83% der Thrombosen als gesichert (Behandlung mit Cumarinen). Bei den diagnostisch so gesicherten VTE war das RR auch für OK mit LNG als Gestagen deutlich höher als ohne diese Sicherung (RR: 3,21 vs. 2,37), was aber auch auf andere OK zutrifft.

Anders als bei VTE hatten die mit erhöhtem Risiko behafteten Gestagene Desogestrel, Gestoden, Drospirenon und Cyproteron auf das Schlaganfall- und Herzinfarkt-Risiko keinen anderen Effekt als das „gute” LNG. Dies könnte damit zusammenhängen, dass die Entstehungsmechanismen von VTE und arteriellen thrombotischen Ereignissen unterschiedlich sind. Da die Inzidenz von VTE (3, 4) und noch mehr die von arteriellen thrombotischen Ereignissen (5) so deutlich altersabhängig ist, sind alle retrospektiven Studien über die Assoziation solcher Ereignisse mit der Anwendung von OK mit Vorsicht zu bewerten. So gründliche Adjustierungen wie in den neuen Studien von Lidegaard et al. (3-5) sind bisher nur in wenigen Studien durchgeführt worden und selbst in dieser Studie war eine Adjustierung nach Körpergewicht und Raucherstatus nicht möglich. Übergewicht und Rauchen erhöhen das Thromboserisiko.

Diese Studie wird in einem Editorial von Diana B. Petitti aus den USA kommentiert (7). Sie fasst ihr Urteil zu den OK so zusammen: Not risk-free but safe enough.

Angesichts der erheblichen Steigerung des Risikos für Schlaganfälle mit dem Alter (3,4/100.000 FJ bei Teenagern versus 64/100.000 FJ bei 45-49-Jährigen) sollten Frauen über 40 Jahre nur in Ausnahmefällen EE-haltige OK einnehmen. Petitti erinnert auch zu Recht daran, dass Frauen mit arterieller Hypertonie keine OK verordnet werden sollten und dass bei deutlicher Blutdrucksteigerung nach Beginn der OK-Einnahme das OK abzusetzen ist. Frauen, die lediglich einer Kontrazeption bedürfen, sollten OK mit 20-30 µg/d EE plus LNG verschrieben werden.

Glossar

EE = Ethinylestradiol; FJ = Frauenjahre; LNG = Levonorgestrel; OK = orale Kontrazeptiva; VTE = venöse Thromboembolien

Literatur

1. AMB 2009, 43,87.
2. Lidegaard, Ø., et al.:BMJ 2009, 339, b2890.
3. Lidegaard, Ø., et al.:BMJ 2011, 343, d6423.
4. Lidegaard, Ø., et al.:BMJ 2012, 344, e2990.
5. Lidegaard, Ø., et al.:N. Engl. J. Med. 2012, 366, 2257.
6. Dinger, J.C., et al.:Contraception 2007, 75, 344.
7. Petitti, D.B.: N.Engl. J. Med. 2012, 366, 2316.

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Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, Antikonzeptiva, Apoplektischer Insult, Arteriosklerose, Beinvenenthrombose, Cyproteron, Desogestrel, Drospirenon, Estrogene, Ethinylestradiol, Etonogestrel, Gestagene, Gestoden, Herzinfarkt, Hirninfarkt, Kontrazeption, Kontrazeptiva, Koronare Herzkrankheit, Levonorgestrel, Lungenembolie, Lungenembolie, Myokardinfarkt, Norelgestromin, Norethindron, Norethisteron, Norgestimat, Orale Kontrazeptiva, Östrogene, Ovulationshemmer, Pille, Schlaganfall, Thromboembolie, Thrombose, Venenthrombose, Verhütung,

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Periphere venöse Katheter bei Erwachsenen: routinemäßiger Wechsel oder nur bei klinischer Indikation?

Periphere venöse Katheter werden weltweit zur Applikation von Arzneimitteln, Flüssigkeiten und Nährstoffen eingesetzt, allein in den USA pro Jahr > 200 Millionen (1). Die häufigsten Komplikationen sind Phlebitis, Schwellungen, Fehllagen, Schmerzen oder thrombotische Verschlüsse. Eine schwerwiegende, aber seltenere Komplikation ist die Katheter-assoziierte Bakteriämie (Blood stream infection) bis hin zur lebensgefährlichen Sepsis. Solche Katheter-assoziierten Bakteriämien treten in ca. 0,1% oder bei 0,5/1000 peripherer venöser Katheter pro Tag auf (2). Häufig werden die Katheter länger als eine Woche lang benötigt. Die CDC-Guidelines (Centers for Disease Control Guidelines) empfehlen, um schwerwiegende Komplikationen zu vermindern, den Austausch peripherer venöser Katheter alle 72-96 Stunden (3, 4). Diese Empfehlung wird vielerorts befolgt, verursacht aber enorme Kosten und selbst wieder Komplikationen (5). In vier randomisierten klinischen Studien mit allerdings nicht sehr großen Patientenzahlen (n = 200-755) zeigte sich kein Unterschied in der Sicherheit, wenn die Katheter routinemäßig nach 72 Stunden oder nur bei klinischer Indikation gewechselt wurden (6-9). Dies spiegelte sich auch in einer Cochrane-Analyse wider (10). Daraufhin hat die CDC 2011 erklärt, dass ihre bisherige Empfehlung durch weitere Studien überprüft werden müsse (4). Eine solche wurde nun von einer australischen Gruppe vorgelegt (11).

In diese multizentrische Studie wurden Patienten (≥ 18 Jahre alt) eingeschlossen, die in Krankenhäuser in Queensland aufgenommen worden waren und die einen peripheren venösen Katheter für voraussichtlich länger als vier Tage benötigten. In einer 1:1-Randomisierung wurden 3.283 Patienten (insgesamt 5.907 Katheter) in zwei Gruppen eingeteilt. Bei der einen Gruppe wurde der Katheter gewechselt, wenn es klinisch indiziert war (n = 1.593), bei der anderen Gruppe wurde der Katheter immer nach 72 Stunden gewechselt (n = 1.690).

Primärer Endpunkt war das Auftreten einer Phlebitis im Zeitraum von der Insertion bis 48 Stunden danach. Es handelte sich um eine Nicht-Unterlegenheitsstudie mit einer Äquivalenzgrenze von 3%. Als sekundäre Endpunkte wurden untersucht: Bakteriämien, bakterielle Besiedelung der Katheter, Infusionsprobleme, Zahl der benötigten Katheter, Letalität und Kosten.

Es wurden 8.693 Kathetertage in der Gruppe mit klinisch indiziertem Wechsel und 8.719 Kathetertage in der Routine-Gruppe berücksichtigt. Die mediane Verweildauer der Katheter betrug 99 Stunden in der Gruppe mit klinischer Indikation für den Wechsel und 70 Stunden in der Routine-Gruppe. Eine Phlebitis trat bei 114 (7%) Patienten in der klinischen und bei 114 (7%) Patienten in der Routine-Gruppe auf. Der absolute Risikounterschied war 0,41% (95%-Konfidenzintervall: -1,33-2,15) und blieb damit innerhalb der gesetzten Äquivalenzgrenze von 3%. Auch bei den sekundären Endpunkten ergab sich kein Unterschied. Solche einfachen, soliden, praxisnahen Studien sind wichtig, aber leider zu selten.

Fazit: Periphere venöse Katheter müssen gut kontrolliert werden, um lokale und systemische Komplikationen zu vermindern. Bei dieser Kontrolle bringt ein routinemäßiger Wechsel des Katheters alle 72 Stunden insgesamt keine Vorteile verglichen mit einem Wechsel nur bei klinischen Indikationen. Hierdurch können durch die meist längere Verweilzeit der Katheter Kosten verringert sowie Komplikationen und Schmerzen vermieden werden. Wahrscheinlich noch bedeutsamer sind aseptische Bedingungen bei Implantation, Verbandswechsel und Handhabung der Katheter (12).

Literatur

1. Maki, D.G.: BMJ 2008, 337, a630.
2. Maki, D.G.: Mayo Clin. Proc. 2006, 81, 1159.
3. O’Grady, N.P., et al.: Infect. Control Epidemiol. 2002, 23,759.
4. O’Grady, N.P., et al.: Clin. Infect. Dis. 2011, 52,e162.
5. Zingg, W., und Pittet, D.: Int. J. Antimicrob. Agents2009, 34, S38.
6. Rickard, C.M., et al.: BMC Med 2010, 8, 53.
7. Van Donk, P., et al.: Infect. Control. Hosp.Epidemiol. 2009, 30, 915.
8. Webster, J., et al.: BMJ 2008, 337, a339.
9. Webster, J., et al. (DRIP = Developing a Research basefor Intravenous Peripheral cannula re-sites): Int. J. Nurs. Stud.2007, 44, 664.
10. Webster, J., et al.: Cochrane Database Syst. Rev. 2010, CD007798.
11. Rickard, C.M., et al.: Lancet 2012, 380, 1066.
12. AMB 2012, 45, 17.

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Infektionen, Katheter, Thrombose, Venenkatheter, Venenthrombose,

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Periphere venöse Katheter bei Erwachsenen: routinemäßiger Wechsel oder nur bei klinischer Indikation? 2012, 46, 78a

Prävention Venenkatheter-assoziierter Infektionen, dargestellt am Beispiel der Hämodialyse-Katheter 2011, 45, 17

Zentral-venöse Katheter: Infektionsrisiko bei Rifampicin-Minocyclin-freisetzenden gegenüber Silber-Platin-Karbon-imprägnierten 2007, 41, 68a

Komplikationen des zentralen Venenkatheters 2003, 37, 45b

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Ischämischer Schlaganfall, Myokardinfarkt und venöse Thromboembolie unter hormonalen Kontrazeptiva

Zusammenfassung: Während unter Ethinylestradiol (EE)-haltigen oralen Kontrazeptiva (OK) mit den Gestagenen Desogestrel, Gestoden und Drospirenon das Risiko venöser Thromboembolien im Vergleich mit Levonorgestrel-haltigen OK höher zu sein scheint, ergab eine dänische nationale Register-Studie ein annähernd gleich gesteigertes Risiko um den Faktor 1,5-2 hinsichtlich ischämischer Schlaganfälle und Myokardinfarkte, unabhängig vom Gestagen in der „Pille”. Reine Gestagen-Kontrazeptiva sind nicht mit solch erhöhten Risiken assoziiert. Das absolute Risiko für Schlaganfälle, Myokardinfarkte und VTE ist bei Frauen über 40 Jahren generell deutlich höher als bei jüngeren Frauen und wird durch OK weiter gesteigert. Frauen über 40 Jahre und solche mit Hypertonie sollten deshalb keine EE-haltigen OK einnehmen.

Wir haben zuletzt vor drei Jahren über die Assoziation zwischen der Einnahme oraler Kontrazeptiva (OK) und der Inzidenz venöser Thromboembolien (VTE) berichtet (1). Dass venöse, aber auch arterielle thrombotische Ereignisse bei Frauen während der Einnahme von OK häufiger als spontan auftreten, ist bereits seit den 1960er Jahren bekannt. Damals enthielten die „Pillen” viel höhere Dosen Ethinylestradiol (EE) als heute. EE ist sicher die wichtigste prothrombotische Komponente der OK. Es fördert durch den Einfluss auf die Leber die plasmatische Gerinnung, aber auch die Fibrinolyse.

In den letzten 15 Jahren galt die Aufmerksamkeit vermehrt der Rolle der Gestagene in den OK. Sie modifizieren wahrscheinlich die prothrombotischen Effekte von EE. In unserem Artikel von 2009 (1) wurde auch eine umfangreiche „National cohort study” aus Kopenhagen, Dänemark, besprochen. Von 1995 bis 2005 wurden in dieser Studie durch Zusammenführung verschiedener nationaler Register VTE während etwa 10,4 Millionen „Frauenjahren” (FJ) erfasst, davon 3,3 Millionen FJ unter Einnahme von OK (2). Updates dieser Register wurden kürzlich im BMJ publiziert (3, 4). Die aktuellen Daten bezüglich Relativer Risiken (RR = 1,0 = Inzidenz ohne Einnahme von OK), adjustiert nach Alter, Kalenderjahr und Bildungsgrad, sind der Tab. 1 zu entnehmen.

Kürzlich erschien von derselben dänischen Arbeitsgruppe im N. Engl. J. Med. eine methodisch ähnliche Studie, in der die Inzidenz arterieller Ereignisse – ischämischer Schlaganfälle und Myokardinfarkte – bei Frauen mit und ohne Einnahme von OK unter Berücksichtigung der EE-Dosis und der verschiedenen Gestagene in den OK verglichen wurde (5). In dieser Studie wurden insgesamt etwas mehr als 14 Millionen Frauenjahre ausgewertet. Etwa 9 Millionen FJ entfielen auf Frauen, die keine OK eingenommen hatten, die anderen auf Frauen mit OK unterschiedlichen Gehalts an EE und mit verschiedenen Gestagenen oder auch Nur-Gestagen-OK. In der Zeit von 1995 bis 2009 ereigneten sich bei diesen Frauen im Alter von 15 bis 49 Jahren insgesamt 3311 ischämische Schlaganfälle (21,4/100.000 FJ) und 1725 Myokardinfarkte (10,1/100.000 FJ). Die Inzidenz beider Ereignisse stieg altersabhängig etwa um den Faktor 10 von der jüngsten (15-19 Jahre) bis zur ältesten (45-49 Jahre) Altersgruppe an. Dies muss bei der Gesamtbewertung unbedingt beachtet werden.

Die OK, die von den meisten Frauen eingenommen wurden, enthielten 30-40 µg EE/d. Über eine Million FJ entfielen aber auch auf Frauen, die OK mit nur 20 µg EE/d eingenommen hatten. Die wichtigsten Daten ergeben sich jedoch aus der Gruppe mit 30-40 µg EE/d. In einer großen Tabelle dieser neuen dänischen Veröffentlichung werden die Rohdaten zur Inzidenz der Ereignisse in Abhängigkeit von der EE-Dosis und vom Typ der Gestagene mitgeteilt. Für die Adjustierung nach Alter, Kalenderjahr, Bildungsgrad und Risikofaktoren werden nur die Relativen Risiken (RR) dargestellt. In unserer Tab. 1 geben wir daher nach den Inzidenzraten bei Frauen ohne OK nur diese RR wieder.

Schlaganfall: Bei Frauen ohne OK-Einnahme war die Inzidenz 24,2/100.000 FJ. Bei Frauen mit OK, die 30-40 µg EE/d enthielten, war das RR mit dem Gestagen Levonorgestrel (LNG) 1,65. LNG gilt bisher als das Gestagen mit dem geringsten prothrombotischen Effekt. Nur OK mit Norethisteron und Desogestrel sind mit einem etwas höheren RR assoziiert, während Norgestimat, Gestoden, Drospirenon und Cyproteronazetat etwa gleich mit LNG sind.

OK mit 20 µg EE/d plus Desogestrel oder Gestoden als Gestagen haben etwa das gleiche RR wie 30-40 µg EE/d plus LNG, während OK 20 µg EE/d plus Drospirenon mit einem geringeren RR für Schlaganfall assoziiert sind.

Alle OK, die nur Gestagene enthalten, sowie die mit LNG beschichtete Intrauterin-Schleife Mirena^® sind im Vergleich mit Nicht-Anwenderinnen mit keinem erhöhten Schlaganfall-Risiko assoziiert. Das EE-haltige kontrazeptive Pflaster Evra^® und der ebenfalls EE-haltige intravaginale Nuva^®-Ring sind mit einem höheren Schlaganfall-Risiko als alle OK mit 30-40 µg EE/d assoziiert!

Myokardinfarkt: Bei Frauen ohne OK-Einnahme war die Inzidenz 13,2/100.000 FJ. Bei einem EE-Gehalt der OK von 30-40 µg/d plus LNG fand sich das RR auf 2,02 erhöht. Für alle anderen Gestagene in dieser Östrogengruppe bis auf Norethisteron (RR: 2,28) war das RR ähnlich wie für LNG oder niedriger. Ähnlich wie beim Schlaganfall war keines der reinen Gestagen-Kontrazeptiva mit einem erhöhten Myokardinfarkt-Risiko assoziiert. Für Evra^® (kein Myokardinfarkt registriert) und den Nuva^®-Ring (RR nicht signifikant erhöht) war die Zahl der Anwenderinnen gering.

Es ist auffällig, dass in den beiden dänischen Studien die Inzidenz ischämischer Schlaganfälle und VTE nur gering unterschiedlich ist (24,2 versus 37/100.000 FJ), während die Inzidenz von Myokardinfarkten in dieser Altersgruppe mit 13,2 versus 37/100.000 FJ deutlich geringer ist (3, 4, 5). In unserem Beitrag von 2009 haben wir bereits darauf aufmerksam gemacht, dass die berichteten oder angenommenen Inzidenzraten von VTE bei Frauen im OK-Alter, die keine Hormone einnehmen, extrem unterschiedlich sind (1). In der einzigen bisher veröffentlichten prospektiven, wenn auch von einer Pharmafirma geförderten Studie, in der die Frauen genau auf VTE untersucht wurden, war die Inzidenz ohne Anwendung von Hormonen bei ca. 44/100.000 FJ. Alle OK mit dem gleichen EE-Gehalt und verschiedenen Gestagenen waren mit einer ähnlichen Steigerung des VTE-Risikos assoziiert, etwa um den Faktor 2 (6). Der Inzidenz von 44 VTE/100.000 FJ kommt das Basisrisiko in der dänischen Studie (37/100.000 FJ) recht nahe. In vielen anderen Studien liegt das Risiko jedoch deutlich niedriger. Vermutlich ist der Grund hierfür, dass Venenthrombosen, die sich nur im Unterschenkel ereigneten, unterschiedlich berücksichtigt worden sind. In der jetzigen VTE-Studie von Lidegaard et al. (3) galten 72-83% der Thrombosen als gesichert (Behandlung mit Cumarinen). Bei den diagnostisch so gesicherten VTE war das RR auch für OK mit LNG als Gestagen deutlich höher als ohne diese Sicherung (RR: 3,21 vs. 2,37), was aber auch auf andere OK zutrifft.

Anders als bei VTE hatten die mit erhöhtem Risiko behafteten Gestagene Desogestrel, Gestoden, Drospirenon und Cyproteron auf das Schlaganfall- und Herzinfarkt-Risiko keinen anderen Effekt als das „gute” LNG. Dies könnte damit zusammenhängen, dass die Entstehungsmechanismen von VTE und arteriellen thrombotischen Ereignissen unterschiedlich sind. Da die Inzidenz von VTE (3, 4) und noch mehr die von arteriellen thrombotischen Ereignissen (5) so deutlich altersabhängig ist, sind alle retrospektiven Studien über die Assoziation solcher Ereignisse mit der Anwendung von OK mit Vorsicht zu bewerten. So gründliche Adjustierungen wie in den neuen Studien von Lidegaard et al. (3-5) sind bisher nur in wenigen Studien durchgeführt worden und selbst in dieser Studie war eine Adjustierung nach Körpergewicht und Raucherstatus nicht möglich. Übergewicht und Rauchen erhöhen das Thromboserisiko.

Diese Studie wird in einem Editorial von Diana B. Petitti aus den USA kommentiert (7). Sie fasst ihr Urteil zu den OK so zusammen: Not risk-free but safe enough.

Angesichts der erheblichen Steigerung des Risikos für Schlaganfälle mit dem Alter (3,4/100.000 FJ bei Teenagern versus 64/100.000 FJ bei 45-49-Jährigen) sollten Frauen über 40 Jahre nur in Ausnahmefällen EE-haltige OK einnehmen. Petitti erinnert auch zu Recht daran, dass Frauen mit arterieller Hypertonie keine OK verordnet werden sollten und dass bei deutlicher Blutdrucksteigerung nach Beginn der OK-Einnahme das OK abzusetzen ist. Frauen, die lediglich einer Kontrazeption bedürfen, sollten OK mit 20-30 µg/d EE plus LNG verschrieben werden.

Glossar

EE = Ethinylestradiol; FJ = Frauenjahre; LNG = Levonorgestrel; OK = orale Kontrazeptiva; VTE = venöse Thromboembolien

Literatur

1. AMB 2009, 43,87.
2. Lidegaard, Ø., et al.:BMJ 2009, 339, b2890.
3. Lidegaard, Ø., et al.:BMJ 2011, 343, d6423.
4. Lidegaard, Ø., et al.:BMJ 2012, 344, e2990.
5. Lidegaard, Ø., et al.:N. Engl. J. Med. 2012, 366, 2257.
6. Dinger, J.C., et al.:Contraception 2007, 75, 344.
7. Petitti, D.B.: N.Engl. J. Med. 2012, 366, 2316.

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Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, Antikonzeptiva, Apoplektischer Insult, Arteriosklerose, Beinvenenthrombose, Cyproteron, Desogestrel, Drospirenon, Estrogene, Ethinylestradiol, Etonogestrel, Gestagene, Gestoden, Herzinfarkt, Hirninfarkt, Kontrazeption, Kontrazeptiva, Koronare Herzkrankheit, Levonorgestrel, Lungenembolie, Lungenembolie, Myokardinfarkt, Norelgestromin, Norethindron, Norethisteron, Norgestimat, Orale Kontrazeptiva, Östrogene, Ovulationshemmer, Pille, Schlaganfall, Thromboembolie, Thrombose, Venenthrombose, Verhütung,

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Prophylaxe von Schlaganfällen bei Frauen: Synopsis von Empfehlungen der American Heart/Stroke Associations 2014, 48, 69

Verordnungen und Preise einiger im AMB besprochenen Arzneimittel, basierend auf dem Arzneiverordnungs-Report 2011, Datenbasis des Jahres 2010: GKV-Arzneimittelindex im WIdO. Preisstand 1. August 2012. 2012, 46, 64DB02

Ischämischer Schlaganfall, Myokardinfarkt und venöse Thromboembolie unter hormonalen Kontrazeptiva 2012, 46, 57

Neue Arzneimittel 2009 2011, 45, 01

Häufigkeit von Thromboembolien unter oralen Kontrazeptiva mit unterschiedlichen Gestagenen 2009, 43, 87

Langzeit-Karzinomrisiko nach Einnahme hormonaler oraler Kontrazeptiva 2007, 41, 94

Durch Medikamente induzierte Hepatopathien am Beispiel von Antikoagulanzien 2007, 41, 17

Kombinierte orale Kontrazeptiva für Frauen mit Systemischem Lupus Erythematodes? 2006, 40, 07a

Empfehlungen zur Praxis der postkoitalen oder „Notfall”-Kontrazeption 2004, 38, 22b

Erstes transdermales hormonales Kontrazeptivum: Zweifelhafter Fortschritt 2003, 37, 84

Postkoitale (”Notfall-”) Kontrazeption mit nur einer Dosis Levonorgestrel ist sehr effektiv 2003, 37, 24a

Klinisch wichtige pharmakologische Interaktionen antimikrobieller Substanzen 2000, 34, 81

Neue Ergebnisse über Thromboembolien bei Einnahme oraler Kontrazeptiva mit Gestagenen der 3. Generation 1999, 33, 94

Hormonale Kontrazeptiva und Myokardinfarkt: Kein signifikant erhöhtes Risiko in neuer epidemiologischer Studie 1999, 33, 53b

Orale Kontrazeptiva und Letalität: Eine britische Kohortenstudie über 25 Jahre an 46000 Frauen 1999, 33, 21a

Postkoitale Kontrazeption mit Levonorgestrel 1998, 32, 69a

Venöse Thromboembolien und orale Kontrazeptiva der dritten Generation:
 1998, 32, 30

Synopse 1997, 31, 12

Postmenopausale Östrogen-Medikation und venöse Thromboembolien, Myokardinfarkte und Schlaganfälle 1997, 31, 10

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Ischämischer Schlaganfall, Myokardinfarkt und venöse Thromboembolie unter hormonalen Kontrazeptiva

Während unter Ethinylestradiol (EE)-haltigen oralen Kontrazeptiva (OK) mit den Gestagenen Desogestrel, Gestoden und Drospirenon das Risiko venöser Thromboembolien im Vergleich mit Levonorgestrel-haltigen OK höher zu sein scheint, ergab eine dänische nationale Register-Studie ein …

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Periphere venöse Katheter bei Erwachsenen: routinemäßiger Wechsel oder nur bei klinischer Indikation?

Fazit: Periphere venöse Katheter müssen gut kontrolliert werden, um lokale und systemische Komplikationen zu vermindern. Bei dieser Kontrolle bringt ein routinemäßiger Wechsel des Katheters alle 72 Stunden insgesamt keine Vorteile verglichen mit einem …

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Infektionen, Katheter, Thrombose, Venenkatheter, Venenthrombose,

Alle Artikel zum Schlagwort: Katheter,

Antimikrobiell beschichtete Blasenkatheter zur Prävention Katheter-assoziierter Harnwegsinfektionen 2013, 47, 26

Periphere venöse Katheter bei Erwachsenen: routinemäßiger Wechsel oder nur bei klinischer Indikation? 2012, 46, 78a

Prävention Venenkatheter-assoziierter Infektionen, dargestellt am Beispiel der Hämodialyse-Katheter 2011, 45, 17

Antibiotika-beschichtete Katheter zur Entlastung des Hydrozephalus? 2007,41, 68b

Zentral-venöse Katheter: Infektionsrisiko bei Rifampicin-Minocyclin-freisetzenden gegenüber Silber-Platin-Karbon-imprägnierten 2007, 41, 68a

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Rezidive nach erster idiopathischer tiefer venöser Thrombose/Embolie: Männer haben offenbar ein höheres Risiko

Das ist das Ergebnis einer umfangreichen Metaanalyse, basierend auf der Auswertung prospektiver Studien mit insgesamt 2554 Patient(inn)en mit einer ersten Thrombose/Embolie (1). In einer früheren Metaanalyse (2) – ohne die Möglichkeit, individuelle Patientendaten zu berücksichtigen – wurde bereits eine höhere Inzidenz von Rezidiv-Thrombosen bei Männern vermutet und u.a. auf ihr höheres Alter bei Diagnose der initialen tiefen Beinvenenthrombose zurückgeführt. Diese Erklärung wurde in der vorliegenden Studie weitgehend widerlegt. Zunächst wurde auf Einzel-Patienten-Basis unterschieden zwischen Thrombosen bei Männern und Frauen, die „unprovoziert” oder „provoziert” (nach Operation, Trauma, Immobilisierung, während Schwangerschaft oder Puerperium) aufgetreten waren. Da nach Ansicht der Autoren die Einnahme hormonaler Kontrazeptiva (OK) oder postmenopausaler Östrogen/(Gestagen)-Präparate (HRT) das Thrombose-Risiko nur gering erhöht, wurden Frauen mit solcher Medikation zunächst der Gruppe „unprovoziert” zugerechnet. Patient(inn)en mit Malignomen, dauernder Immobilität, bekanntem Antiphospholipid-Syndrom oder Antithrombin-Defizienz wurden von der Auswertung ausgeschlossen. Die sieben der Metaanalyse zugrunde liegenden Studien werden in Tabellen genauer charakterisiert.

Die Studienpatient(inn)en waren nach Diagnose der Erstthrombose ca. 10 Tage lang mit Heparin und anschließend mindestens drei Monate lang mit Vitamin-K-Antagonisten behandelt worden. Nach Absetzen der Antikoagulation wurden sie im Mittel 27,1 Monate lang hinsichtlich Rezidivthrombosen beobachtet. Die Männer waren bei der ersten Thrombose im Mittel 58,8 Jahre, die Frauen 57,6 Jahre alt. In der Gesamt-Population war das Rezidivrisiko im ersten Jahr nach Absetzen der Antikoagulation bei Frauen 5,3%, bei Männern 9,5%. Die Drei-Jahres-Rezidivrate war 9,1% vs. 19,7%.

Für Rezidive nach unprovozierter Erstthrombose war die Hazard-Ratio (HR) für Männer vs. Frauen 2,2 (95%-Konfidenzintervall = CI: 1,7-2,8), d.h. das Risiko war bei Männern um 120% höher als bei Frauen. Blieben Frauen mit OK oder HRT unberücksichtigt, dann war das Rezidivrisiko bei Männern immer noch um ca. 80% höher (HR: 1,8; CI = 1,4-2,5). Bei Männern und Frauen mit „provozierten” Thrombosen war das Rezidivrisiko nicht unterschiedlich (HR: 1,2; CI: 0,6-2,4). Allerdings war die Patientenzahl in dieser Gruppe kleiner, so dass ein erhöhtes Rezidivrisiko bei Männern nicht auszuschließen ist.

Altersunterschiede als Ursache für das höhere Rezidivrisiko nach idiopathischen Thrombosen bei Männern konnten die Autoren weitgehend ausschließen. Auch ergab sich kein Hinweis darauf, dass Frauen oder Männer nach der Erstthrombose unterschiedlich intensiv oder lange behandelt worden waren oder dass das Ausmaß der Erstthrombosen bei den Männern größer war. Nicht auszuschließen ist, dass die Männer häufiger ein „Metabolisches Syndrom” hatten, das ein Risikofaktor für Thrombosen ist.

Die Ergebnisse zeigen, dass generell nach Erstthrombosen und Beendigung der Antikoagulation sorgfältig auf Rezidive zu achten ist. Alle Patient(inn)en sollten für frühe Symptome eines Rezidivs sensibilisiert werden. Durch Messung der D-Dimere im Blut nach Beendigung der Antikoagulation kann das Rezidivrisiko abgeschätzt werden. Einen Monat nach Beendigung der Antikoagulation sind allerdings bei Frauen etwas öfter als bei Männern die D-Dimere erhöht (3).

Im gleichen Heft des BMJ kommentieren F.A. Spencer und J.S. Ginberg (4) diesen Artikel. Ihre Diskussion möglicher Ursachen der festgestellten Geschlechtsdifferenz von Rezidivthrombosen reicht nicht viel weiter als die von Douketis et al. (1). Sie schätzen das Fünf-Jahres-Rezidiv-Risiko unprovozierter Thrombosen auf 18% bei Frauen (ohne OK und HRT) und auf 32% bei Männern. Sie sind nicht in der Lage, einen numerischen Schwellenwert hinsichtlich Rezidivrisiko als Indikation für eine lebenslange Antikoagulation nach einer ersten Thrombose anzugeben. Das Risiko müsse individuell geschätzt werden. Die vorliegende Studie könnte dazu führen, dass man sich bei Männern eher als bei Frauen zu einer dauerhaften Antikoagulation entschließt, allerdings unter Inkaufnahme eines Risikos von 2-3%/Jahr für eine größere Blutungskomplikation (5).

Fazit: Eine Metaanalyse von Studien mit einer großen Patientenzahl spricht für ein höheres Rezidivrisiko bei Männern als bei Frauen nach einer ersten idiopathischen, d.h. nicht nach einer Operation oder einem Trauma aufgetretenen Thrombose. Männer wie Frauen sollten nach Beendigung der Antikoagulation auf Frühsymptome eines Thromboserezidivs hingewiesen werden und im Verdachtsfall sofort ihren Arzt aufsuchen. Wird das individuelle Rezidivrisiko hoch eingeschätzt, kann bereits nach einer ersten Thrombose eine dauerhafte Antikoagulation indiziert sein.

Literatur

1. Douketis, J.,et al.: BMJ 2011, 342, d813. 
2. McRae, S., etal.: Lancet 2006, 368, 371  . Vgl. AMB 2006, 40,79a. 
3. Palareti, G.,et al. (PROLONG): N. Engl. J. Med. 2006, 355, 1780.  Erratum:N. Engl. J. Med. 2006, 355, 2797. Vgl. AMB 2007, 41, 20. 
4. Spencer,F.A., und Ginberg, J.S.: BMJ 2011, 342, d611. 
5. Linkins,L.A., et al.: Ann. Intern. Med. 2003, 139, 893. 

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Antikoagulanzien, Beinvenenthrombose, Frauen, Lungenembolie, Männer, Phenprocoumon, Thromboembolie,
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*Antikoagulanzien, Männer haben häufiger Rezidive nach Beinvenenthrombosen als Frauen *Beinvenenthrombose, Männer haben häufiger Rezidive als Frauen *Frauen, Frauen haben seltener Thromboserezidive als Männer *Lungenembolie, Männer haben häufiger Rezidive als Frauen *Männer, Männer haben häufiger Thromboserezidive als Frauen *Phenprocoumon, Männer haben häufiger Rezidive nach Beinvenenthrombosen als Frauen *Thromboembolie, Männer haben häufiger Rezidive als Frauen *Thrombose, Männer haben häufiger Rezidive als Frauen *Venenthrombose, Männer haben häufiger Rezidive als Frauen *Warfarin, Männer haben häufiger Rezidive nach Beinvenenthrombosen als Frauen

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Erste tiefe Beinvenenthrombose mit oder ohne Embolie: Welche Dauer der Antikoagulation ist ausreichend oder optimal?

Die Autoren von sieben bereits publizierten Studien aus Frankreich (zwei), Schweden, Kanada (zwei), Italien und den USA stellten sich gemeinsam die Frage nach der optimalen Dauer der Antikoagulation mit Vitamin K-Antagonisten nach einer ersten tiefen Beinvenenthrombose oder Thromboembolie (TE). Sie werteten die bereits publizierten Studien gemeinsam aus, und einige Autoren fügten neuere Ergebnisse zu bestimmten Diagnose-Untergruppen oder zur Therapiedauer hinzu (1). Das Effektivitäts-Kriterium war die prospektiv erfasste Inzidenz von Rezidiv-Thrombosen oder TE nach Absetzen der Antikoagulanzien während der bis zu 24 Monaten dauernden Nachbeobachtungszeit.

Weil die Zahl der eingeschlossenen Patienten relativ groß war (n = 2925; 52% Männer), ließen sich statistisch ausreichend valide Aussagen auch zu Untergruppen, wie tiefe proximale oder distale Beinvenenthrombosen, provozierte oder idiopathische Thrombosen sowie Patienten mit oder ohne Lungenembolie machen. Die INR-Werte während der Antikoagulation lagen in den Studien zwischen 2,0 und 3,0 oder zwischen 2,0 und 2,85. Patienten mit Malignomen waren von den Studien ausgeschlossen.

Ergebnisse:

• Nach tiefen distalen TE traten Rezidive nur halb so häufig auf wie nach tiefen proximalen TE (Hazard Ratio = HR: 0,49; 95%-Konfidenz-Intervall = CI: 0,34-0,71).
• TE-Rezidive sind ebenfalls etwa nur halb so häufig nach provozierten (z.B. lange Flüge oder postoperativ) wie nach unprovozierten, idiopathischen ersten TE (HR: 0,55; CI: 0,41-0,74).
• Nach proximalen Thrombosen mit Embolie ist die Häufigkeit von TE-Rezidiven nur unwesentlich und nicht signifikant höher als nach proximalen ersten TE ohne Lungenembolie (HR: 1,19; CI: 0,87-1,63).
• TE-Rezidive waren häufiger, wenn die Antikoagulation nach einem oder 1,5 Monaten beendet wurde im Vergleich mit einer Antikoagulationsdauer von 3 oder mehr Monaten (HR: 1,52; CI: 1,14-2,02). Zwischen 3 und 6 Monaten Antikoagulation waren die Unterschiede im Gesamtkollektiv der Patienten nicht signifikant. In einer Studie wurde 12 bis 27 Monate lang antikoaguliert, ohne dass die Rezidivhäufigkeit nach Beendigung der Antikoagulation signifikant geringer war als nach 3 oder 6 Monaten Antikoagulation. Bei Patienten mit eindeutig provozierter TE war die Rezidivhäufigkeit nach 1 bis 1,5 Monaten Antikoagulation allerdings nicht höher als nach 3 oder mehr Monaten Antikoagulation. Bei unprovozierten TE waren Rezidive nach 6 oder mehr Monaten Antikoagulation etwas seltener als nach nur 3 Monaten Antikoagulation.
• Das Rezidivrisiko ist in den ersten 3-6 Monaten nach Beendigung der Antikoagulation am größten. Ab 10 Monate nach Beendigung der Antikoagulation ist es mit ca. 4 TE-Rezidiven pro 100 Patientenjahre nicht mehr abhängig von der ursprünglichen Dauer der Antikoagulation.
• Nach 3 oder 6 oder mehr Monaten Antikoagulation war die Rate der Lungenembolien und der isolierten proximalen Rezidiv-Thrombosen innerhalb der ersten 6 Monate der Nachbeobachtung mit ca. 10% der Patienten fast gleich. In den folgenden 18 Monaten der Nachbeobachtung waren Lungenembolien mit ca. 4% deutlich seltener als proximale Rezidiv-Thrombosen (ca. 7,5%).

In der Regel ist eine dreimonatige Antikoagulation nach einer TE ausreichend, wobei Risikofaktoren berücksichtigt werden können und ein individueller Ermessensspielraum bleibt. Erinnert sei an unser Referat einer Studie, nach der das Rezidivrisiko nach erster unprovozierter tiefer TE bei Männern etwa doppelt so hoch ist wie bei Frauen (2). Bei Hochrisiko-Patienten mit hereditärer Thrombophilie oder bei bereits rezidivierten TE ist eine lebenslange Antikoagulation zu erwägen. Hier ist immer das altersabhängige Blutungsrisiko gegen das Risiko einer erneuten TE abzuwägen. Wichtig ist die Instruktion der Patienten über Frühsymptome eines TE-Rezidivs, so dass eine erneute Antikoagulation vor Auftreten von Komplikationen begonnen werden kann.

In einem diese Metaanalyse begleitenden Editorial führt Saskia Middeldorp aus Amsterdam die Risiken einer zeitlich unbegrenzten Antikoagulation näher aus (3). Sie betont, dass das Letalitätsrisiko durch TE-Rezidive mit der Zeit abnimmt, während das Letalitätsrisiko durch größere Blutungen bei lang dauernder Antikoagulation mit zunehmenden Alter zunimmt.

Fazit: Nach einer ersten tiefen Thrombose mit oder ohne Embolie (TE) ist bei Patienten ohne Malignom in der Regel eine Antikoagulationsdauer von drei Monaten ausreichend. An dieser Erkenntnis hat sich in den letzten 14 Jahren nicht viel geändert (4). Bei eindeutig provozierter TE (z.B. Operation, langer Flug) kann die Zeit der Antikoagulation etwas verkürzt werden. Bei idiopathischen, unprovozierten TE ist das Rezidivrisiko bei länger als drei Monate dauernder Antikoagulation etwas geringer. Das Rezidivrisiko ist bei Unterschenkel-Thrombosen nur halb so hoch wie bei proximalen Thrombosen mit oder ohne Lungenembolie. Bei Hochrisiko-Patienten muss das Blutungsrisiko einer lang dauernden Antikoagulation gegen das Risiko von TE-Rezidiven sorgsam abgewogen werden.

Literatur

1. Boutitie, F., et al.: BMJ2011, 342, d3036. 
2. AMB 2011, 45,30b. 
3. Middeldorp, S.: BMJ2011, 342, d2758. 
4. AMB 1997, 31,84. 

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Für HRT bei den Fällen bzw. Kontrollen wurden folgende Relative Risiken für Thromboembolien errechnet: Frauen, die EE einnahmen, hatten kein erhöhtes Risiko: RR 0,92 (Konfidenzintervall = CI: 0,69-1,22). Nahmen sie CEE mit oder ohne Gestagen (Medroxyprogesteron-Acetat = MPA) ein, war das Risiko signifikant erhöht: RR: 1,65 (CI: 1,24-2,19). Nahmen sie CEE allein ein, war das RR, wie auch in der WHI-Studie (2), geringer (RR: 1,31) als bei zusätzlicher Einnahme von MPA (RR: 2,17). Bei Einnahme von EE plus MPA war das Risiko nur geringfügig und nicht signifikant höher als mit EE allein. Die Dosierungen von EE und CEE wurden in drei Stufen geordnet (für beide niedrig: 0,3 mg/d; mäßig: 0,625 mg/d; hoch: im Mittel 1,67 mg/d für EE und 1,16 mg/d für CEE). Bei CEE nahm das RR mit steigender Dosis von 1,21 bis 3,8 zu, bei EE war es dosisunabhängig. In Abweichung von den meisten anderen Studien, in denen die Beziehung zwischen HRT und Thrombosen untersucht wurden, waren Thrombosen hier im ersten Jahr der Einnahme nicht häufiger als in den Folgejahren.

Diese Ergebnisse sind bemerkenswert, weil hier zum ersten Mal bei einer größeren Zahl von Fällen und Kontrollen die Thromboserisiken von CEE mit einem anderen oralen Östrogenpräparat verglichen wurden. Im vorigen Jahr haben wir über eine Fall-Kontroll-Studie aus Frankreich berichtet, in der transdermales Östradiol, anders als orale Östrogene, nicht mit einem erhöhten Thromboembolie-Risiko assoziiert war (3). Beides sind keine prospektiven plazebokontrollierten Studien, so daß weiterhin Vorsicht angebracht ist.

Mit diesen Fakten im Gedächtnis kann aufgrund der jetzigen Datenlage vermutet werden, daß niedrig-dosiertes transdermales Östradiol (das nicht wie orale Östradiol-Präparate die Leber in hoher Konzentration passiert) sowie orale Östradiolester ein günstigeres RR-Profil im Hinblick auf Thrombosen haben als CEE, und daß die Kombination von CEE mit MPA das höchste RR zur Folge hat mit einem zusätzlichen Risiko bei hoher CEE-Dosis. Ob es Gestagene gibt, die in Kombination mit Östrogenen das RR weniger erhöhen als MPA, ist nicht bekannt und muß untersucht werden.

Fazit: Verestertes Östron (in dieser Form in Deutschland wohl nicht im Handel) in Präparaten zur Hormonersatz-Therapie scheint mit einem geringeren Thromboembolie-Risiko assoziiert zu sein als konjugierte Stutenharn-Östrogene, besonders, wenn diese zusammen mit Medroxyprogesteron-Acetat eingenommen werden.

Literatur

1. Smith, N.L.: JAMA 2004, 292, 1581.
2. Anderson, G.L., et al. for the Women’s Health Initiative Steering Committee (WHI): JAMA 2004, 291, 1701; s.a. AMB 2004, 38, 37.
3. Scarabin, P.Y., et al.: Lancet 2003, 362, 428; s.a. AMB 2003, 37, 77a.

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Die Frauen dieser Studie waren zwischen 50 und 79 Jahre alt (im Mittel ca. 63 Jahre). Der Einschluß vieler älterer Frauen muß betont werden, da das Alter per se ein Risikofaktor für Thrombosen ist. In der Erstveröffentlichung der WHI-Gruppe von 2002 (1) wurde das gesamte Relative Risiko (RR) für Venenthrombosen mit oder ohne Lungenembolie mit 2,11 im Vergleich mit Plazebo angegeben. In der jetzigen Auswertung ist das RR mit 2,06 (Vertrauensintervall = CI: 1,57-2,70) weiterhin hochsignifikant erhöht. Insgesamt ereigneten sich bei den 16608 Frauen (davon je die Hälfte mit Hormonen bzw. Plazebo behandelt) 167 Thrombosen in der Hormon- und 76 in der Plazebo-Gruppe. Bereits die Häufigkeit der Thrombosen in der Plazebo-Gruppe ist interessant. In unserem Hauptartikel vom März 2001 (3) waren wir noch von einer Thrombosehäufigkeit bei postmenopausalen Frauen von 10-15/100000 „Frauenjahre” ausgegangen. Bei den WHI-Frauen der Plazebo-Gruppe im Alter zwischen 50 und 59 Jahren war die Inzidenz jedoch 80/100000 Jahre, im Alter von 60-69 Jahren 190/100000 Jahre und bei 70-79-Jährigen 250/100000 Jahre. In allen Altersgruppen wurde das Risiko durch Hormone um etwa den gleichen Faktor (ca. 2) erhöht. Dies entspricht bei alten Frauen einer wesentlich größeren absoluten Zunahme von Thrombosen als bei jüngeren Frauen.

Unabhängig vom Alter waren Übergewicht (BMI 25-30) und Adipositas (BMI > 30) Risikofaktoren für Thrombosen in der Plazebo-Gruppe. Verglichen mit Frauen der Plazebo-Gruppe mit BMI < 25 hatten Übergewichtige ein deutliches und Adipöse ein signifikant erhöhtes RR von 2,87 (CI: 1,5-5,4), eine Thrombose zu erleiden. In allen Gewichtsgruppen wurde wiederum das Thrombose-Risiko durch Hormoneinnahme um den Faktor 2 erhöht, d.h. bei Adipösen absolut fast dreimal so deutlich wie bei einem BMI < 25.

Bei 147 Thrombosepatientinnen der WHI-Studie und bei 513 vergleichbaren Kontroll-Frauen ohne Thrombosen wurde die Häufigkeit genetischer Varianten gerinnungsrelevanter Gene untersucht. Es zeigte sich, daß Faktor V Leiden das hormonbedingte Thrombose-Risiko um den Faktor 6,7 im Vergleich mit Frauen ohne diese Mutante verstärkte, während andere untersuchte Faktoren (Prothrombin 20210A, Methylentetrafolat-Reduktase C677T, Faktor XIII Val34Leu, PAI-1 4G/5G, Faktor V HR2) das hormonbedingte Thrombose-Risiko nicht veränderten.

Die Daten dieser Studie beziehen sich auf eine kontinuierliche kombinierte Hormontherapie mit CEE und MPA bei Frauen mit intaktem Uterus. In dem Teil der WHI-Studie mit alleiniger CEE-Therapie (Frauen ohne Uterus) war das Thrombose-Risiko mit 1,47 (CI: 1,04-2,08) weniger deutlich erhöht im Vergleich mit Plazebo (4).

Fazit: Die genauere Auswertung der WHI-Studie bestätigt unsere bisherige Empfehlung, eine peri-/postmenopausale Hormontherapie nur zur Behandlung mittelschwerer bis schwerer klimakterischer Beschwerden für einen begrenzten Zeitraum einzusetzen. Sie sollte nicht bei älteren Frauen aus „Lifestyle”-Gründen erfolgen und nicht bei Frauen mit Risikofaktoren für Thrombosen, wie ausgeprägter Adipositas, früheren Thrombosen und bekanntem Faktor V Leiden.

Literatur

1. Rossouw, J.E., et al. for the Women’s Health Initiative Investigators (WHI): JAMA 2002, 288, 321; s.a. AMB 2002, 36, 68.
2. Cushman, M., et al. for the Women’s Health Initiative Investigators (WHI): JAMA 2004, 292, 1573.
3. AMB 2001, 35, 17.
4. Anderson, G.L., et al. for the Women’s Health Initiative Steering Committee (WHI): JAMA 2004, 291, 1701; s.a. AMB 2004, 38, 37.

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