{"id":1468,"date":"2003-12-01T12:06:00","date_gmt":"2003-12-01T11:06:00","guid":{"rendered":"https:\/\/der-arzneimittelbrief.com\/artikel\/2003\/angiotensin-ii-rezeptor-blocker-bei-herzinsuffizienz-die-charm-studien"},"modified":"2003-12-01T12:06:00","modified_gmt":"2003-12-01T11:06:00","slug":"angiotensin-ii-rezeptor-blocker-bei-herzinsuffizienz-die-charm-studien","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/angiotensin-ii-rezeptor-blocker-bei-herzinsuffizienz-die-charm-studien\/","title":{"rendered":"Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker bei Herzinsuffizienz. Die CHARM-Studien"},"content":{"rendered":"

Zusammenfassung: Die CHARM-Studie ist ein Beispiel daf\u00fcr, wie mittels Mehrfachpublikation versucht wird, die Evidenz f\u00fcr die Wirksamkeit einer Substanz zu steigern. Der Lancet hat sich mit dem Abdruck von CHARM in der vorliegenden Art und Weise leider nicht vorbildlich verhalten. Die Autoren sind ohne Ausnahme vom Hersteller der untersuchten Substanz abh\u00e4ngig, und es mu\u00df auch von einem relevanten „Selektionsbias“ ausgegangen werden, was eine Verallgemeinerung der Ergebnisse erschwert. Inhaltlich bietet die CHARM-Studie wenig Neues. Der AT-II-RB Candesartan ist bei Herzinsuffizienz ein wirksamer Ersatz bei Unvertr\u00e4glichkeit eines ACE-Hemmers. Die zus\u00e4tzliche Gabe von Candesartan zu einem ACE-Hemmer ist nur begrenzt effektiv (NNT: 85\/Jahr) und kann aus Kosten- und Sicherheitsgr\u00fcnden nicht generell empfohlen werden. Schlie\u00dflich hat die Gabe eines AT-II-RB bei nur gering eingeschr\u00e4nkter LV-Funktion zumindest in den ersten Jahren offenbar keinen entscheidenden Einflu\u00df auf die Prognose von Patienten mit Herzinsuffizienz. Dieser Befund ist etwas unerwartet und bedarf noch weiterer Bearbeitung. Man kann sicher sein, da\u00df die umtriebigen Autoren noch viel von sich und CHARM h\u00f6ren lassen werden.<\/b><\/p>\n

Der Kommentator bezeichnet die k\u00fcrzlich im Lancet auf 23 Seiten ver\u00f6ffentlichten CHARM-Studien als das gr\u00f6\u00dfte Studienprogramm, das je bei herzinsuffizienten Patienten unternommen wurde (1). Dies scheint in Anbetracht der vielen ACE-Hemmer-Studien aus den 90er Jahren etwas \u00fcbertrieben (2).<\/p>\n

Hintergrund dieses zweifelsohne kostspieligen Programms ist, da\u00df die Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (AT-II-RB) sich nicht so gut auf dem medikament\u00f6sen Herzinsuffizienz-Markt behaupten, wie dies erwartet wurde. Bislang haben n\u00e4mlich die Studien keine wesentliche Verbesserung der Prognose herzinsuffizienter Patienten gegen\u00fcber den ACE-Hemmern nachweisen k\u00f6nnen (3, 4). Da die AT-II-RB aber teurer sind, hatten wir sie daher nur bei einer Unvertr\u00e4glichkeit von ACE-Hemmern empfohlen.<\/p>\n

Die von AstraZeneca bezahlten CHARM-Studien werden unser Urteil \u00fcber die Indikationsstellung der AT-II-RB bei Herzinsuffizienz kaum \u00e4ndern; sie dienen aber in einigen Punkten einer gewissen Kl\u00e4rung ihrer Indikationen. Die CHARM-Untersucher aus Nordamerika und Schweden schlossen multizentrisch insgesamt 7601 herzinsuffiziente Patienten ein, die den AT-II-RB Candesartan (Atacand, Blopress) oder Plazebo erhielten (5-8). Diese Patienten repr\u00e4sentieren drei klinische Situationen und wurden in drei parallele \u201dintegrierte\u201d Substudien verteilt: 1. Patienten mit einer linksventrikul\u00e4ren Ejektionsfraktion (LVEF) < 40%, die mit einer bereits optimalen Dosis ACE-Hemmer behandelt waren und zus\u00e4tzlich den AT-II-RB oder Plazebo erhalten sollten (CHARM-Added, n = 2548); 2. Patienten mit einer LVEF < 40%, die einen ACE-Hemmer nicht vertrugen (CHARM-Alternative, n = 2028); und 3. Patienten mit einer LVEF > 40% (CHARM-Preserved, n = 3025). Die Gesamtanalyse aller Patientendaten wurde als CHARM-Overall publiziert.<\/p>\n

Bei allen vier Publikationen finden sich die gleichen neun Autoren, jeweils in unterschiedlicher Reihenfolge. Drei der Autoren sind Angestellte von AstraZeneca, die \u00fcbrigen erhielten Forschungsgelder oder fungieren als Berater der Firma. Das Datenmanagement, die Analyse und die Interpretation der Studienergebnisse oblag bis auf eine Nachpr\u00fcfung durch ein offenbar unabh\u00e4ngiges Institut komplett AstraZeneca. Neben der aufgebl\u00e4hten Ver\u00f6ffentlichung in vier Studien (Publikationsbias) sind also auch die Abh\u00e4ngigkeit der Autoren und der Umgang mit den Studiendaten kritische Punkte.<\/p>\n

Eingeschlossen wurden Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II-IV). Ausschlu\u00dfkriterien waren u.a. ein Kreatininwert > 265 \u00b5mol\/l (> 3 mg\/dl) oder eine symptomatische Hypotension. Bei den relativ weiten Einschlu\u00dfkriterien wurden in 618 Studienzentren (!) in zwei Jahren nur 7601 Patienten rekrutiert, durchschnittlich also sechs Patienten pro Jahr und Zentrum; dies mu\u00df als methodisch ung\u00fcnstig kritisiert werden (m\u00f6glicher Selektionsbias).<\/p>\n

Die Zieldosis f\u00fcr Candesartan betrug 32 mg\/d. Es folgten routinem\u00e4\u00dfige klinische Visiten alle vier Monate. Die Nachbeobachtung betrug mindestens zwei Jahre, im Mittel 37,7 Monate. Sie war mit 99,9% nahezu vollst\u00e4ndig. Prim\u00e4rer Studienendpunkt von CHARM-Overall war Tod. In den drei Substudien war der prim\u00e4re Endpunkt eine Kombination aus kardiovaskul\u00e4rem Tod oder eine ungeplante Krankenhausaufnahme wegen Herzinsuffizienz. Sekund\u00e4re Endpunkte waren: nicht-t\u00f6dlicher Herzinfarkt, nicht-t\u00f6dlicher Schlaganfall, erforderliche koronare Revaskularisationsma\u00dfnahmen und die Entwicklung eines Diabetes mellitus. Die CHARM-Patienten waren im Mittel 66 Jahre alt; etwa ein Viertel war 75 Jahre oder \u00e4lter, 30% waren Frauen. Die Ursache der Herzinsuffizienz war \u00fcberwiegend eine koronare oder eine hypertensive Herzkrankheit. 45% der Patienten befanden sich bei Studienbeginn in NYHA Klasse II, 52% in Klasse III und 2,5% in Klasse IV; 28,5% waren Diabetiker. Die medikament\u00f6se Basistherapie oblag den behandelnden \u00c4rzten und spiegelt die g\u00e4ngige Praxis wieder. Die Abweichungen zwischen den einzelnen Substudien erkl\u00e4ren sich aus den jeweiligen Einschlu\u00dfkriterien (s. Tab.1).<\/p>\n

Ergebnisse:<\/b> In CHARM-Added (6) nahmen nach Angaben der Untersucher bereits 96% eine optimale Dosis ACE-Hemmer ein. 61% erreichten in der Verum-Gruppe die angestrebte Zieldosis des additiven Candesartan. Die Zugabe des AT-II-RB f\u00fchrte zu einer m\u00e4\u00dfigen Verbesserung der Prognose gegen\u00fcber Plazebo (Tab. 2). Dieser Befund war in den untersuchten Subgruppen stabil und wurde auch bei Patienten beobachtet, die mit einem Betablocker behandelt waren (die Val-HeFT-Studie hatte bei dieser Kombination einen Nachteil gefunden; 4). In der Candesartan-Gruppe wurden weniger Myokardinfarkte beobachtet als mit Plazebo (3,4% vs. 7,5%, p = 0,012); die \u00fcbrigen untersuchten sekund\u00e4ren Endpunkte unterschieden sich nicht in den beiden Gruppen.<\/p>\n

25% der Patienten hatten am Studienende Candesartan abgesetzt (18% das Plazebo), zumeist wegen unerw\u00fcnschter Arzneimittelwirkungen (UAW). Bei 7% kam es unter Candesartan zu einer kritischen Kreatininerh\u00f6hung (Verdopplung des Ausgangswerts) und bei 6% trat dies mit Plazebo ein. Besonders gef\u00e4hrdet waren Patienten, die zum Candesartan zus\u00e4tzlich Spironolacton einnahmen (11% Kreatininverdopplung).<\/p>\n

In CHARM-Alternative (7) finden sich die Patienten, die einen ACE-Hemmer nicht vertrugen. Die Ursachen hierf\u00fcr waren: Husten (72%), Hypotension (13%), Niereninsuffizienz (12%), Angio\u00f6dem\/Anaphylaxie (4,1%). Candesartan wurde bei 59% dieser Patienten in den Zielbereich dosiert und demnach gut vertragen. 30% setzten Candesartan jedoch im Studienverlauf ab (29% das Plazebo), in etwa der H\u00e4lfte der F\u00e4lle wegen objektiver UAW: Hypotension 3,7%, kritische Kreatininerh\u00f6hung (6,1%), Hyperkali\u00e4mie (1,9%), Husten (0,2%), Angio\u00f6dem (0,1%).<\/p>\n

Candesartan f\u00fchrte zu einer deutlichen Abnahme des kombinierten Endpunkts (Tab. 2) etwa in dem Ausma\u00df, wie er von einem ACE-Hemmer zu erwarten gewesen w\u00e4re (3, 9). Unerkl\u00e4rt ist, warum in dieser Population unter Candesartan signifikant h\u00e4ufiger ein Myokardinfarkt eintrat als unter Plazebo (7,2% vs. 4,7%; n = 0,025). Die \u00fcbrigen untersuchten sekund\u00e4ren Endpunkte traten in beiden Gruppen gleich h\u00e4ufig ein.<\/p>\n

In CHARM-Preserved (8) finden sich die Patienten mit einer LVEF > 40%. Nur etwa ein F\u00fcnftel dieser Patienten bekamen zu Studienbeginn und auch am Studienende einen ACE-Hemmer (s. Tab. 1). Der klinische Effekt durch die Zugabe von Candesartan war im Vergleich zu Plazebo zun\u00e4chst nicht signifikant (s. Tab. 2). Erst durch die mathematische Adjustierung an vorbestehende Risikofaktoren wurde eine Verminderung der Krankenhausaufnahmen durch den AT-II-RB signifikant. Auch bei den sekund\u00e4ren Endpunkten und in den untersuchten Subgruppen fanden sich nur nicht-signifikante Trends zu Gunsten von Candesartan. UAW wurden h\u00e4ufiger in der Candesartan-Gruppe beobachtet (17,8% vs. 13,5%).<\/p>\n

Schlie\u00dflich ergab die Auswertung aller Daten (CHARM-Overall; 5) keinen Unterschied zwischen dem AT-II-RB und Plazebo beim gew\u00e4hlten prim\u00e4ren Endpunkt Tod (23% vs. 25% zu Gunsten von Candesartan; p = 0,055). Allerdings waren die kombinierten sekund\u00e4ren Endpunkte, quasi als Summation der Ergebnisse aus den drei Substudien, insgesamt positiv f\u00fcr Candesartan (s. Tab. 2). Bis auf den etwas seltener aufgetretenen Diabetes mellitus (6% vs. 7%) wurde bei keinem der vordefinierten Einzelereignisse (Myokardinfarkt, Schlaganfall, Koronarintervention) ein Vorteil des AT-II-RB gegen\u00fcber Plazebo beobachtet.<\/p>\n

Literatur<\/b><\/p>\n

    \n
  1. White, H.D.: Lancet 2003, 362<\/b>, 754<\/a>.<\/li>\n
  2. AMB 1996, 30<\/b>, 21.<\/li>\n
  3. AMB 2001, 35<\/b>, 73<\/a>.<\/li>\n
  4. Cohn, J.N., et al. (Val-HeFT = Val<\/b>sartan He<\/b>art F<\/b>ailure T<\/b>rial): N. Engl. J. Med. 2001, 345<\/b>, 1667<\/a>; s.a. AMB 2002, 36<\/b>, 19<\/a>.<\/li>\n
  5. Pfeffer, M.A., et al. (CHARM-Overall = C<\/b>andesartan in H<\/b>eart failure A<\/b>ssessment of R<\/b>eduction in M<\/b>ortality and morbidity-Overall): Lancet 2003, 362<\/b>, 759<\/a>.<\/li>\n
  6. McMurray, J.J.V., et al. (CHARM-Added = C<\/b>andesartan in H<\/b>eart failure A<\/b>ssessment of R<\/b>eduction in M<\/b>ortality and morbidity-Added): Lancet 2003, 362<\/b>, 767<\/a>.<\/li>\n
  7. Granger, C.B., et al. (CHARM-Alternative = C<\/b>andesartan in H<\/b>eart failure A<\/b>ssessment of R<\/b>eduction in M<\/b>ortality and morbidity-Alternative): Lancet 2003, 362<\/b>, 772<\/a>.<\/li>\n
  8. Yusuf, S., et al. (CHARM-Preserved = C<\/b>andesartan in H<\/b>eart failure A<\/b>ssessment of R<\/b>eduction in M<\/b>ortality and morbidity-Preserved): Lancet 2003, 362<\/b>, 777<\/a>.<\/li>\n
  9. SOLVD = S<\/b>tudies O<\/b>f L<\/b>eft V<\/b>entricular D<\/b>ysfunction: N. Engl. J. Med. 1991, 325<\/b>, 293<\/a>.<\/li>\n<\/ol>\n

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    Zusammenfassung: Die CHARM-Studie ist ein Beispiel daf\u00fcr, wie mittels Mehrfachpublikation versucht wird, die Evidenz f\u00fcr die Wirksamkeit einer Substanz zu steigern. Der Lancet hat sich mit dem Abdruck von CHARM in der vorliegenden Art und Weise leider nicht vorbildlich verhalten. 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