Preisunterschiede bei onkologischen Arzneimitteln – neue Instrumente zur Preisregulierung sind gefragt

Zusammenfassung: In den letzten Jahren sind die Kosten für die medikamentöse Behandlung von Krebserkrankungen kontinuierlich gestiegen. Sie belasten in entwickelten Ländern zunehmend Budgets der Gesundheitssysteme und in einigen Ländern sogar die privaten Haushalte infolge hoher Zuzahlungen durch Patienten. Eine in Lancet Oncology im Dezember 2015 publizierte Studie hat jetzt erstmals die Fabrik-Abgabepreise im Jahr 2013 für 31 patentgeschützte neue onkologische Wirkstoffe in 16 europäischen Ländern, Australien und Neuseeland verglichen. Diese Untersuchung ergab beträchtliche Preisunterschiede zwischen den europäischen Ländern, wobei die Preise in Dänemark, Deutschland, Schweden und der Schweiz überdurchschnittlich hoch waren. Pharmazeutische Unternehmer (pU) haben bisher keine vernünftigen Erklärungen bzw… Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Onkologie, Arzneimittel, Medikamente, Arzneimittelpreise, Bendamustin, Bortezomib, Cabazitaxel, Imatinib, Lenalidomid, Ofatumumab, Plerixafor, Vemurafenib, Zoledronsäure, Zoledronat, Erlotinib, Gefitinib, Trastuzumab, Bevacizumab, Lapatinib, Pemetrexed, Sunitinib, Gemcitabin, Interferon alfa 2b, Fabrikabgabepreis, Value-based pricing, Arzneimittelpreise, Preisreferenzierung, Pharmaindustrie, Pharmazeutische Unternehmer,

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Die 700 €-Tablette 2015, 49, 16DB01

„Evergreening”-Strategien pharmazeutischer Unternehmer kurz vor oder nach Ablauf der Patente umsatzstarker Wirkstoffe 2013, 47, 64DB01

„Primum non nocere“ und Profitstreben der pharmazeutischen Industrie – ein unauflösbarer Widerspruch in der Onkologie? 2013, 47, 33

Bestimmt auch das Leid den Arzneimittelpreis? 2012, 46, 48DB01

Eckpunkte zur Umsetzung des Koalitionsvertrags für die Arzneimittelversorgung: Der Weg ist das Ziel 2010, 44, 25

Wie kommt ein Arzneimittel zu seinem Preis? (Teil 2) 2008, 42, 65

Der Preis von Arzneimitteln hat Plazebowirkung 2008, 42, 47b

Wie kommt ein Arzneimittel zu seinem Preis? (Teil 1) 2008, 42, 25

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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Leserbrief: Stellenwert von Bisphosphonaten bei Frauen mit Brustkrebs

Fazit: Auf den therapeutischen Stellenwert der Bisphosphonate und von Denosumab zur Behandlung der Osteoporose und die unter diesen Wirkstoffen auftretenden Nebenwirkungen (z.B. Osteonekrose, symptomatische Hypokalziämien) sind wir im ARZNEIMITTELBRIEF in den letzten Jahren wiederholt ausführlich eingegangen (1). Ziel der adjuvanten Therapie mit intravenös verabreichten Bisphosphonaten bei Patientinnen mit Mammakarzinom ist es, den Circulus vitiosus zu unterbrechen, der durch die von Tumorzellen sezernierten Wachstumsfaktoren ausgelöst wird und schließlich über RANK (RANK = receptor activator of nuclear factor kappa B) Ligand zu einer Aktivierung der Osteoklasten führt (2, 3). Dadurch soll der Abbau von Knochen verhindert, Knochenmetastasen vorgebeugt bzw. ihr Auftreten verzögert werden…  Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Bisphosphonate, Zoledronsäure, Pamidronsäure, Mammakarzinom, Brustkrebs, Osteoporose, Karzinome, AZURE-Studie, EBCTG-Studie,

Aktuelle Artikel zum Schlagwort: Brustkrebs

Leserbrief: Stellenwert von Bisphosphonaten bei Frauen mit Brustkrebs 2015, 49, 07

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur Nutzenbewertung von Arzneimitteln 2014, 48, 87b

Neues onkologisches Arzneimittel: Trastuzumab Emtansin 2014, 48, 18

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur Nutzenbewertung von Arzneimitteln 2013, 47, 85

Neues onkologisches Arzneimittel: Pertuzumab zur Behandlung von Patientinnen mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs 2013, 47, 37

Klinische Krebsregister: wichtige Quelle zuverlässiger Informationen über die Qualität der onkologischen Versorgung 2013, 47, 01

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*Bisphosphonate, Prophylaxe von Skelettkomplikationen bei Frauen mit Mammakarzinom, AZURE- und EBCTG-Studie *Zoledronsäure, Prophylaxe von Skelettkomplikationen mit Bisphosphonaten bei Frauen mit Mammakarzinom, AZURE- und EBCTG-Studie *Pamidronsäure, Prophylaxe von Skelettkomplikationen mit Bisphosphonaten bei Frauen mit Mammakarzinom, AZURE- und EBCTG-Studie *Mammakarzinom, Prophylaxe von Skelettkomplikationen mit Bisphosphonaten bei Frauen mit Mammakarzinom, AZURE- und EBCTG-Studie *Brustkrebs, Prophylaxe von Skelettkomplikationen mit Bisphosphonaten bei Frauen mit Mammakarzinom, AZURE- und EBCTG-Studie *Osteoporose, Prophylaxe von Skelettkomplikationen mit Bisphosphonaten bei Frauen mit Mammakarzinom, AZURE- und EBCTG-Studie *Karzinome, Prophylaxe von Skelettkomplikationen mit Bisphosphonaten bei Frauen mit Mammakarzinom, AZURE- und EBCTG-Studie *AZURE-Studie, Prophylaxe von Skelettkomplikationen mit Bisphosphonaten bei Frauen mit Mammakarzinom *EBCTG-Studie, Prophylaxe von Skelettkomplikationen mit Bisphosphonaten bei Frauen mit Mammakarzinom

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Die Autoren betonen, daß Hyperkalziämien mäßigen Grades selten lebensgefährlich sind, und daß in vielen Fällen die Beseitigung einer oft vorhandenen Dehydrierung (wegen Polyurie infolge der Hyperkalziämie) durch Infusion 0,9%iger Kochsalzlösung ausreichend ist. Durch zusätzliche Gabe von Furosemid kann die Kalziumelimination beschleunigt werden.

Wird ein stark wirkendes Bisphosphonat wie Zolendronsäure infundiert, dann verhindert der Körper einen zu starken Abfall des Serumkalziums durch verschiedene Mechanismen:

1. Anstieg von Parathormon (PTH) und vermehrte renale Kalzium-Reabsorption

2. vermehrte Calcitriol-Synthese in der Niere aus 25-OH-Vitamin D (Calcifediol) und dadurch vermehrte intestinale Kalzium-Resorption

3. Freisetzung von Kalzium aus dem Knochen. Dieser Weg ist allerdings nach der Gabe einer wirksamen Bisphosphonat-Dosis teilweise blockiert, da die Osteoklasten inaktiviert sind.

Bei den vier hier besprochenen Patienten bestand bei zweien zusätzlich eine Hypomagnesiämie. Hierdurch wurde der kompensatorische Anstieg von PTH gebremst. Zwei Patienten waren Vitamin-D-defizient. Die Autoren empfehlen vor der Gabe des Bisphosphonats bei nicht-hyperkalziämischen Patienten (z.B. wegen Knochenschmerzen bei Metastasen) parallel Vitamin D und Kalzium zu verabreichen und bei allen Patienten, bei denen diese Therapie angewendet werden soll, den Magnesium- und den Vitamin-D-Status (Bestimmung von Calcifediol) zu klären.

Nach 10-15 Tagen waren die hier besprochenen Patienten wieder normokalziämisch, nachdem sie, oft über mehrere Tage, Kalzium-Glukonat-Infusionen erhalten hatten und der Magnesium- bzw. Vitamin-D-Mangel behoben war.

Fazit: Die Infusion der neuen hochpotenten Bisphosphonate wegen Hyperkalziämie oder Metastasen-bedingter Knochenschmerzen führt nicht selten zur symptomatischen Hypokalziämie, die durch Hypomagnesiämie oder Vitamin-D-Defizit begünstigt wird. Vor Gabe des Bisphosphonats sollte der Patient sorgfätig klinisch und biochemisch untersucht werden.

Literatur

1. Peter, R., et al.: Brit. Med. J. 2004, 328, 335.
2. AMB 1998, 32, 41 und 49.

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In Studien mit einer Behandlungsdauer von < 6 Monaten waren keine konsistenten Effekte erkennbar. Bei einer Behandlungsdauer von > 6 Monaten war im Vergleich mit Plazebo die ”Odds ratio” (OR) für vertebrale Frakturen signifikant (p < 0,0001) auf 0,69 (95%-Konfidenz-Intervall = CI: 0,57-0,84) reduziert. Die OR für nicht-vertebrale Frakturen war 0,65 (0,54-0,79), für beide Frakturarten kombiniert 0,65 (0,55-0,78). Auch die Notwendigkeit einer Strahlentherapie der Knochenmetastasen (OR: 0,67; CI: 0,57-0,79) und die Zahl behandlungsbedürftiger Hyperkalziämien (OR: 0,54, CI: 0,36-0,81) wurden signifikant durch BP reduziert. Für die Häufigkeit von Kompressionen des Rückenmarks durch Metastasen ergab sich nach mindestens 6 Monaten nur ein nicht-signifikanter günstiger Trend, während nach einer mindestens zwölfmonatigen Behandlung mit BP orthopädische Eingriffe wegen Metastasen signifikant seltener erforderlich waren (OR: 0,59; CI: 0,33-0,88).

Das Überleben der Tumorpatienten wurde nicht signifikant verlängert. Die besten Ergebnisse wurden offenbar mit den neueren i.v. verabreichten Amino-BP Pamidronat (Aredia) und Zolendronat (Zometa) erzielt, aber vertebrale und nicht-vertebrale Frakturen wurden auch durch orale ältere BP wie Clodronat (Bonefos, Ostac u.a.) reduziert. In einer Studie wurde Pamidronat mit Zolendronat verglichen, ohne daß sich wesentliche Wirkungsunterschiede ergaben. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen traten selten auf: gastrointestinale bei oraler Verabreichung, ”acute phase reactions”, wie grippeartige Symptome, bei i.v. Anwendung.

Fazit: Bisphosphonate reduzieren signifikant das Risiko von Frakturen bei Tumorpatienten mit Knochenmetastasen, wenn sie mindestens 6 Monate lang verabreicht werden. Im Rahmen der Schmerztherapie kann aber auch eine kürzere Anwendung indiziert sein. Bemerkenswert ist die deutliche Reduktion notwendig werdender Strahlentherapien oder orthopädischer Eingriffe bei für längere Zeit mit BP behandelten Patienten. Hierdurch könnte trotz der hohen Kosten der BP diese Therapie auch pharmakoökonomisch günstig sein.

Literatur

1. AMB 1997, 31, 22b.
2. AMB 1998, 32, 41 und 49.
3. AMB 2000, 34, 31.
4. AMB 2001, 35, 89.
5. Ross, J.R., et al.: Brit. Med. J. 2003, 327, 469.

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Besonders interessant und aufschlußreich ist die Analyse der Verordnungspraxis 2001 von Präparaten, die erst im Jahre 2000 auf den Markt gekommen sind. Man sollte erwarten, daß sich überwiegend die Arzneimittel durchsetzen, die einen echten therapeutischen Fortschritt darstellen. Wenn dies nicht so ist, müssen wir uns fragen: „Was führt dazu, daß nicht die effektivste Arzneimitteltherapie gewählt wird?“ und: „Warum wird zu wenig Wert gelegt auf den Quotienten Kosten pro Wirkung?“

In Tab. 1 sind die Arzneimittel aufgelistet, die im Jahre 2000 neu zugelassen und im Jahre 2001 mehr als 20000 mal verordnet worden sind. In der letzten Spalte findet sich eine Bewertung in vier verschiedene Kategorien, die der Arzneiverordnungs-Report seit Jahren praktiziert:

A = Innovative Struktur bzw. neuartiges Wirkprinzip mit therapeutischer Relevanz,

B = Verbesserung pharmakodynamischer oder pharmakokinetischer Eigenschaften bereits bekannter Wirkprinzipien,

C = Analogpräparate mit marginalen oder keinen Unterschieden zu bereits eingeführten Präparaten,

D = Nicht ausreichend gesichertes Wirkprinzip oder unklarer therapeutischer Stellenwert.

Diese Klassifizierung hat Tradition und hat sich bewährt. Ein anderer anschaulicher Versuch, bloße ”Neuerung” von ”therapeutischem Fortschritt” begrifflich abzugrenzen, stammt von der International Society of Drug Bulletins (ISDB), die im November 2001 eine „Erklärung über den therapeutischen Fortschritt beim Gebrauch von Medikamenten“ verabschiedet hat (2). Danach müssen vom therapeutischen Fortschritt abgegrenzt werden: Umsatzorientierte Neuerungen (me too!) und Neuerungen im Herstellungsprozeß (z.B. Gentechnologie). Der therapeutische Fortschritt ist demgegenüber (frei übersetzt) die Zunahme des Quotienten aus Wirkung und Anwendungs-Komfort (z.B. niedermolekulare Heparine) dividiert durch Nebenwirkungshäufigkeit und Preis.

Betrachtet man unter diesen Gesichtspunkten die in Tab. 1 aufgeführten Arzneimittel, stellt man fest, daß sich vor allem Analogpräparate, also am Umsatz orientierte Neuerungen, durchgesetzt haben (z.B. der Protonenpumpenhemmer Esomeprazol = Nexium). Einen tabellarischen Vergleich der Protonenpumpenhemmer haben wir im Mai 2001 gebracht (3) und dargestellt, daß ihre Wirkung in vergleichbaren Dosierungen identisch ist und somit der Preis über die Verordnung entscheiden kann. Omeprazol als Generikum ist das preisgünstigste Medikament, aber die umsatzorientierte Neuerung hat sich durchgesetzt.

Celecoxib (Celebrex) wurde 692300 mal verordnet und Rofecoxib (Vioxx) 1627300 mal! Das ist ein kometengleicher Aufstieg dieser Substanzen in der Beliebtheitsskala von Medikamenten, die zur Behandlung von Gelenkschmerzen eingesetzt werden. Dabei ist das Nebenwirkungsspektrum beider Präparate nicht ganz klar. Im Beobachtungszeitraum der Zulassungsstudien – er betrug nur sechs Monate – war die Zahl gastrointestinaler Blutungen zwar geringer als bei den zum Vergleich herangezogenen NSAID, im weiteren Verlauf der Nachbeobachtung, über den in den Studien nicht mehr berichtet wurde, verwischte sich allerdings diese Differenz (4). Bei den Patienten, die weiter Azetylsalizylsäure (ASS) zur Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse einnehmen mußten, war die Blutungshäufigkeit kaum geringer. Bei den Patienten, die keine ASS einnahmen, gab es aber mehr Schlaganfälle und Herzinfarkte. Darüber hinaus muß unter der Behandlung die Neigung zu Hypertonie und Herzinsuffizienz bedacht werden (5, 6). Warum werden trotzdem die Coxibe weltweit mit einem Milliarden-Umsatz verordnet?

Auch Insulin glargin (Lantus; 7) und die Glitazone (Rosiglitazon = Avandia; Pioglitazon = Actos; 8) wurden im Jahre 2000 neu zugelassen und von Anfang an sehr häufig verordnet, obwohl sie teurer sind als die zugelassenen Vergleichspräparate und ein bedenkliches Spektrum unerwünschter Wirkungen (UAW) haben. Beim Insulin glargin sind es Netzhautblutungen, die vermehrt beobachtet wurden (9). Bei Retinopathie sollte es daher nur bei zwingender Indikation verwandt werden. Besonders verwundert aber die Verordnungshäufigkeit der Glitazone. Sie senken zwar den Blutzucker (Surrogat-Parameter), aber wie sind sie klinisch zu bewerten, wenn nicht bekannt ist, ob auch die Komplikationen des Diabetes seltener auftreten und die UAW (Herzinsuffizienz, Ödeme) so schwerwiegend sind, daß sich manche Fachleute fragen, wie die Substanzen überhaupt zugelassen werden konnten. Auch wir hatten nach einer eingehenden Sichtung der Literatur von einer Verordnung außerhalb kontrollierter Studien dringend abgeraten, nicht nur aus Preisgründen (8, 10).

Von den 18 neuen Wirkstoffen des Jahres 2000, die im Jahre 2001 mehr als 20000 mal verordnet wurden, sind – wie die genannten Beispiele – elf in die Bewertungs-Gruppe C eingestuft worden, d.h. umsatzorientierte Neuerungen, kein therapeutischer Fortschritt. Würde hier kritischer verordnet, ergäbe sich nach den Berechnungen des Arzneiverordnungs-Reports ein Einsparpotential von 1,48 Milliarden EUR!

Demgegenüber gibt es dreimal eine klare A-Beurteilung (neuartiges Wirkprinzip mit therapeutischer Relevanz), nämlich für Etanercept (Enbrel), Levetiracetam (Keppra) und Trastuzumab (Herceptin). Etanercept ist ein Antagonist des Tumornekrosefaktors, der wie Infliximab in der Rheumatherapie eingesetzt werden kann. Levetiracetam ist ein Antiepileptikum mit neuem Wirkprinzip und Trastuzumab ein monoklonaler Antikörper zur Immuntherapie des metastasierten Mammakarzinoms. Es gibt also auch bemerkenswerten Fortschritt auf dem Arzneimittelmarkt, der sich durchsetzt. Aber die dafür geforderten Preise sind fast unerschwinglich. Sehr strenge Indikationsstellungen sind erforderlich und harte Diskussionen über die Preisgestaltung (14).

Auch der „Arzneimittelskandal“ um Cerivastatin (Lipobay/Zenas) schlägt sich im Report nieder. Cerivastatin war erst 1997 zugelassen worden. Myopathien und Rhabdomyolysen waren als Risiko der Therapie mit Statinen wohl bekannt. Cerivastatin schien sich von den Mitbewerbern aber durch günstige pharmakokinetische Daten auszuzeichnen. 2001 gab es bis zum August 107 Millionen verordnete Tagesdosen in Deutschland mit einem Umsatz von etwa 110 Millionen EUR. Dann wurde es wegen erhöhter Inzidenz von Myopathien in den USA weltweit vom Hersteller vom Markt genommen (11). Die Nachanalyse ergab ein erhöhtes Risiko bei hoher Dosierung (0,8 mg) und auch in Kombination mit Gemfibrozil sowie Clopidogrel. Der ”Skandal“ ist die logische Folge unseres Zulassungs-Systems, das Arzneimittel zu rasch auf den Markt läßt. Andererseits aber ist er ein ”Erfolg” des Spontanerfassungssystems von UAW, das zwar unzuverlässig ist, aber eine zentrale und – wie man sieht – wirksame Rolle spielen kann.

Bupropion (Zyban) ist im Jahr 2000 zur Raucherentwöhnung eingeführt worden und hat sich nicht durchgesetzt. Hier hatte es nicht nur Warnungen von Fachleuten gegeben (z.B. 12, 13), sondern auch eine laute Kampagne in den Medien mit Hinweisen auf die bedrohlichen UAW im Vergleich zur Nikotinersatz-Therapie. Mit wohlgesonnenen starken Partnern kann also Kritik auch etwas bewirken.

Im Jahre 2001 sind 33 Arzneistoffe in Deutschland neu in die Therapie eingeführt worden (s. Tab. 2). Fünfzehnmal wurde die Bewertung „A“ vergeben, nur neunmal die Bewertung „C“. Im Vergleich zum Vorjahr ist dieses Votum positiver. Wir werden sehen, ob dies auch zu rationaler und wirtschaftlicher Verordnung führt oder ob wieder die „Me-too“-Präparate, die Nachahmer-Päparate, einen hohen Anteil der Arzneimittel-Kosten verschlingen. Erste Anzeichen sprechen dafür. Von den sechs am häufigsten verordneten Arzneimitteln, die im Jahre 2001 zugelassen worden sind, hatten vier die Bewertung „C“.

Wie kommt es, daß die Mehrzahl der Ärzte und Apotheker offenbar evidenzbasierte Richtlinien und therapeutischen Fortschritt nicht zur Grundlage ihrer Entscheidungen macht? Weil sie dazu verführt werden, Neuerung für Fortschritt zu halten. So jedenfalls argumentiert die ISDB in ihrer „Deklaration zu Fortschritten in der medikamentösen Therapie“. Der Arzneiverordnungs-Report läßt erkennen, daß es viele Möglichkeiten zu einer effektiveren Therapie gibt.

Bei der Konzeption der Zulassungsstudien – meist von den Herstellern bezahlt – werden häufig die CONSORT-Qualitäts-Kriterien (15) nicht beachtet und dadurch Wirksamkeit und Bedeutung eines neuen Arzneimittels überzeichnet. So sind z.B. Art und Zahl der Test-Personen oft unzureichend; darüber hinaus wird häufig gegen Plazebo oder auf Äquipotenz und nicht auf Überlegenheit gegenüber einem bereits erprobten Therapieprinzip getestet; nicht selten werden im Sinne gewünschter Ergebnisse „geeignete“ Vergleichs-Dosierungen und Endpunkte gewählt u.s.w. Nicht alle Studienergebnisse werden veröffentlicht, sondern überwiegend die positiven.

Die europäische Arzneimittelbehörde (EMEA) ist nicht der Generaldirektion Gesundheit und Verbraucherschutz zugeordnet, sondern der Generaldirektion Wirtschaft. Das läßt erkennen, woher dort der Wind bläst. Das Profil der UAW von Arzneimitteln kann nach der immer kürzeren Erprobungsphase vor der Zulassung schlichtweg nicht bekannt sein. Es gibt auch keine Verpflichtung, neue Medikamente als solche zu kennzeichnen, damit auch die Patienten Bescheid wissen und sich an der Meldung von Nebenwirkungen beteiligen können. Ebenso gibt es für Behörden und Industrie keine Auflagen, nach der Zulassung die Häufigkeit von UAW systematisch zu erfassen und zu veröffentlichen. So wird es immer wieder zu überraschenden Rücknahmen der Zulassung kommen müssen.

Die Marketingstrategen der pharmazeutischen Industrie lassen keine Methode aus, die ihnen geeignet scheint, Ärzte und Patienten zu höheren Umsätzen ihrer Arzneimittel zu veranlassen. Die Organisatoren von Zulassungsstudien, oft Leiter universitärer Einrichtungen, werden – im kommerziellen Sinne erfolgreich – als Meinungsbildner eingesetzt. Hochglanzbroschüren werden unaufgefordert verteilt und verordnenden Ärzten Vorteile vermittelt. Auch die Medien sehen ihre Vorteile bei diesen Vorgängen, und im Bemühen, ihre Einnahmen durch Werbeanzeigen der Pharmaindustrie zu mehren, bleibt oft nicht ohne Einfluß auf die Meinung in den Redaktionen.

DER ARZNEIMITTELBRIEF will als unabhängiges Informationsblatt seine Leser auch im Neuen Jahr dabei unterstützen, effektive und dem echten therapeutischen Fortschritt verpflichtete Pharmakotherapie zu betreiben, indem er

· kritisch über neue Entwicklungen informiert,

· die Methoden aufzeigt, mit denen bewußt die Grenzen zwischen Information und Werbung verwischt werden,

· gegen die Verführungskünste der Umsatzstrategen immunisiert,

· die Aufmerksamkeit schärft, UAW alter und neuer Arzneimittel zu erkennen und zu melden,

· die Motivation stärkt, in der Gesundheitspolitik die Interessen des Kommerz in Grenzen zu halten.

Literatur

1. Schwabe, U., und Paffrath, D.: Arzneiverordnungs-Report 2002. Springer, Berlin, Heidelberg, New York.
2. www.isdbweb.org/
3. AMB 2001, 35, 39b.
4. Gottlieb, S.: Brit. Med. J. 2001, 323, 301; s.a. AMB 2002, 36, 41.
5. AMB 2001, 35, 38a.
6. Prescrire International 2001, 10, 83.
7. AMB 2002, 36, 9.
8. AMB 2002, 36, 17.
9. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Dtsch. Ärztebl. 2002, 99, C680.
10. AMB 2002, 36, 73.
11. AMB 2001, 35, 70.
12. AMB 2000, 34, 25.
13. AMB 2001, 35, 43.
14. AMB 2002, 36, 33 und 65.
15. AMB 2001, 35, 46.

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Ergebnisse: In der Plazebo-Gruppe änderte sich nichts. Bereits nach 6 Monaten hatte die Knochendichte an der Wirbelsäule in allen Verum-Gruppen um 3-4%, am Schenkelhals um 1-2% zugenommen. Nach 12 Monaten waren die Dichtewerte an der LWS + 4,5-5,5% und am Schenkelhals + 2,5-3,5%. Damit waren die Dichtezunahmen vergleichbar mit den Ergebnissen nach einjähriger Therapie täglich eingenommener oraler Bisphosphonate. Frakturen traten während der einjährigen Studiendauer in keiner Gruppe auf. Auch die Marker des Knochenstoffwechsels veränderten sich in den Verum-Gruppen quantitativ ähnlich. Das N-Telopeptid im Urin und das C-Telopeptid im Serum fielen schon nach einem Monat auf ein Minimum und blieben während des ganzen Jahres niedrig. Serum-Osteocalcin und die alkalische Knochenphosphatase waren vom 3.-12. Behandlungsmonat deutlich unter dem Anfangsniveau. Die „Drop-out-Rate“ war gering. Nebenwirkungen waren in den Verum-Gruppen häufiger als nach Plazebo: 10-20% der Frauen in den Verum-Gruppen klagten kurz nach Infusion über Myalgien, 8-25% über Arthralgien und 9-20% über leichtes Fieber oder Grippe-artige Beschwerden. Die unerwünschten Wirkungen waren nur zum Teil nach höheren Einzeldosen häufiger oder schwerer als nach niedriger Dosierung.

Obwohl die hier gemessenen Parameter, wie Knochendichte und biochemische Knochenmarker, nur Surrogatparameter der Osteoporose sind, zeigt die vorgestellte Studie, daß mit einer oder zwei Infusionen eines BP pro Jahr ähnliche metabolische Ziele erreicht werden können wie mit der täglichen oder intermittierenden Einnahme anderer BP, zumal diese bei nicht strikter Einhaltung der Einnahmevorschriften zu Ösophagusulzerationen und anderen gastrointestinalen Störungen führen können. Vielleicht führt die i.v. Applikation von BP in großen zeitlichen Abständen bei gegebener Behandlungsindikation zu einer Verbesserung der Compliance und der Behandlungsergebnisse bei Osteoporose.

Fazit: Die einmal oder viermal jährliche i.v. Infusion von Zolendronat, einem neuen Bisphosphonat, in verschiedenen Dosierungen bei postmenopausalen Frauen mit Osteopenie führt zu einer ähnlichen Zunahme der Knochendichte an Wirbelsäule und Schenkelhals wie die tägliche orale Einnahme anderer Bisphosphonate. Diese Studie sollte natürlich nicht zu der Schlußfolgerung führen, alle Frauen mit Osteopenie des beschriebenen Grades und mit Frakturen grundsätzlich mit Bisphosphonaten zu behandeln.

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Zur Behandlung der manifesten postmenopausalen Osteoporose sind in Deutschland Etidronsäure und Alendronsäure zugelassen. Beide Substanzen, aber auch mehrere andere Bisphosphonate (s. Tab. 3), haben sich in verschiedenen klinischen Studien als wirksam erwiesen, die Knochendichte der Wirbelkörper zu erhalten, ja sogar zu erhöhen und die Rate von Wirbelkörperfrakturen zu senken. Mit Etidronsäure liegen langjährige positive Erfahrungen bei guter Verträglichkeit vor. In einer nunmehr auf 7 Jahre ausgedehnten und recht kompliziert angelegten Studie (30, 43, 78) wurden postmenopausale Frauen mit gesicherter Osteoporose (mindestens eine, aber nicht mehr als vier Frakturen) zyklisch/alternierend (s. Tab. 3), doppeltblind mit Etidronsäure plus Kalzium oder Kalzium alleine (Kontrollen = Plazebo) drei Jahre lang behandelt. Danach erfolgte eine offene zweijährige Therapie mit Etidronsäure und anschließend (nach Rerandomisierung) eine erneute zweijährige doppeltblinde Behandlung (Jahre 6 und 7) mit Etidronsäure oder Plazebo, wobei alle Frauen Kalzium einnahmen. Die frühen Ergebnisse nach dreijähriger Etidronsäure-Therapie hatten gezeigt, daß zwar die Knochendichte an Wirbeln und Femora zunimmt, aber Wirbelfrakturen nur bei den Patientinnen seltener wurden, die das höchste Frakturrisiko hatten (30). Die Daten nach siebenjähriger Therapie (43) zeigen nunmehr, daß die Zunahme der Knochendichte im Bereich der Wirbelsäule (zwischen 7-8% im Vergleich zum Ausgangswert) bestehen bleibt und daß die Frakturrate mit zunehmender Behandlungsdauer kontinuierlich abnimmt (von 238 Frakturen/1000 Patientinnenjahre nach 2 Jahren Behandlung auf 12/1000 nach 7 Jahren). Die entsprechenden Zahlen für die 4- bzw. 5-Jahres-Gruppen waren 95 bzw. 52 Frakturen/1000 Patientinnenjahre. Bemerkenswert ist, daß die Wirkung von Etidronsäure auch noch 2 Jahre nach dem Absetzen bestehen bleibt, was durch die lange Verweilzeit der Bisphosphonate im Knochen zu erklären ist (43).

Günstig waren auch die Ergebnisse einer kürzlich veröffentlichten englischen Studie zur Wirksamkeit der zyklischen Etidronat-Therapie (31; s. Tab. 3). Es wurden 152 Frauen in den ersten (bis zu 10) Jahren nach der Menopause mit normaler oder bereits erniedrigter Knochendichte, aber noch ohne Frakturen untersucht. Im Vergleich zur Kontroll-Gruppe, die nur Kalzium oral erhielt, nahm unter Etidronsäure die Knochendichte der Lendenwirbel nach zwei Jahren um 2,14% zu, während sie bei den Kontrollpatientinnen um 1,72% abnahm (p = 0,0001). Bei Frauen in den ersten drei Jahren nach der Menopause war der Knochenverlust in der Kontrollgruppe erwartungsgemäß besonders stark (- 3,3% Kontrollen versus + 1,73% Etidronat); bei Frauen in den Jahren 7-10 nach der Menopause zeigte sich ein besonders hoher Zuwachs der Knochendichte unter Etidronsäure (+ 3,42% Etidronsäure versus – 0,38% Kontrollen). Die Verträglichkeit von Etidronsäure war gut; die Art und die Häufigkeit von Nebenwirkungen waren nicht anders als in der Kontroll-Gruppe; allerdings beendeten 6,8% der Patientinnen der Etidronsäure-Gruppe, aber keine aus der Kontroll-Gruppe deswegen die Studie.

Ähnlich wie Untersuchungen mit Etidronsäure zeigen vier große neuere Studien an jeweils 188, 994, 2027 und 478 Frauen mit postmenopausaler Osteoporose, daß Alendronsäure die Knochenmasse von Wirbeln, Femora und des gesamten Skeletts steigern und weitere Frakturen verhindern kann (9, 14, 40, 75; Metaanalyse bei 35; s. Tab. 3). Alle Patientinnen erhielten in diesen randomisierten, doppeltblinden, plazebokontrollierten (= Kalzium allein) Studien zusätzlich 500 mg Kalzium/d oral. Alendronsäure wurde (auch in den einzelnen Studien selbst) in verschiedenen Dosierungen (zwischen 5 und 40 mg/d) eingesetzt, wobei sich 10 mg/d im Hinblick auf die Zunahme der Knochenmasse und die Nebenwirkungen als optimal erwies.

In der größten Studie, dem Fracture Intervention Trial (FIT; 9), erhielten 1022 Frauen im Alter von 55-81 Jahren mit niedriger Knochendichte im Schenkelhals (mit oder noch ohne Wirbelkörperfrakturen) drei Jahre lang Alendronsäure (davon die ersten 2 Jahre 5 mg/d, danach 10 mg/d); 1005 Frauen dienten als Kontrollen. Die Röntgenbilder und klinischen Daten von 1946 Teilnehmerinnen konnten ausgewertet werden. In der Alendronsäure-Gruppe wurden bei 8% und in der Kontroll-Gruppe bei 15% knochenmorphometrisch eine oder mehrere neue Wirbelfrakturen diagnostiziert (Relatives Risiko: 0,53; CI: 0,41-0,68). Klinische Symptome verursachten 2,3% bzw. 5% der Wirbelfrakturen (RR: 0,45). Zu symptomatischen Frakturen aller Art kam es bei 13,6% vs. 18,2% (RR: 0,72). Alendronat verhinderte auch Schenkelhals- bzw. Unterarmfrakturen (RR: 0,49 bzw. 0,52). Die Körpergröße nahm während der drei Jahre in der Alendronsäure-Gruppe um 6,1 mm, in der Kontroll-Gruppe um 9,3 mm ab. Trotz dieser erfreulichen Ergebnisse sollte man sich vor Augen führen, daß nicht alle Patientinnen von dieser Therapie profitierten und daß immerhin 1000 osteoporotische Frauen 3 Jahre lang Alendronsäure erhalten müssen, um 27 Frakturen zu vermeiden (49). Die Verträglichkeit von Alendronsäure war insgesamt gut; signifikante Unterschiede zum Plazebo ergaben sich bei den einzelnen Nebenwirkungen nicht. Am häufigsten wurden Verdauungsstörungen (”yspepsie” 15,2% vs. 15,7%) und Bauchschmerzen (11,8% vs. 9,8%) angegeben. Auch Ösophagus-Beschwerden waren nicht signifikant häufiger (2,6% vs. 1,7%). Die durch Alendronsäure bewirkte Zunahme der Knochenmasse und die Hemmung des Knochenumsatzes sind auch zwei Jahre nach dem Absetzen, ähnlich wie bei Etidronsäure, noch nachweisbar (30, 69).

Großes Aufsehen und eingehende Diskussionen über die beste Art der oralen Einnahme von Alendronsäure löste die Mitteilung von de Groen, P.C., et al. über schwere blutende Ösophagus-Ulzera bei drei älteren Frauen aus (5, 13, 16, 39). Offenbar hatten die Tabletten den Ösophagus nicht ordnungsgemäß passiert und die lokalen Schäden verursacht. Die detaillerten Herstellerangaben im Beipackzettel von Alendronsäure (Fosamax) sind deshalb unbedingt zu beachten (s.a. Tab. 4).

In der Art der Anwendung von Etidronsäure und Alendronsäure bei Osteoporose bestehen erhebliche Unterschiede, die eher willkürlich und wohl z.T. historisch bedingt sind. Etidronsäure wird meist zyklisch im Wechsel mit Kalzium verabreicht (4 Zyklen/Jahr; s. Tab. 3). Theoretische Grundlage dieser alternierenden Gabe ist der Wunsch, die physiologische Erneuerung des Knochens zu synchronisieren und zu optimieren. Dabei sollen Resorptionslakunen nicht zu häufig entstehen, nicht zu groß und nicht zu tief werden und wieder vollständig oder überschießend mit neuer Knochenmatrix aufgefüllt werden. Beim Erwachsenen werden normalerweise jährlich 2-10% des Knochens, besonders die Spongiosa, in sog. Remodeling-Units in einem ca. 90 Tage dauernden, stadienhaften Zyklus erneuert (1. Resorption durch Osteoklasten, 2. Umschalt-Phase, 3. Anbau durch Osteoblasten, 4. Mineralisation der neuen Knochenmatrix). Wahrscheinlich ist eine zyklische Gabe von Bisphosphonaten für ihre antiresorptive und insgesamt anabole Wirkung am Knochen aber nicht entscheidend. Demgegenüber wird Alendronsäure täglich und kontinuierlich gegeben, wobei der Hersteller neben den komplizierten Einnahmemodalitäten auf die adäquate Kalziumzufuhr hinweist.

Sekundäre Osteoporose: Die unter langdauernder Therapie mit Kortikosteroiden häufig entstehende Osteoporose ist u.a. durch einen erhöhten Knochenabbau und verminderten -anbau verursacht (Übersicht bei 12). Das Ausmaß des Knochenverlusts korreliert mit der kumulativen Steroiddosis (61). Er ist bei hoher Dosierung in den ersten drei bis 6 Monaten jedoch besonders hoch (25). Dies ist die pathophysiologische Grundlage, Bisphosphonate zur Prävention und Therapie dieser schweren Nebenwirkung einzusetzen. Untersucht und als wirksam befunden wurden bei insgesamt wenigen Patienten Pamidronsäure (56; 150 mg/d 12 Monate lang; Anstieg der Knochendichte in den Wirbelkörpern um 19,6% vs. Abnahme um 8,8% in der Kontroll-Gruppe) und Etidronsäure (71; 18 Männer, 21 Frauen; zyklische Gabe 12 Monate lang; Anstieg der Knochenmasse in den Wirbelkörpern und Femur um 5,7% bzw. 6,8% vs. Abnahme um 3,4% bzw. 4,1% in der Kontroll-Gruppe). Die größte Studie (87 Frauen, 54 Männer) wurde kürzlich veröffentlicht und bestätigt, wenn auch in geringerem Ausmaß, die positiven Wirkungen von Etidronsäure auf die Knochendichte, die an den Lendenwirbelkörpern und Trochanteren gemessen wurde (+ 0,61% vs. -3,23% bzw. + 1,46% vs. -2,74%.). Etidronsäure wurde in drei Zyklen während eines Jahres gegeben (1).

Da die Steroid-Osteoporose nicht selten ist und oft zu schweren Behinderungen führt, verwundert es, daß es nicht mehr Untersuchungen zur Prävention und Therapie dieser Nebenwirkung gibt, die mit anderen Medikamenten (Kalzitonin, Kalzium, Vitamin D) nur unbefriedigend zu behandeln ist. Insbesondere fehlen Untersuchungen zur Senkung der Frakturrate. Bisphosphonate sind in Deutschland für diese Indikation bisher nicht zugelassen.

Nebenwirkungen, Interaktionen: Insgesamt haben Bisphosphonate wenig Nebenwirkungen, sofern die Kontraindikationen beachtet werden (Übersicht bei 2, 21; s. Tab. 4). Mit Etidronsäure liegen nunmehr 7 Jahre Erfahrung in der Behandlung der postmenopausalen Osteoporose vor. Die Befürchtung, daß bei Langzeitgabe ein minderwertiger Knochen mit wiederum erhöhter Brüchigkeit entstehen könnte, hat sich bisher nicht bestätigt. Auch klinisch relevante negative Einflüsse auf Blutbildung und Immunsystem sind bisher nicht mitgeteilt worden. Allerdings können noch nicht alle Aspekte endgültig beurteilt werden. Osteomalazie-ähnliche Mineralisationsstörungen der neugebildeten Knochenmatrix wurden in Tierversuchen und in der Frühzeit der Anwendung am Menschen, speziell bei hochdosierter Etidron- und Pamidronsäure (3, 21), beobachtet. Der mineralisationshemmende Effekt ist nicht mit der resorptionshemmenden Eigenschaft eines Bisphosphonats gekoppelt. Bei den heute festgelegten Dosierungen muß diese Nebenwirkung auch bei Langzeitgabe nicht mehr befürchtet werden, zumal die neueren, auf Gewichtsbasis sehr viel wirksameren Bisphosphonate (s. Tab. 1) auch ein günstigeres Verhältnis von gewünschter Hemmung der Knochenresorption/Hemmung der Mineralisation haben (2, 21). Bei zu schneller i.v. Gabe von Bisphosphonaten (unter 2 Stunden; s.a. Tab. 2) kann es zu akutem Nierenversagen kommen; von Etidron- und Clodronsäure ist dies in Einzelfällen beschrieben (11). Als Ursache wird eine Komplexbildung mit Kalzium und/oder eine direkte toxische Wirkung auf die Nierentubuli angenommen. Andererseits bessert sich die Nierenfunktion häufig bei Patienten, die wegen einer Hyperkalziämie mit sekundärer Niereninsuffizienz Bisphosphonate, z.B. Clodronsäure, erhalten (Übersicht bei 2). Zu beachten ist auch, daß bei Behandlung einer Hyperkalziämie, vor allem, wenn diese Patienten dehydriert sind oder gleichzeitig Aminoglykosid-Antibiotika erhalten, durch zu starke Wirkung des Bisphosphonats eine Hypokalziämie auftreten kann. Die Therapie besteht in Rehydrierung und gelegentlich sogar in Kalziumgaben; die gleichzeitige Behandlung mit Aminoglykosiden sollte vermieden werden. Die intestinalen Nebenwirkungen, speziell nach Einnahme von Alendronsäure, können durch besondere Vorsichtsmaßnahmen minimiert werden (s.o.; 5, 13, 16, 39). Pamidronsäure kann, wie andere Aminobisphosphonate auch, zu vorübergehendem Fieber mit Anstieg des C-reaktiven Proteins ähnlich einer Akut-Phase-Reaktion führen. Risedronat kann in seltenen Fällen Iritis verursachen (67). Nahrung, Kalziumsalze und Antazida müssen zeitversetzt zu Bisphosphonaten eingenommen werden, da sie ihre ohnehin schon sehr geringe intestinale Resorption weiter beeinträchtigen können.

Auswahl des Bisphosphonats: Angesichts der vielen Substanzen, die klinisch als wirksam erprobt aber nicht vergleichend untersucht sind, ist die Auswahl schwer. Zudem sind weitere Bisphosphonate in klinischer Prüfung, und neue Indikationen sind bei bereits zugelassenen Präparaten beantragt. Ob die für eine spezielle Indikation zugelassenen Bisphosphonate objektiv die jeweils beste Auswahl sind, ist pharmakologisch zweifelhaft, denn den Zulassunganträgen lagen natürlich auch Marketing-Interessen zugrunde. Wie bei anderen Pharmaka wurden auch hier Indikationen durch die Ergebnisse von Studien erwirkt, die von Herstellerfirmen gesponsort waren. Der Vergleich mit anderen Ländern zeigt eine sehr unterschiedliche Zulassungssituation. Dennoch tut man gut daran, sich zunächst an die bei uns zugelassene(n) Indikation(en) eines Bisphosphonats zu halten, auch wenn sich in Zukunft Änderungen ergeben werden. Welches ist nun das beste Bisphosphonat bei M. Paget, tumorinduzierter Hyperkalziämie oder Osteoporose? Wahrscheinlich lassen sich die Therapieziele mit verschiedenen Substanzen in gleicher Weise erreichen. Daher kann das Präparat z.B. patientengerecht nach der Applikationsart (oral zyklisch oder täglich, i.v. intermittierend) oder nach dem Preis ausgewählt werden. So kostet eine dreimonatige Therapie der postmenopausalen Osteoporose mit Etidronsäure (90-Tage-Zyklus, davon 14 Tage lang 400 mg/d) bei Verwendung des preisgünstigsten Präparats (Etidronat 200 mg JENAPHARM) 96 DM, dagegen bei täglicher Einnahme von 10 mg Alendronat (Fosamax) ca. 286 DM. Hinzu kommen noch die Kosten für die orale Kalzium-Substitution. Wahrscheinlich wird es in Zukunft auch die Möglichkeit geben, die postmenopausale Osteoporose i.v. zu behandeln, z.B. mit Alendron-, Pamidron- oder Ibandronsäure alle 3 Monate.

Andere Indikationen und Ausblick: Bisphosphonate können, ähnlich wie Pyrophosphate, in Zahnpasten verwendet, die Zahnsteinbildung hemmen. Die Ergebnisse mit Etidronsäure bei ektopen Verkalkungen und Verknöcherungen, z.B. nach Schenkelhals-Operationen, sind spärlich und nicht sehr überzeugend, obwohl diese Indikation zugelassen ist. Bisphosphonate hatten einen gewissen Effekt bei fibröser Knochendysplasie (s. AMB 1994, 28, 54), Osteogenesis imperfecta, hereditärer Hyperphosphatasie, M. Gaucher, diabetischer Neuroarthropathie (Charcot), rheumatoider Arthritis mit verminderter Knochendichte (19, Übersicht bei 21), Sudeckscher Atrophie (62), renaler Osteopathie (41) sowie bei primärem und sekundärem Hyperparathyreoidismus (bei Hyperkalziämie bzw. inoperablem Zustand). Empfehlungen für eine Bisphophonat-Therapie können bei diesen Erkrankungen jedoch nicht gegeben werden. Es ist wahrscheinlich, daß Bisphosphonate zugelassen werden für Frauen und Männer mit seniler Osteoporose und Steroid-Osteoporose. Einige Daten sprechen auch dafür, daß Bisphosphonate Knochenmetastasen verhindern können (76), möglicherweise weil diese Substanzen durch ihre Adhärenz an den inneren Knochenoberflächen ein für die Absiedlung von Tumorzellen ungünstiges Milieu schaffen.

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Bisphosphonate wurden bereits im vorigen Jahrhundert synthetisiert, werden aber erst seit 1968 nach grundlegenden Untersuchungen von H. Fleisch et al. in Bern medizinisch genutzt (21). Diese Arbeitsgruppe entdeckte, daß anorganische Pyrophosphate, die wegen ihrer kristallhemmenden Wirkungen bereits seit langem industriell in Waschpulvern (inzwischen phosphatfrei!) zur Verhinderung von Kesselstein verwendet wurden, auch in biologischen Flüssigkeiten vorkommen. Wegen ihrer starken Osteotropie wurde vermutet, daß sie eine physiologische Rolle in der Steuerung von Verkalkungsmechanismen spielen. Da sie aber in vivo schnell inaktiviert werden, kamen sie als Arzneimittel nicht in Betracht. Auf der Suche nach Stoffen mit ähnlicher, aber längerer Wirkung stieß man auf die Bisphosphonate.

Chemische Eigenschaften: Die geminalen Bisphosphonate – diese sind gemeint, wenn allgemein von Bisphosphonaten als Pharmaka die Rede ist – sind synthetische, in der Natur nicht vorkommende Analoge der natürlichen Pyrophosphate. Bei ihnen ist das zentrale (zweiwertige) Sauerstoffatom in der P-O-P-Struktur des Pyrophosphats durch ein (vierwertiges) Kohlenstoffatom ersetzt (P-C-P-Struktur; s. Abb.1). Durch Einfügen verschiedener Substituenten an den zwei freien Valenzen R₁ und R₂ können viele Bisphosphonat-Varianten mit sehr unterschiedlichen Wirkungen hergestellt werden. Im Gegensatz zum Pyrophosphat, das durch hydrolytische Spaltung der P-O-P-Brücke in vivo rasch inaktiviert wird, werden die bisher bekannten Bisphosphonate nicht abgebaut, zumindest nicht die P-C-P-Brücke.

Biologische Wirkungen, Wirkmechanismen, Pharmakokinetik: Die physikalischen Eigenschaften der Bisphosphonate ähneln denen der Pyrophosphate. Sie binden stark an Kristalle, speziell an Kalziumphosphat, hemmen deren Bildung, Aggregation und auch ihre Auflösung. Ihre schnelle und starke Bindung an den Hydroxylapatit des Knochens beruht auf ihrer P-C-P-Struktur. Diese Eigenschaft macht sie zu idealen Trägersubstanzen für die Knochenszintigraphie. Andere biologische und pharmakokinetische Eigenschaften werden wahrscheinlich mehr von den Seitenketten bestimmt. Bisphosphonate vermindern die Knochenresorption durch direkte und indirekte Hemmung der Osteoklastenaktivität. Sie ist je nach Substanz sehr unterschiedlich ausgeprägt (s. Tab. 1). Die Mechanismen auf zellulärer und humoraler/parakriner Ebene sind noch nicht genau bekannt (Übersicht bei 7). Wahrscheinlich werden die Osteoklasten, zumindest teilweise, dadurch gehemmt, daß sie bei ihrem Knochenabbau bisphosphonathaltiges Knochenmineral in sich aufnehmen (21, 58). Aber auch ihre Differenzierung aus Vorläuferzellen, die unter der Steuerung parakriner Osteoblastenfaktoren steht, wird gebremst (77) Schließlich scheinen Osteoklasten unter dem Einfluß von Bisphosphonaten auch früher abzusterben (Apoptose; 58). Bisphosphonate vermindern auch die Knochenneubildung, vermutlich indirekt als Folge ihrer antiresorptiven Eigenschaften. Dieser Effekt ist quantitativ geringer als die Hemmung der Resorption, so daß netto eine Zunahme der Knochenmasse resultiert. Unter hohen Dosen wird auch die Mineralisation des neugebildeten Knochens gehemmt. Diese unerwünschte Wirkung hat bei den heute verwendeten Dosierungen, die zur Senkung der Knochenresorption verwendet werden, und bei den neueren Substanzen jedoch keine klinische Bedeutung.

Bisphosphonate werden intestinal sehr schlecht resorbiert (durch Diffusion im Dünndarm nur 0,5%-10% einer oralen Dosis) und unverändert renal über glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden. Durch die hohe Affinität zum Knochenmineral wird ein Teil der resorbierten Menge (20-80%) im Skelett festgehalten und nur sehr langsam im Rahmen osteoklastärer Resorption wieder freigesetzt. Die Serumhalbwertszeit ist wegen der hohen renalen Clearance kurz (0,5-2 Stunden), die Körperhalbwertszeit (= Skeletthalbwertszeit) liegt jedoch im Bereich von einigen Jahren. Bei chronischer Applikation erreicht die Akkumulation im Skelett erst nach langer Zeit ein Plateau, während das Plateau der Wirkung schneller erreicht wird und dosisabhängig ist (21). Einige Bisphosphonate stehen auch als i.v. Präparate zur Verfügung.

M. Paget: Beim M. Paget (Ostitis deformans), dessen Ursache möglicherweise eine Virusinfektion ist, besteht in den befallenen Arealen ein stark erhöhter Knochenumsatz mit beschleunigtem Abbau und ungeordnetem Anbau. Die Knochenneubildung ist manchmal überschießend, und statt eines lamellären Osteonknochens wird oft ein untermineralisierter Geflechtknochen gebildet, der zu Deformierungen und pathologischen Frakturen neigt. Die befallenen Knochen schmerzen auch häufig. Ansonsten werden die klinischen Symptome dieser chronisch-progredienten Skeletterkrankung von der Lokalisation und von Verdrängungserscheinungen (Paresen, Hörverlust) bestimmt. Die alkalische Phosphatase im Serum (Osteoblasten-Isoenzym) und neuerdings auch die Ausscheidung von Pyridinolin-Crosslinks im Urin (Marker des Knochenabbaus) sind neben den Symptomen gut geeignet, die Krankheitsaktivität bzw. den Therapieerfolg zu beurteilen. Fast alle Bisphosphonate, die klinisch geprüft wurden, sind auch bereits zur Therapie des M. Paget eingesetzt worden (s. Tab. 2). Bisphosphonate sind heute Mittel der Wahl und haben die Calcitonine wegen stärkerer und anhaltenderer Wirkung, angenehmerer Applikationsart und seltenerer sekundärer Resistenz verdrängt (Übersichten bei 15, 18, 21, 34, 59). Die in Tab. 2 aufgeführten Schemata haben sich bewährt. In Deutschland sind für die Behandlung des M. Paget Etidron-, Pamidron- und Tiludronsäure zugelassen; möglicherweise kommen bald weitere hinzu. Vergleichende Studien gibt es nur wenige. Alendron- (60), Tiludron- (66), und Pamidronsäure (80) und andere neuere Bisphosphonate sind der Etidronsäure wahrscheinlich überlegen, speziell bei Rezidiven. Die Indikation zur Therapie, ihre Dauer und die Dosierung bzw. die Applikationsart des Bisphosphonats orientiert sich gerade bei Patienten mit M. Paget sehr individuell an den Symptomen und den Aktivitätsparametern; sie erfordert klinische Erfahrung. Die Behandlung, ob oral oder i.v., erfolgt typischerweise in Zyklen. Ziel ist es, die Aktivitätsparameter in den Normbereich bzw. sehr stark zu senken. Allgemeine Richtlinien zur Behandlung wurden von einem Expertengremium veröffentlicht (57). Grundsätzlich sollten alle Patienten mit Symptomen und auch solche ohne Symptome mit komplikationsträchtiger Lokalisation des Knochenbefalls therapiert werden. Die Häufigkeit und Dauer weiterer Zyklen richtet sich wiederum nach Symptomen, Krankheitsaktivität und der bereits verabfolgten Bisphosphonat-Dosis. Da sich die Bisphosphonate in den Arealen des erhöhten Knochenumbaus anreichern, kommt es häufig zu längeren Remissionen. Eine erneute Therapie nach einem Wiederanstieg der Aktivitätsparameter kann in gleicher Weise wie zu Beginn erfolgen, nach Etidronsäure-Therapie vorzugsweise mit einem potenteren Bisphosphonat. Patienten mit sehr stark erhöhter alkalischer Phosphatase haben häufiger Rückfälle.

Tumorinduzierte Hyperkalziämie, osteolytische Knochenmetastasen, Plasmozytom: Tumor-induzierte Hyperkalziämien werden vorwiegend beim Bronchial-, Mamma- oder Prostatakarzinom sowie beim Plasmozytom gefunden. Sie entstehen durch osteoklastenaktivierende Substanzen, die von Tumorzellen (auch von Metastasen) sezerniert werden, und zwar entweder systemisch (z.B. parathormonähnliches Peptid, PTHrP) oder lokal-parakrin von Knochenmetastasen (z.B. Zytokine, Prostaglandine). PTHrP fördert darüberhinaus die Rückresorption von Kalzium in der Niere und verstärkt dadurch die Hyperkalziämie (52). Andererseits verursachen Knochenmetastasen, auch ohne daß eine Hyperkalziämie entsteht, osteoklastenvermittelte Osteolysen. Prinzipiell besteht die Therapie der tumorinduzierten Hyperkalziämie in der Behandlung des Tumorleidens. Meist ist aber die Hyperkalziämie akut bedrohlich und behandlungsbedürftig, so daß die Wirkung einer antitumorösen Therapie nicht abgewartet werden kann, oder der Patient ist im fortgeschrittenen Stadium einer nicht mehr kausal behandelbaren neoplastischen Erkrankung. Wichtig ist, daß die hyperkalziämischen Patienten, die häufig auch exsikkiert sind, rehydriert werden. Zur Normalisierung des Serumkalziums durch Hemmung der Knochenresorption werden in den letzten Jahren zunehmend Bisphosphonate mit gutem Erfolg bei den meisten Patienten eingesetzt. Die Therapie mit Mithramycin, Calcitonin und Kortikosteroiden ist in den Hintergrund getreten. Mehrere Bisphosphonate sind für diese Indikation erprobt (Übersicht bei 22). Clodron- (46, Übersicht bei 20), Pamidron- (28, 24) und Ibandronsäure (48, 81) sind für die intravenöse, Clodronsäure zusätzlich auch für die orale Anwendung in Deutschland zugelassen (s. Tab. 2). Die jeweilige Dosierung richtet sich nach der Höhe der Hyperkalziämie; die Herstellerangaben dazu und auch im Hinblick auf die Infusionsgeschwindigkeit sind zu beachten. Bei hochdosierter Clodron-, Pamidron- und Ibandronsäure-Therapie reicht oft eine einmalige Infusion, um das Kalzium innerhalb weniger Tage in einen ungefährlichen Bereich zu senken. Die Behandlung muß bei den meisten Patienten, besonders wenn die primäre Erkrankung nicht mehr behandelbar ist, nach einigen Wochen wiederholt werden. In einer Studie, in der Etidron-, Clodron- und Pamidronsäure zur Therapie der Tumorhyperkalziämie verglichen wurden, war Pamidronsäure am wirksamsten (51). Möglicherweise sind diese Wirkungsunterschiede mehr von der Dosierung als von den Substanzen selbst abhängig. Patienten, bei denen die Hyperkalziämie durch PTHrP-Sekretion des Tumors verursacht wird, sprechen schlechter auf eine Bisphosphonat-Therapie an, denn die PTHrP-Wirkung am Knochen wird zwar gehemmt, nicht aber die erhöhte renale Reabsorption von Kalzium, zumal auch die PTHrP-Konzentrationen im Serum unbeeinflußt bleiben (10, 29).

Auch bei normokalziämischen Patienten mit Knochenmetastasen werden Bisphosphonate zunehmend verabreicht, denn es hat sich in fast unüberschaubar vielen Untersuchungen seit mehr als 15 Jahren gezeigt, daß eine solche Therapie die Progredienz der Metastasen, ihre Komplikationen und die Knochenschmerzen vermindern kann (Übersichten bei 6, 20, 22, 63). Positive Resultate ergab z.B. eine Studie mit insgesamt 380 Patientinnen (davon 195 Kontrollen) mit Mammakarzinom im Stadium IV, die zusätzlich zur Chemotherapie 12 Zyklen einer Pamidronat-Infusion (jeweils 90 mg/Zyklus) in 4wöchigen Abständen erhielten (32). Die mediane Zeit bis zum Auftreten der ersten Skelettkomplikation war länger in der Pamidronat-Gruppe (13,1 vs. 7,0 Monate; p = 0,005) und der Anteil der Patientinnen mit Skelettkomplikationen war geringer (43% vs. 56%; p = 0,008). Günstig war auch der Einfluß auf die zunehmenden Knochenschmerzen und im Hinblick auf die Verschlechterung des Allgemeinzustandes. Die Überlebenszeit wurde jedoch nicht verlängert (14,8 vs. 14,2 Monate). Ähnliche Ergebnisse wurden auch mit Etidron- (6, 68) und Clodronsäure (6, 20) bei verschiedenen Tumoren (Mamma-, Prostatakarzinom) mit Knochenmetastasen erzielt. Die meisten Erfahrungen liegen wahrscheinlich mit Clodron- und Pamidronsäure vor, ohne daß ein spezielles Bisphosphonat bei einer bestimmten Tumorart hervorzuheben wäre.

Ähnlich wie die Studie zum metastasierten Mammakarzinom (32) war auch eine Untersuchung mit i.v. Pamidronsäure bei 377 Patienten mit Plasmozytom angelegt (8; s. Tab. 2). Die Patienten erhielten insgesamt 9 monatliche Zyklen zu jeweils 90 mg. Auch hier konnte die Überlebenszeit nicht signifikant verlängert werden (28 Monate in der Pamidronat- vs. 23 Monate in der Kontroll-Gruppe). Skelettkomplikationen und Schmerzen wurden jedoch günstig beeinflußt. Gleiche Ergebnisse liegen mit Clodronsäure vor (38; s. Tab. 2). Eine Bisphosphonat-Therapie bei Patienten mit neoplastischen Erkrankungen und Knochenmetastasen verlängert nach diesen Resultaten zwar nicht das Leben, verbessert aber das Allgemeinbefinden und die Knochenschmerzen. Ob Bisphosphonate primär eine Skelettmetastasierung verzögern können, ist bisher nicht klar, aber auf Grund von Tier- und in-vitro-Untersuchungen sowie klinischen Beobachtungen möglich (37, 76).

Teil 2 dieser Übersicht mit ausführlichem Literaturverzeichnis erscheint in der nächsten Ausgabe (AMB 1998, 32, 49).

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