Im N. Engl. J. Med. erschien jetzt die multizentrische Fünfjahres-Studie DETAIL von A.H. Barnett et al. aus Birmingham, U.K. (2), in der der Effekt von 20 mg Enalapril/d mit dem von 80 mg Telmisartan/d (AT-II-RB; Kinzalmono^®, Micardis^®) auf den Verlauf der glomerulären Filtrationsrate (GFR) bei insgesamt 250 Typ-2-Diabetikern (35-80 Jahre alt) mit Hypertonie und beginnender Nephropathie verglichen wurde. Neben-Zielgrößen waren Albuminurie, Blutdrucksenkung, Dialysepflichtigkeit und Tod. Die „Dropout-Raten” betrugen in beiden Gruppen ca. 30%. Die mit der Iohexol-Plasma-Clearance gemessene GFR war unter Telmisartan nach fünf Jahren um im Mittel 17,9 und unter Enalapril um 14,9 ml/Min./1,73 m² abgefallen. Der Unterschied war nicht signifikant. Die in ihren Werten stark streuende Mikroalbuminurie änderte sich in beiden Gruppen nicht signifikant. Auch im Hinblick auf die anderen sekundären Endpunkte ergaben sich keine Unterschiede zwischen den Behandlungsprinzipien. Allerdings hatten ca. 25% der Patienten am Ende noch systolische Blutdruckwerte > 159 mm Hg, obwohl sie auch mit anderen Antihypertensiva behandelt werden durften.

Strippoli et al. aus Australien und Italien (3) veröffentlichten einen systematischen Review nach der Cochrane-Methode, mit dem sie den therapeutischen Effekt von ACE-Hemmern und AT-II-RB (in methodisch akzeptablen Publikationen) bei Patienten mit diabetischer Nephropathie verglichen. Aus den zahlreicheren Studien mit ACE-Hemmern geht hervor, daß sie die Gesamt-Letalität signifikant senken (RR: 0,79; CI: 0,63-0,99), während das für eine deutlich geringere Zahl von Studien mit AT-II-RB nicht belegt ist (RR: 0,99). Die Effekte auf die Niere (GFR, Proteinurie) und auf den Blutdruck seien aber nicht signifikant verschieden. Es gebe zu wenig „Kopf an Kopf”-Vergleiche zwischen ACE-Hemmern und AT-II-RB, wobei die noch nicht berücksichtigte DETAIL-Studie von Barnett et al. (2) teilweise Abhilfe schafft.

Die ebenfalls im N. Engl. J. Med. erschienene BENEDICT-Studie aus Bergamo, Italien (4) verglich drei Jahre lang an insgesamt 1204 Diabetikern (Typ 2) mit Bluthochdruck, aber ohne Mikroalbuminurie, den Effekt des ACE-Hemmers Trandolapril (Gopten^®, Udrik^®; 2 mg/d; Gruppe 1) mit dem von retardiertem Verapamil (240 mg/d; Gruppe 2), den Effekt einer Kombination von beiden (Gruppe 3) und Plazebo (Gruppe 4). Es wurde ein Blutdruck um 120/80 mm Hg angestrebt. Zielgröße war der Prozentsatz der Patienten, die während der Studiendauer eine konstante Mikroalbuminurie (> 20 µg/Min. im Nachturin) entwickelten. Bei unzureichender RR-Senkung war die zusätzliche Behandlung mit nicht-kaliumsparenden Diuretika, Doxazosin, Prazosin, Clonidin, Methyldopa und Betablockern, aber nicht mit ACE-Hemmern oder AT-II-RB erlaubt. Die erreichte Blutdrucksenkung war in allen Gruppen gleich. In Gruppe 1 (Trandolapril) entwickelten 6% der Patienten eine Mikroalbuminurie, in Gruppe 2 (Verapamil) 11,9%, in Gruppe 3 (Kombination) 5,7% und unter Plazebo (hier Blutdrucksenkung mit den zugelassenen „Hilfs-Antihypertonika”) 10%. Während also der ACE-Hemmer allein oder in Kombination das relative Risiko einer Mikroalbuminurie halbierte, war Verapamil in dieser Hinsicht wirkungslos.

Fazit: Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker scheinen bei Typ-2-Diabetikern, wenn sie in einer vergleichbar blutdrucksenkenden Dosis wie ACE-Hemmer über mehrere Jahre eingenommen werden, die Abnahme von GFR und die Proteinurie gleich günstig zu beeinflussen, während dies für Verapamil hinsichtlich Proteinurie nicht der Fall ist. Für hypertensive Patienten mit Typ-2-Diabetes mit und ohne Nephropathie, die ACE-Hemmer ohne UAW vertragen, ist die Verordnung einer Substanz dieser Gruppe (oft in Kombination mit einem niedrig dosierten nicht-kaliumsparenden Diuretikum), auch aus Kostengründen eine gute und evidenzbasierte Entscheidung.

Literatur

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Zwei Behandlungsstrategien wurden offen, aber randomisiert miteinander verglichen: A: Verapamil plus, bei unzureichendem Erfolg, der ACE-Hemmer Trandolapril (Gopten^®, Udrik^®); B: Atenolol plus ggfls. Hydrochlorothiazid. Alle Patienten mit Diabetes, Herz- oder Niereninsuffizienz sollten auf jeden Fall als zweites Medikament Trandolapril erhalten. War der Blutdruck auf diese Weise nicht befriedigend einzustellen, konnten Medikamente der anderen Gruppe zusätzlich eingesetzt werden. Eingeschlossen wurden 22576 Patienten mit Hypertonie, die älter als 50 Jahre waren und an einer Koronaren Herzkrankheit litten. Zielblutdruck war 140/90 mmHg bzw 130/85 mmHg bei gleichzeitigem Diabetes oder Niereninsuffizienz. Primäre Endpunkte waren Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall; weitere Endpunkte waren kardiovaskulärer Tod, Angina pectoris, Häufigkeit von UAW, Krankenhausaufnahmen und Blutdruckwerte nach 24 Monaten.

Am Ende der Untersuchungsperiode nahmen in der Gruppe A (Verapamil) 81,5% der Patienten diese Substanz noch ein, 63% nahmen auch Trandolapril und 44% Hydrochlorothiazid. In der Gruppe B (Atenolol) nahmen 77,5% der Patienten noch ihr Ausgangsmedikament, 60,3% nahmen Hydrochlorothiazid und 52,4 Trandolapril. Eine Monotherapie bestand bei 50%, Zweifachkombinationen bei 34%, Dreifachkombinationen bei 12% und weitere Kombinationen bei 4%. In beiden Gruppen wurden die Zielblutdruck-Werte erreicht. Auch die primären Endpunkte wurden in beiden Gruppen gleich häufig erreicht. Schlaganfälle waren etwas häufiger in Gruppe B, Herzinsuffizienz häufiger in Gruppe A. Tendenziell gab es etwas häufiger Hyperglykämien in Gruppe B; die Kaliumwerte wurden nicht mitgeteilt.

Bei diesem komplexen Studiendesign mit individuell angepaßtem Therapieschema kann zur quantitativen Wertigkeit einzelner Medikamente nicht Stellung genommen werden.Verapamil und Beta-Blocker sind in gleicher Weise als Kombinationspartner zur antihypertensiven Therapie geeignet. Ein Editorial in der gleichen Ausgabe des JAMA (9) empfiehlt darüber hinaus, die kategorische Annäherung an das Problem ”Prävention” zu verlassen. Gemeint ist der Streit um das beste Medikament, das in erster Linie eingesetzt und um den wichtigsten Risikofaktor, der vor allem beachtet werden müsse. Der Effekt der einzelnen bisher angewandten therapeutischen Strategien sei noch gering. Selbst in Studien zu speziellen Therapien könne meist nur ein Drittel der erwarteten Ereignisse verhindert werden. Ein ganzheitlicher Ansatz sei erforderlich. In der INVEST-Studie wurde der Blutdruck in beiden Gruppen zwar korrekt gesenkt, aber nur etwas mehr als die Hälfte der Patienten (mit koronarer Herzkrankheit!) erhielt ASS und weniger als die Hälfte ein Statin. Von Ernährungsprogrammen und Raucherentwöhnung ist gar nicht die Rede. Es gibt verschiedene Möglichkeiten, die Hypertonie erfolgreich zu behandeln. Das Problem besteht darin, diese Möglichkeiten in ein finanzierbares Gesamtkonzept der Gesundheitsvorsorge einzubauen.

Fazit: Die INVEST-Studie zeigt, daß Verapamil in gleicher Weise wie Atenolol zur Monotherapie, vor allem aber zur Kombinationstherapie der Hypertonie eingesetzt werden kann. Die Studie ist nicht geeignet, zum quantitativen therapeutischen Wert aller Kombinationspartner, auch der ACE-Hemmer und Diuretika, Stellung zu nehmen. Sie weist einmal mehr darauf hin, daß die Art des Medikaments nachrangig zu sein scheint. Das Problem Prävention muß mit einem (finanzierbaren) Netzwerk von Maßnahmen gelöst werden.

Literatur

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Auf somatischer Ebene können Dehydratation oder verminderter venöser Rückstrom durch das sog. „Pooling“ eine Reflexkaskade in Gang setzen (1). Ausgehend von Barorezeptoren im rechten Vorhof und im linken Ventrikel führt ein reflektorisch erhöhter Sympathikotonus zu Vasokonstriktion, Tachykardie und verstärkter linksventrikulärer Kontraktilität. Mechanorezeptoren in den Vorhöfen, Ventrikeln und Pulmonalarterien können in dieser Situation über Impulse zum dorsalen Vaguskern gegenregulatorisch den Vagotonus erhöhen. Daraus resultiert dann eine arterielle Hypotonie mit unterschiedlich stark ausgeprägter Bradykardie. Je nach Ausprägung spricht man von vasodepressorischer (überwiegend Vasodilatation), gemischter oder kardioinhibitorischer (überwiegend Bradykardie) NCS (2).

Die NCS hat klassischerweise Prodromalsymptome, wie uncharakteristisches Unwohlsein („Mir wird so komisch“), Schwindel, Schwarzwerden vor den Augen, Herzklopfen, von der Magengrube aufsteigendes Hitzegefühl, Schwitzen und Übelkeit. Die Patienten sind oft blaß. Eine Beschreibung findet man schon bei Wilhelm Busch:

„O Gott, da springt ein grüner, nasser,
erschrecklich großer Frosch ins Wasser,
Adele, die ihn hüpfen sah,
fällt um und ist der Ohnmacht nah!“.

Wichtig sind die Begleitumstände, die zur Synkope geführt haben (1, 3). Lang anhaltende Residualsymptome, wie Übelkeit und Schwäche, sind sehr häufig. Im Gegensatz dazu ist die orthostatische Kreislauf-Dysregulation nicht durch diese komplexen, reflexnervös bedingten pathophysiologischen Abläufe gekennzeichnet. Sie beginnt direkt nach dem Lagewechsel vom Liegen zum Stehen und kann durch den einfachen Schellong-Test diagnostiziert werden (4).

Oft ergibt sich die Diagnose der NCS aus der typischen Anamnese; dann sind weitere diagnostische Maßnahmen nicht erforderlich. Bei vielen Patienten fehlen allerdings typische Begleitsymptome und Auslösesituationen. Dann kann die Kipptisch-Untersuchung (KTU) häufig die Ätiologie aufdecken (5). Während einer Stehperiode von mindestens 45 Minuten mit einem Kippwinkel von 60° (-70°), an die sich eine milde medikamentöse Provokation anschließt (meist ein Hub Glyceroltrinitrat sublingual), werden kontinuierlich Herzfrequenz, Blutdruck und Bewußtseinszustand überwacht.

Allgemeinmaßnahmen: Zur allgemeinen basalen Therapie der NCS gehören:

• Aufklärung über die gutartige Natur der Erkrankung und Erlernen, Prodromi zu erkennen
• Vermeiden NCS-provozierender Situationen und Verhaltensweisen
• Maßnahmen, die bei Prodromi zu ergreifen sind
• Absetzen synkopenfördernder Medikamente
• Ggf. Verordnen von Kompressionsstrümpfen oder -strumpfhosen
• Ggf. psychosomatische Mitbetreuung

Kipptisch-Training: Dies ist eine neue Therapieform. Dabei werden die Patienten in der Klinik seriell gekippt, bis sie durch dieses Training eine Stunde lang ohne Synkope stehen können. Daran schließt sich zu Hause ein Stehtraining an, bei dem die Patienten bis zu zweimal täglich und jeweils bis zu einer halben Stunde lang an eine Wand gelehnt stehen. Bisher sind drei Studien zu dieser Behandlung der NCS mit insgesamt etwa 100 Patienten publiziert; es wird von einem fast hundertprozentigen Therapieerfolg berichtet (9, 10, 11).

Medikamentöse Behandlung: Die der Zahl Studien zur medikamentösen Therapie der NCS ist kaum zu überschauen, aber nur wenige sind randomisiert und plazebokontrolliert. Das Problem aller dieser Studien ist die viel zu kleine Patientenzahl und die zu kurze Nachbeobachtungszeit. Es ist bei der Bewertung der Therapie auch zu bedenken, daß – unabhängig von der Behandlung bzw. spontan – über zwei Drittel der Patienten irgendwann asymptomatisch werden. Die Nachbeobachtungszeit muß mehrere Jahre betragen, da die NCS episodenhaft auftreten kann. Ein weiteres Problem ist die Definition von Studienendpunkten. So gilt z.B. ein Patient, der vor Beginn einer Behandlung sechs Synkopen pro Monat hatte, weiterhin als symptomatisch, wenn er unter Therapie eine einzige Synkope erleidet, obwohl dieser Patient sich deutlich gebessert fühlen kann. Das Ziel ist also häufig nicht die Heilung, sondern ein zufriedener Patient.

Angriffspunkte für eine medikamentöse Therapie der NCS sind an mehreren Stellen im Reflexbogen gegeben (13):

• A. Verbesserung des Volumenstatus
• B. Blockieren des erhöhten Sympathikotonus oder der aktivierten Mechanorezeptoren
• C. Beeinflussen der zentralen Verschaltung
• D. Blockieren des Vagotonus
• E. Blockieren des afferenten (venöses „Pooling“) und efferenten (arterielle Vasodilatation) Schenkels

Eine Studie (14) fand eine Verbesserung der Orthostase-Toleranz während eines Beobachtungszeitraums von 2 Monaten unter zusätzlicher Kochsalzzufuhr (120 mmol NaCl/d), allerdings nur bei den Patienten, die zuvor wenig Salz zu sich genommen hatten. El-Sayed et al. (14) untersuchten doppeltblind, plazebokontrolliert (das Salz war in geschmacksneutralen Kapseln eingeschlossen) insgesamt 31 Patienten mit NCS (20 doppeltblind, 11 in einer offenen Studie) ohne zusätzliche kardiovaskuläre oder andere ödembildende Erkrankungen, die einen erhöhten Salzkonsum verboten hätten. 15 Patienten (70%) der Salzgruppe zeigten eine Verbesserung der orthostatischen Toleranz und eine Zunahme des Plasma- und Blutvolumens. Ähnliches wurde von Younoszai et al. (15) durch vermehrte Flüssigkeitszufuhr berichtet.

Gesunde Patienten mit NCS profitieren also möglicherweise von höherer Salzzufuhr – wenn auch in den vorliegenden Studien keine statistische Signifikanz diesen ärztlichen Rat stützt.

Haupteffekt des Mineralokortikoids Fludrokortison (9a-Kortison; Astonin H), einem vor allem bei Kindern und Jugendlichen angewendeten Medikament, ist die Zunahme des zirkulierenden intravasalen Volumens infolge vermehrter renaler Natriumrückresorption. Es gibt Hinweise auf zusätzliche Wirkungen im Sinne von Desensibilisierung der Barorezeptoren, Sensibilisierung von Blutgefäßen gegenüber Noradrenalin und Verminderung des Sympathikotonus (16, 17).

In einer Studie von Scott et al. wurden die Patienten randomisiert entweder mit Fludrokortison oder Atenolol unabhängig von der jeweiligen Synkopenform (vasodepressorische oder kardioinhibitorische) behandelt (18). Die Patienten waren aufgrund einer positiven KTU eingeschlossen worden. Nach 6 Monaten berichteten 83% der 58 Patienten über eine Besserung oder völliges Ausbleiben der Synkopen. Die Ergebnisse sind allerdings nicht nach den beiden Substanzen aufgeschlüsselt; es wird lediglich mitgeteilt, daß es in der Erfolgsrate keinen Unterschied gab.

Mehrere andere, nicht randomisierte Studien mit geringen Patientenzahlen beschreiben die Wirksamkeit von Mineralokortikoiden. Eine Studie von Grubb et al. fällt besonders auf (19). Bei 10 von 21 Kindern wurde die KTU nach Behandlung negativ, und nach 20 Monaten hatten 20 Kinder keine Synkopen mehr.

Als Nebenwirkungen können Hypertonie, Ödeme, Akne und Depressionen auftreten, in seltenen Fällen auch Hypokaliämie. Eine generelle Therapieempfehlung kann aus dieser Datenlage nicht abgeleitet werden. Allerdings wird – wohl wegen der großen klinischen Erfahrung in der Behandlung der orthostatischen Hypotonie – Fludrokortison (0,1-0,3 mg/d) auch zur Therapie der NCS bei solchen Patienten versucht, die nach Allgemeinmaßnahmen nicht symptomfrei werden, insbesondere bei rein vasodepressorischer NCS.

B. Betarezeptoren-Blocker; Disopyramid: Das Wirkprinzip der Beta-Blocker in der Behandlung der NCS besteht darin, daß durch die Abnahme der Kontraktilität des Myokards die Mechanorezeptoren vermindert aktiviert werden. Diese Substanzklasse ist bei NCS bisher wohl am häufigsten untersucht worden (insgesamt etwa 25 Studien mit über 800 Patienten). Dennoch gibt es nur eine plazebokontrollierte Studie von Mahanonda et al. mit Atenolol bei 42 Patienten (20; s. Tab. 1). In der Kontroll-KTU nach einem Monat waren in der Verum-Gruppe 62% gegenüber 5% der Patienten in der Plazebo-Gruppe frei von Synkopen. Eine Besserung des Befindens gaben 71% der Patienten unter Atenolol an gegenüber nur 29% unter Plazebo.

In einer anderen Untersuchung war Metoprolol Clonidin überlegen (21), in einer weiteren auch Verapamil (22).

Andere, allerdings nicht kontrollierte Studien bestätigen den positiven Eindruck (23, 24), so daß insgesamt die Wirksamkeit der Beta-Blocker als gesichert gelten kann. Es gibt allerdings auch eine Studie ohne positiven Therapieeffekt (25).

Bei Disopyramid, einem Klasse-Ia-Antiarrhythmikum, werden die negativ inotropen und anticholinergen Nebenwirkungen therapeutisch genutzt. Es gibt nur eine plazebokontrollierte Arbeit aus dem Jahr 1993 (26). Sowohl auf dem Kipptisch als auch während der Nachbeobachtung über 29 Monate war Disopyramid dem Plazebo nicht überlegen. Milstein et al. berichteten dagegen über eine positive Beeinflussung bei der KTU und über Symptomfreiheit bei 9 von 10 Patienten während eines Zeitraums von 20 Monaten (27). Weitere ältere Arbeiten beschreiben die Wirksamkeit von Disopyramid insbesondere bei Patienten, die nicht auf Beta-Blocker angesprochen hatten (28, 29), wobei in einer Untersuchung hohe Tagesdosen (bis zu 1200 mg) erforderlich waren (30).

Die anticholinergen Nebenwirkungen von Disopyramid (Mundtrockenheit, Obstipation, Harnverhalt) sind erheblich, am schwersten wiegt aber der potentiell proarrhythmische Effekt, der zur Torsades de pointes führen kann. Aufgrund dieser Tatsache und der eher unsicheren Datenlage zur Wirksamkeit, ist Disopyramid kein Mittel der ersten Wahl.

C. Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI): Der Neurotransmitter Serotonin spielt eine Rolle in der Blutdruckregulation. Die Aktivierung von Serotonin-Rezeptoren setzt den Sympathikotonus herab und trägt damit vermutlich zur Hypotonie im Moment der Synkope bei.

Kürzlich ist eine plazebokontrollierte Studie mit Paroxetin erschienen (31; s. Tab. 1). Sie wurde an Patienten durchgeführt, bei denen andere Substanzen (Etilefrin, Propranolol, Fludrokortison und Disopyramid) versagt hatten. Bei der Kontroll-KTU nach einem Monat waren 62% in der Verum-Gruppe gegenüber 38% in der Plazebo-Gruppe negativ. Die Nachbeobachtungszeit betrug insgesamt 25 Monate; Endpunkt war das Wiederauftreten von Synkopen, nicht das Verhalten bei weiteren KTU. Auch hier schnitt die Verum-Gruppe mit 18% gegenüber 53% signifikant besser ab. Positive Ergebnisse gibt es auch mit Fluoxetin und Sertralin (32, 33).

Das Nebenwirkungsspektrum dieser Substanzgruppe umfaßt Angstzustände, Schlaf- und Appetitlosigkeit sowie Müdigkeit. Auch sind wichtige Interaktionen mit anderen Arzneimitteln zu bedenken, weil sie über dieselben Zytochrome abgebaut werden (vgl. AMB 2000,34,17).

D. Anticholinergika: Nur eine Arbeit mit insgesamt 60 Patienten hat bisher Scopolamin gegenüber Plazebo untersucht. Weder bei KTU noch während der Nachbeobachtungszeit war Scopolamin überlegen (34). Weitere, wenn auch positive, Berichte beruhen auf Beobachtungen bei einzelnen Patienten.

Zwei Studien mit Propanthelin zeigen einen positiven Einfluß bei der KTU und im Hinblick auf Synkopenrezidive (35, 36). Die Patientenzahlen sind aber klein, und es fehlen die Plazebo-Kontrollen.

E. Alpha-Agonisten: Alpha-Agonisten bewirken eine arterielle Vasokonstriktion mit Blutdrucksteigerung und über eine Tonuserhöhung der Venen eine Abnahme des „Pooling“.

In einer nicht randomisierten Studie besserte Ephedrin bei 15 von 16 jugendlichen Patienten während der Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten die NCS-Symptome (37). Dies wurde von anderen Untersuchern bestätigt (20). Auch Etilefrin (Effortil u.v.a.) wurde in dieser Indikation sehr häufig verwendet (38). Skepsis kam durch eine Studie auf, in der beim Vergleich von Etilefrin mit Plazebo schließlich auch in der Plazebo-Gruppe bei seriellen KTU kaum noch Synkopen auszulösen waren (39). Nach einer doppeltblinden, plazebokontrollierten und randomisierten Multicenter-Studie mit 106 Patienten ist man heute überzeugt, daß Etilefrin in der Behandlung der NCS nicht wirksam ist (40; s. Tab. 1).

Anders sind die Ergebnisse mit Midodrin (Gutron); es existieren sowohl plazebokontrollierte (41, 42) als auch nicht plazebokontrollierte Arbeiten (43, 44), welche die Wirksamkeit bei NCS zeigen.

Natale et al. (41; s. Tab. 1) behandelten 30 Patienten sechs Monate lang mit Midodrin; davon erlitten 26 Patienten keine Synkopen mehr, zwei berichteten zusätzlich über eine deuliche Besserung des Allgemeinbefinden und lediglich ein Patient mußte die Therapie wegen Nebenwirkungen abbrechen. In der Plazebo-Gruppe wurden nur 4 Patienten symptomfrei und 8 im Allgemeinbefinden gebessert. Ward et al. randomisierten Midodrin gegen Plazebo in einem Cross-over-Design mit jeweils vierwöchiger Dauer (42; s. Tab. 1). Midodrin war sowohl in der KTU als auch in der Besserung des Allgemeinbefindens dem Plazebo überlegen; die „Lebensqualität“ wurde mit einer Skala gemessen.

Midodrin ist ein reiner Alpha-Agonist ohne beta-mimetische Aktivität, was die bessere Wirksamkeit gegenüber Etilefrin erklären könnte.

F. Übrige: Nelson et al. beschrieben die Wirksamkeit von Theophyllin bei NCS (45): 82% der behandelten Patienten waren in der KTU synkopenfrei, und immerhin 50% blieben es während der Nachbeobachtungszeit von 10 Monaten; allerdings mußten 7 von 14 Patienten die Therapie wegen Unverträglichkeit abbrechen. Clonidin wurde bisher einmal gegen Metoprolol geprüft und hat keine therapeutische Bedeutung erlangt (17); für Verapamil gilt gleiches wie für Clonidin (18). Die Beobachtung, daß ACE-Hemmer die Katecholaminfreisetzung aus sympathischen Nervenenden inhibieren können, führte zu ihrer Anwendung bei der NCS. Die einzige bisher erschienene Studie ist klein; eine Aussage über die Wirksamkeit der ACE-Hemmer bei NCS ist bisher noch nicht möglich (46).

Differentialtherapie und Maßnahmen bei Versagen der Therapie: Es fehlen Studien, in denen Patienten je nach bestimmten Reaktionsmustern während der KTU (z.B. vasodepressorische Synkope) oder nach Altersgruppen oder nach Begleiterkrankungen differenziert behandelt wurden. Deshalb können nur pathophysiologisch begründete Empfehlungen gegeben werden.

Bei begleitender arterieller Hypertonie ist sicher ein Beta-Blocker die primäre Wahl. Ebenso bei Patienten, bei denen adrenerge Stimuli als häufige Auslöser vermutet werden. Besteht eine Neigung zur Hypotonie oder scheint ein Volumenmangel auslösend zu sein, sollte Fludrokortison gegeben werden und auf gute Hydratation geachtet werden. Bei Nichtansprechen kann Midodrin versucht werden. SSRI werden zur Zeit bei Versagen dieser drei Medikamente verwendet; als primäre Therapie der NCS sind sie bei Patienten mit depressiven Begleitsymptomen geeignet. Für die Auswahl der medikamentösen Therapie kann auch das Ergebnis der KTU richtungsweisend sein. So könnte z. B. ein Patient mit rein vasodepressorischer Reaktion bei der Synkope mit Mineralokortikoid und Alpha-Agonist behandelt werden.

Bei therapierefraktären Patienten, insbesondere mit kardioinhibitorischer Form der NCS, kann eine Schrittmachertherapie diskutiert werden. Diese ist allerdings niemals ein frühzeitiger Schritt, vor allem nicht bei jüngeren Patienten (47). Die Ausschöpfung aller konservativer Behandlungsverfahren, inklusive psychosomatischer Mitbetreuung (48), und eine Persistenz der Symptome über mindestens ein Jahr nach Diagnosestellung ist hier zu fordern.

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48. Koenig, D., et al.: J. Intern. Med. 1992, 232, 169.

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Hierzu wurden 44 Patienten mit einer klinisch stabilen peripheren arteriellen Verschlußkrankheit (PAVK) und einer Gehstrecke unter 200 Meter randomisiert. Ausschlußkriterien waren unter anderem Angina pectoris, manifeste Herzinsuffizienz und Therapie mit Vasodilatatoren oder Betarezeptoren-Blockern. Die Patienten waren im Mittel 59 Jahre alt und litten durschnittlich schon 2 Jahre lang an einer Claudicatio. Bei 24 Patienten war ein Bein, bei 20 Patienten waren beide Beine betroffen. Der mittlere Blutdruckquotient von Knöchel-/Brachialarterie betrug 0,54.

In einer 4wöchigen Dosisfindungsphase wurde zunächst die höchste noch tolerierte Verapamil-Dosis ermittelt. Diese betrug bei je 8 Patienten 120 mg/d bzw. 240 mg/d und bei je 14 Patienten 360 mg/d bzw. 480 mg/d. Bereits in dieser Dosisfindungsphase stieg die Gehstrecke signifikant an. Danach erhielten die Patienten in einem Cross-over-Design doppeltblind 4 Wochen lang Verum oder Plazebo und dann für weitere 4 Wochen die jeweils andere Substanz in der zuvor ermittelten individuellen Dosierung.

Durch die individuell ermittelte höchste Verapamil-Dosis konnte die Claudicatio signifikant verbessert werden. Die schmerzfreie Gehstrecke nahm im Mittel von 39 auf 59 Meter zu und die maximal mögliche Gehstrecke von 100 auf 147 Meter. Der mittlere Blutdruckquotient blieb dabei unverändert. Gravierende Nebenwirkungen traten nicht auf; die leichteren unerwünschten Wirkungen (Schwindel, Obstipation, Palpitationen) verteilten sich gleich auf Verum und Plazebo. Die Autoren folgern, daß die individuell austitrierte Verapamil-Dosis sowohl den Schmerz als auch die maximale Gehstrecke um 50% verbessert. Dieser Effekt ist wahrscheinlich nicht in den vasodilatierenden Eigenschaften des Kalziumantagonisten begründet, sondern in einer Steigerung der muskulären Sauerstoffextraktion. Abschließend wird gewarnt, den systemischen Blutdruck bei normotensiven Patienten zu senken, da hierdurch die periphere Perfusion vermindert wird.

Fazit: Neben Azetylsalizylsäure und Gehtraining steht mit Kalziumantagonisten vom Verapamiltyp eine weitere nichtinvasive Therapieform bei PAVK zur Verfügung. Die klinischen Effekte sind jedoch nicht sehr ausgeprägt und die möglichen kardialen Nebenwirkungen von Verapamil müssen berücksichtigt werden. Bei einigen Patienten kann Verapamil in der maximal tolerierten Dosis jedoch eine Ergänzung der Standardtherapie sein.

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