{"id":1507,"date":"2002-05-01T12:00:00","date_gmt":"2002-05-01T10:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/der-arzneimittelbrief.com\/artikel\/2002\/arzneitherapien-an-der-obergrenze-der-finanziellen-belastbarkeit-teil-2-beispiele-rituximab-und-hochdosierte-folinsaeure-in-der-haematologie-onkologie"},"modified":"2002-05-01T12:00:00","modified_gmt":"2002-05-01T10:00:00","slug":"arzneitherapien-an-der-obergrenze-der-finanziellen-belastbarkeit-teil-2-beispiele-rituximab-und-hochdosierte-folinsaeure-in-der-haematologie-onkologie","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/arzneitherapien-an-der-obergrenze-der-finanziellen-belastbarkeit-teil-2-beispiele-rituximab-und-hochdosierte-folinsaeure-in-der-haematologie-onkologie\/","title":{"rendered":"Arzneitherapien an der Obergrenze der finanziellen Belastbarkeit (Teil 2). Beispiele Rituximab und hochdosierte Folins\u00e4ure in der H\u00e4matologie\/Onkologie"},"content":{"rendered":"

An vier Beispielen (Erythropoietin, i.v. Immunglobuline, Rituximab, hochdosierte Folins\u00e4ure) wollen wir Qualit\u00e4tsdefizite klinischer Studien aufzeigen, die Kosten dieser Therapiestrategien in der H\u00e4matologie bzw. internistischen Onkologie verdeutlichen und Empfehlungen f\u00fcr den rationalen und wirtschaftlichen Einsatz geben. In der letzten Ausgabe des ARZNEIMITTELBRIEFS (AMB 2002, 36, 25<\/a>) haben wir zur Indikation von Erythropoietin und i.v. Immunglobulinen Stellung genommen. Im Teil 2 befassen wir uns mit Rituximab (Mabthera) und hochdosierter Folins\u00e4ure (Leucovorin, Oncofolic).<\/p>\n

Zusammenfassung: Rituximab wurde zun\u00e4chst f\u00fcr Patienten mit rezidivierten oder therapierefrakt\u00e4ren follikul\u00e4ren Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) im Stadium III oder IV und k\u00fcrzlich (M\u00e4rz 2002) auch f\u00fcr die Behandlung von Patienten mit CD20-positivem diffusem gro\u00dfzelligem B-Zell-NHL in Verbindung mit einer CHOP-Chemotherapie zugelassen. Entscheidend f\u00fcr diese Zulassungen waren Ergebnisse einer Phase-II-Studie bei Patienten mit refrakt\u00e4ren oder rezidivierten niedrigmalignen NHL und einer Phase-III-Studie bei \u00e4lteren Patienten mit neu diagnostiziertem hochmalignem NHL. Viele Fragen zum Stellenwert von Rituximab im Behandlungskonzept der NHL sind noch unbeantwortet. Eine weitere Ausweitung der Indikationen au\u00dferhalb kontrollierter Studien ist derzeit angesichts der hohen Kosten von Rituximab und fehlender klinischer Daten aus Phase-III-Studien zur Wirksamkeit im Vergleich zur Standardtherapie sowie zur langfristigen Sicherheit dieser Substanz nicht angezeigt.<\/b><\/p>\n

Folins\u00e4ure in niedriger Dosierung (10-20 mg\/m2<\/sup>) kann die Wirkung des Zytostatikums 5-Fluorouracil (5-FU) modulieren, d.h. verst\u00e4rken. Ein \u00fcberzeugender Nachweis, da\u00df dieser Ansatz der Biomodulation einer Dosiserh\u00f6hung von 5-FU \u00fcberlegen w\u00e4re, wurde allerdings nie erbracht. V\u00f6llig unbewiesen ist die \u00dcberlegenheit einer hohen Dosis Folins\u00e4ure (z.B. 200-500 mg\/m2<\/sup>) gegen\u00fcber der niedrigen Dosierung und ein Vorteil durch die Biomodulation mit Folins\u00e4ure im Zusammenhang mit 5-FU als Infusion. Trotzdem wurden im M\u00e4rz 2002 vom Bundesinstitut f\u00fcr Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) zwei Pr\u00e4parate (Leucovorin, Oncofolic) f\u00fcr die Kombinationsbehandlung des kolorektalen Karzinoms zugelassen. Dies wird die Verschleuderung gro\u00dfer Geldbetr\u00e4ge f\u00fcr die Verordnung hochdosierter Folins\u00e4ure in Deutschland vermutlich noch erleichtern.<\/b><\/p>\n

Einleitung:<\/b> Wichtige Fortschritte, insbesondere in der Molekularbiologie, haben zur Entwicklung neuer, kostenintensiver Substanzen f\u00fcr die Behandlung von Tumorerkrankungen mit z.T. spezifischen molekularen Angriffspunkten gef\u00fchrt (z.B. monoklonale Antik\u00f6rper, Inhibitoren der Signaltransduktion und Angiogenese; 32, 33, 52). Gleichzeitig sind Substanzen entwickelt worden, die den therapeutischen Index von Zytostatika erh\u00f6hen und zunehmend im Rahmen supportiver Therapiekonzepte eingesetzt werden (z.B. Zytokine, h\u00e4matopoetische Wachstumsfaktoren, Antiemetika, biochemische Modulatoren, zytoprotektive Wirkstoffe; 53). Trotz dieser Fortschritte stehen kurative Therapiestrategien f\u00fcr die h\u00e4ufigsten fortgeschrittenen Tumorerkrankungen nach wie vor nicht zur Verf\u00fcgung. Angesichts zunehmender Sparzw\u00e4nge in unserem Gesundheitssystem und bevorstehender Entscheidungen zur Rationierung m\u00fcssen auch in der Behandlung Tumorkranker Priorit\u00e4ten in der Allokation der zur Verf\u00fcgung stehenden Mittel gesetzt werden. Onkologische Spezialpr\u00e4parate m\u00fcssen daher hinsichtlich Effektivit\u00e4t, Sicherheit und Wirtschaftlichkeit beurteilt werden. Leider werden die Forschungsaktivit\u00e4ten und die Publikation klinischer Studien in den letzten Jahren zunehmend von wirtschaftlichen und weniger von wissenschaftlichen Aspekten beeinflu\u00dft. Dar\u00fcber hinaus sind die von der pharmazeutischen Industrie gegebenen Anreize f\u00fcr die Durchf\u00fchrung und Auswertung klinischer Studien, die praktizierende H\u00e4matologen und Onkologen f\u00fcr eine rationale und wirtschaftliche Verordnung neuer kostenintensiver Medikamente ben\u00f6tigen, h\u00e4ufig unzureichend.<\/p>\n

Der monoklonale Antik\u00f6rper Rituximab<\/b><\/p>\n

as therapeutische Potential monoklonaler Antik\u00f6rper (moAk) ist seit vielen Jahren bekannt, konnte jedoch erst in den letzten Jahren auf Grund von Fortschritten in der gentechnologischen Herstellung moAk besser genutzt werden (\u00dcbersicht bei 32). Im Unterschied zu moAk der Maus haben chim\u00e4re moAk (variabler antigenbindender Fab-Anteil der Maus verbunden mit humanem Fc-Anteil) oder humanisierte moAk wichtige Vorteile, wie z.B. st\u00e4rkere Bindung an humane Fc-Rezeptoren (Voraussetzung f\u00fcr verschiedene Effektorfunktionen der moAk), l\u00e4ngere Halbwertszeit im Serum und geringere Immunogenit\u00e4t.<\/p>\n

Zwischen 1994 und 2001 sind von der Food and Drug Administration (FDA) in den USA zehn moAk zur Behandlung verschiedener Erkrankungen zugelassen worden, zuletzt Alemtuzumab und Gemtuzumab-Zogamicin zur Behandlung therapierefrakt\u00e4rer chronischer lymphatischer Leuk\u00e4mien (CLL) bzw. rezidivierter akuter myeloischer Leuk\u00e4mien. Dar\u00fcber hinaus befinden sich etwa 75 moAk in der klinischen Erprobung (33). Einsatzgebiete der z.T. auch in Europa bereits zugelassenen moAk sind die Hemmung der alloimmunen (z.B. nach Nierentransplantation) oder autoimmunen (z.B. Rheumatoide Arthritis und M. Crohn; vgl. AMB 2000, 34<\/b>, 61b<\/a> und 2001, 35<\/b>, 4<\/a>) Reaktivit\u00e4t, die Hemmung der Thrombozytenfunktion sowie die antivirale und die antitumor\u00f6se Therapie.<\/p>\n

An die derzeit zur Behandlung des Mammakarzinoms (Trastuzumab; vgl. AMB 1999, 33<\/b>, 14<\/a>), follikul\u00e4rer NHL (Rituximab; vgl. AMB 2000, 34<\/b>, 61b<\/a>) und therapierefrakt\u00e4rer CLL (Alemtuzumab) zugelassenen moAk werden besonders hohe Erwartungen gekn\u00fcpft, da diese Arzneimittel – allerdings bisher vorwiegend in Phase-II-Studien – eine gute Wirksamkeit gezeigt haben und die akuten UAW tolerabel waren. Aussagen zur langfristigen Sicherheit der moAk sind jedoch noch nicht m\u00f6glich. Analysen der Kosten-\/Effektivit\u00e4ts-Relation bzw. des Einflusses auf die „Lebensqualit\u00e4t“ liegen bisher nicht vor (32).<\/p>\n

Am Beispiel des unkonjugierten moAk Rituximab soll auf therapeutische M\u00f6glichkeiten der moAk in der Onkologie hingewiesen und gleichzeitig sollen Probleme verdeutlicht werden, die einem rationalen und wirtschaftlichen Einsatz dieses moAk in der Klinik derzeit entgegenstehen. Rituximab wurde als erster moAk in der Krebstherapie von der FDA im November 1997 und von der EMEA im Juni 1998 zur Behandlung von Patienten mit rezidivierten oder therapierefrakt\u00e4ren follikul\u00e4ren NHL zugelassen. Inzwischen sind weltweit mehr als 100000 Patienten mit Rituximab behandelt worden, die meisten au\u00dferhalb kontrollierter klinischer Studien und viele au\u00dferhalb der zugelassenen Anwendungsgebiete.<\/p>\n

Wirkungsmechanismus:<\/b> Rituximab ist ein unkonjugierter, gegen das CD20-Antigen gerichteter chim\u00e4rer moAk. Das CD20-Antigen spielt eine wichtige Rolle bei der Aktivierung und Proliferation von B-Lymphozyten. Es wird mit Ausnahme der unreifen B-Vorl\u00e4uferzellen und Plasmazellen von allen Reifungsstufen der B-Zellen und deshalb – in allerdings sehr unterschiedlicher Dichte – auch von nahezu allen reifen NHL der B-Zellreihe exprimiert. Pluripotente h\u00e4matopoetische Stammzellen, myeloische Zellen und T-Lymphozyten\/NK-Zellen exprimieren CD20 nicht. Das CD20-Antigen ist ein sehr interessantes Zielmolek\u00fcl f\u00fcr die Immuntherapie der B-NHL mit moAk, da es nach Bindung des moAk nicht von der Membran freigesetzt („Shedding“), internalisiert oder in seiner Expressionsdichte moduliert wird (34).<\/p>\n

Der genaue Wirkungsmechanismus von Rituximab ist noch unklar. Diskutiert werden in Anwesenheit von Komplement und Effektorzellen vor allem zytotoxische Mechanismen, vermittelt durch Antik\u00f6rper- oder Komplement-abh\u00e4ngige Zytotoxizit\u00e4t (32-34). Dar\u00fcber hinaus konnten in-vitro-Experimente an CD20-positiven Zell-Linien zeigen, da\u00df Rituximab nach Bindung an B-Lymphozyten verschiedene Signale (z.B. verst\u00e4rkte Phosphorylierung von Tyrosin, Aktivierung von Protein-Kinase C, Hochregulierung von Myc) ausl\u00f6st und \u00fcber antiproliferative bzw. apoptotische Aktivit\u00e4t verf\u00fcgt (33).<\/p>\n

Die in-vivo-Gabe von Rituximab f\u00fchrt rasch zu einer Depletion zirkulierender B-Lymphozyten, die etwa 3-6 Monate nach letzter Verabreichung des moAk anh\u00e4lt. Der Einflu\u00df auf die Konzentration der Immunglobuline im Serum, die sich in ersten Phase-II-Studien nicht ver\u00e4nderten, mu\u00df noch weiter abgekl\u00e4rt werden.<\/p>\n

Anwendungsgebiete und klinische Studien:<\/b> Rituximab ist zun\u00e4chst f\u00fcr die Behandlung von Patienten mit follikul\u00e4rem Lymphom im Stadium III oder IV zugelassen worden, die gegen eine Chemotherapie resistent sind oder nach einer solchen einen zweiten oder neuerlichen R\u00fcckfall erleiden.<\/p>\n

In der f\u00fcr die Zulassung durch die FDA entscheidenden multizentrischen, offenen, einarmigen Phase-II-Studie („Pivotal trial“) wurden insgesamt 166 Patienten mit refrakt\u00e4ren oder rezidivierten niedrigmalignen, vorwiegend follikul\u00e4ren NHL in 31 Zentren in den USA und in Kanada behandelt (34, 35). Der prim\u00e4re Endpunkt dieser Studie war die Ansprechrate; sekund\u00e4re Endpunkte umfa\u00dften die Zeit bis zum Progre\u00df der Erkrankung und die Sicherheit der Therapie. Rituximab (375 mg\/m2<\/sup>) wurde als i.v. Infusion einmal w\u00f6chentlich \u00fcber 4 Wochen verabreicht. Basierend auf einer „Intention-to-treat“-Analyse sprachen 48% der Patienten auf die Behandlung mit Rituximab an (komplette Remission 6%, partielle Remission 42%). Nach einer medianen Beobachtungsdauer von mehr als 36 Monaten betrug die mediane Remissionsdauer 11,2 Monate. Eine Aussage zum Einflu\u00df von Rituximab auf das \u00dcberleben dieser Patienten ist nicht m\u00f6glich, da die meisten Patienten im Rezidiv (Median seit Erstdiagnose 4,1 Jahre) behandelt wurden und die Beobachtungsdauer insgesamt zu kurz war. Inzwischen sind weitere unkontrollierte Phase-II-Studien durchgef\u00fchrt worden, in denen mehr als 500 Patienten mit unterschiedlichen Subtypen der NHL (niedrig- und hochmaligne) und unterschiedlichen Dosen (meistens 4 w\u00f6chentliche Gaben von 375 mg\/m2<\/sup> Rituximab) behandelt wurden. Die Ansprechraten auf Rituximab variierten, abh\u00e4ngig u.a. vom histologischen Subtyp und der Phase der Erkrankung (prim\u00e4re Therapie oder Behandlung refrakt\u00e4rer bzw. rezidivierter Patienten) zwischen 21% und 90%. Im Vergleich zu Patienten mit follikul\u00e4ren Lymphomen waren die Ansprechraten der Patienten mit CLL, Mantelzell-Lymphom oder hochmalignen NHL deutlich geringer. Eine Monotherapie mit Rituximab sollte deshalb bei diesen Subtypen der NHL derzeit nur im Rahmen einer palliativen Zielsetzung erfolgen (\u00dcbersicht bei 36). Leider wurde in zahlreichen Phase-II-Studien zur Monotherapie mit Rituximab h\u00e4ufig nur \u00fcber Behandlungsergebnisse bei wenigen Patienten mit kurzer Beobachtungsdauer berichtet, so da\u00df viele Fragen zum Stellenwert dieses moAk im Behandlungskonzept der NHL noch unbeantwortet sind (z.B. Wirksamkeit bei verschiedenen Subtypen der NHL im Vergleich zur Standardtherapie, optimale Dosierung und zeitliche Abfolge der Rituximab-Gabe, verbesserte Wirksamkeit durch Kombination mit Mono- oder Polychemotherapie, Stellenwert in der Erhaltungstherapie). Diese Einschr\u00e4nkung gilt auch f\u00fcr die bisher vorliegenden klinischen Studien zur Wirksamkeit einer Kombination von Rituximab mit Chemotherapie bei Patienten mit niedrigmalignen NHL oder Mantelzell-Lymphom. In diesen Studien f\u00fchrte Rituximab zu keiner wesentlichen Toxizit\u00e4tssteigerung der Chemotherapie. Die Ansprechraten waren vergleichbar, z.T. auch etwas h\u00f6her als nach alleiniger Chemotherapie (37). Der Vorteil einer Kombinationstherapie kann jedoch nur in randomisierten Studien bewiesen werden, die etablierte Chemotherapie-Schemata plus oder ohne Rituximab hinsichtlich ihrer Wirksamkeit vergleichen.<\/p>\n

Die im M\u00e4rz 2002 von der europ\u00e4ischen Arzneimittelbeh\u00f6rde (EMEA) erfolgte Zulassung von Rituximab in Verbindung mit einer CHOP-Chemotherapie bei Patienten mit diffusem gro\u00dfzelligem B-NHL basieren auf den k\u00fcrzlich publizierten Ergebnissen einer randomisierten Phase-III-Studie der franz\u00f6sischen Groupe d\u2019Etude des Lymphomes de l\u2019Adulte (GELA) bei \u00e4lteren Patienten (60-80 Jahre; medianes Alter 69 Jahre) mit hochmalignen NHL (vorwiegend diffuse gro\u00dfzellige B-NHL; 54). In dieser Studie f\u00fchrte die Kombination einer Polychemotherapie (8 Zyklen des als Standardtherapie f\u00fcr \u00e4ltere Patienten geltenden CHOP-Regimes) mit Rituximab (375 mg\/m2<\/sup> jeweils am Tag 1 der Polychemotherapie verabreicht) nach einer medianen Beobachtungsdauer von 24 Monaten zu einer signifikanten Verl\u00e4ngerung des ereignisfreien \u00dcberlebens (prim\u00e4rer Endpunkt der Studie) und des Gesamt\u00fcberlebens im Vergleich zur alleinigen Polychemotherapie (37, 54). Die geplante Polychemotherapie konnte bei 72% der mit CHOP und bei 80% der mit CHOP plus Rituximab behandelten Patienten verabreicht werden. Bemerkenswert ist auch, da\u00df 16% der mit CHOP und nur 6% der mit CHOP plus Rituximab behandelten Patienten histologische Befunde (follikul\u00e4re oder lymphozytische Lymphome) aufwiesen, bei denen erfahrungsgem\u00e4\u00df eine komplette Remission nach Polychemotherapie nur selten erreicht werden kann. Dar\u00fcber hinaus ist die deutlich h\u00f6here Zahl von Patienten, die in der GELA-Studie im Arm CHOP plus Rituximab nach Erreichen einer kompletten Remission u.a. an Infektionen, Kachexie oder kardialen Ereignissen (n = 9 versus n = 2 nach CHOP ohne Rituximab) starben, besorgniserregend (54). Die Ergebnisse der franz\u00f6sischen Studie hinsichtlich der additiven Wirksamkeit von Rituximab m\u00fcssen deshalb durch weitere, derzeit laufende multizentrische Phase-III-Studien best\u00e4tigt werden, und die Kombination von CHOP plus Rituximab sollte derzeit noch nicht, wie in einem Schreiben von Roche vom 28.3.2002 geschehen, als neuer Standard f\u00fcr die Behandlung von diffusem gro\u00dfzelligem B-NHL deklariert werden, zumal sich die Ergebnisse der GELA-Studie nur auf die Altersgruppe der 60-80j\u00e4hrigen Patienten beziehen.<\/p>\n

Unerw\u00fcnschte Arzneimittelwirkungen:<\/b> Obwohl die Vertr\u00e4glichkeit von Rituximab in den meisten Phase-II-Studien sehr gut war, sind inzwischen auch schwerwiegende, z.T. sogar lebensbedrohliche UAW mitgeteilt worden. Diese UAW waren in erster Linie auf eine verst\u00e4rkte Freisetzung inflammatorischer Zytokine („Cytokine release syndrome“) zur\u00fcckzuf\u00fchren und f\u00fchrten, insbesondere w\u00e4hrend der ersten Infusion von Rituximab, zu Fieber, Sch\u00fcttelfrost, Rigor, Urtikaria, Angio\u00f6dem, Hypotension und schwerer Dyspnoe, begleitet von Bronchospasmus und\/oder Hypoxie. Auch \u00fcber Tumorlyse-Syndrome bei Patienten mit hoher Zellzahl im peripheren Blut (> 50000\/\u00b5l; z.B. bei CLL) oder hoher Tumorlast wurde berichtet (38). Diese schwerwiegenden UAW veranla\u00dften Hoffmann-La Roche, Hersteller von Rituximab in Deutschland, in die Produktinformation zus\u00e4tzliche Vorsichtsma\u00dfnahmen aufzunehmen (u.a. station\u00e4re Behandlung initial, Pr\u00e4medikation mit Paracetamol und Diphenhydramin, besondere Vorsicht bei Patienten mit hoher Tumorlast). K\u00fcrzlich wurde in einer weiteren Phase-II-Studie auch \u00fcber Arrhythmien und UAW am Auge (z.B. Konjunktivitis) bei knapp 10% der mit Rituximab behandelten Patienten berichtet (39). Die immunologischen Auswirkungen der durch Rituximab ausgel\u00f6sten langfristigen B-Zell-Depletion sind noch unklar. Obwohl in der Zulassungsstudie nicht \u00fcber eine signifikante Zunahme bakterieller Infektionen auf Grund der gest\u00f6rten humoralen Immunantwort berichtet wurde, mahnen Kasuistiken, wie z.B. das Auftreten einer „Pure Red Cell Aplasia“ infolge einer chronischen Infektion mit Parvovirus B19, zur Vorsicht (40; s.a. AMB 2000, 34, 78).<\/p>\n

Kosten:<\/b> Die Monotherapie mit Rituximab ist teuer. Preise sind in der Roten Liste 2001 nicht angegeben. Die Kosten betragen bei Bezug \u00fcber Krankenhausapotheken etwa 330 \u20ac pro 100 mg Rituximab, d.h. etwa 8000 \u20ac pro vierw\u00f6chigem Therapiezyklus. Aussagekr\u00e4ftige Kosten-\/Effektivit\u00e4ts-Analysen liegen nicht vor. In letzter Zeit sind von angeblich unabh\u00e4ngigen „Auftragsforschungsinstituten“ initiierte, sog. Ressourcen-Erhebungen in Mode gekommen, die mit 510 \u20ac pro vollst\u00e4ndig dokumentiertem Patientenverlauf honoriert werden. Sie tragen mit Sicherheit nicht dazu bei, hinsichtlich des Vergleichs Rituximab versus Chemotherapie valide pharmako\u00f6konomische Daten oder Aussagen zur „Lebensqualit\u00e4t“ zu liefen.<\/p>\n

Empfehlung zur rationalen Verordnung:<\/b> Rituximab ist eine interessante, vielversprechende neue Therapieoption f\u00fcr Patienten mit CD20-positiven NHL. Die bisher durchgef\u00fchrten Phase-II-Studien zeigen eine gute Wirksamkeit dieses moAk bei verschiedenen Subtypen der NHL, erlauben jedoch keine endg\u00fcltigen Aussagen zum Stellenwert von Rituximab im Therapiekonzept maligner B-Zell-Lymphome. Aussagekr\u00e4ftige Ergebnisse der in Europa und den USA begonnenen Phase-III-Studien liegen mit Ausnahme der franz\u00f6sischen Studie (54) bisher nicht vor. Wegen der sehr hohen Kosten und zahlreicher offener Fragen, u.a. zum optimalen Zeitpunkt, zur Sequenz (bei Kombination mit Chemotherapie) und zur langfristigen Sicherheit der Gabe von Rituximab, sollte die Anwendung nur f\u00fcr die zugelassenen Indikationen oder aber im Rahmen kontrollierter klinischer Studien erfolgen.<\/p>\n

Hochdosierte Folins\u00e4ure zur Biomodulation von 5-Fluorouracil<\/b><\/p>\n

Folins\u00e4ure ist in Deutschland seit 1986 zugelassen als Antidot f\u00fcr den sogenannten Leucovorin-Rescue nach hochdosierter Gabe von Methotrexat oder aber zur Behandlung von Fols\u00e4uremangel-Zust\u00e4nden, die di\u00e4tetisch nicht zu behandeln sind. Den weitaus gr\u00f6\u00dften Anteil der Verordnungen macht jedoch der Einsatz als Biomodulator im Rahmen einer Chemotherapie mit 5-Fluorouracil (5-FU) aus. Dieser Einsatz erfolgte bisher au\u00dferhalb der Zulassung (Off-label-use). Erst im M\u00e4rz 2002 wurde f\u00fcr eines der vielen Kalziumfolinat-Pr\u00e4parate (Leucovorin) die Zulassung diesbez\u00fcglich erweitert, und Natriumfolinat (Oncofolic) erhielt eine Zulassung, die diese Indikation mit einschlie\u00dft.<\/p>\n

5-FU wird bereits seit den sechziger Jahren als Zytostatikum eingesetzt. F\u00fcr die Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms war 5-FU bis in die neunziger Jahre das einzige wirksame Zytostatikum, wobei allerdings die Wirksamkeit von 5-FU als Kurzinfusion oder als i.v. Bolus bei dieser Erkrankung mit einer Ansprechrate von etwa 10-15% (Anteil der F\u00e4lle mit einer Verkleinerung der Metastasen auf weniger als die H\u00e4lfte der Ausgangswerte) nur m\u00e4\u00dfig ist. Es wurden deshalb zahlreiche Versuche unternommen, die Aktivit\u00e4t von 5-FU durch Ver\u00e4nderung der Infusionsdauer oder aber durch sog. Modulation zu steigern. Da das kolorektale Karzinom mit fast 60000 Neuerkrankungen\/Jahr in Deutschland zu den h\u00e4ufigsten b\u00f6sartigen Tumoren geh\u00f6rt und die Chemotherapie mit 5-FU sowohl als adjuvante Ma\u00dfnahme nach Operation bei Patienten im Stadium UICC III indiziert ist (vgl. AMB 2000, 34<\/b>, 93 und 94<\/a>) als auch bei fortgeschrittener, metastasierter Erkrankung (vgl. AMB 2000, 34<\/b>, 86<\/a> und 2002, 36<\/b>, 3<\/a>) eingesetzt wird, ist die Gabe von Folins\u00e4ure bei dieser Indikation gesundheits\u00f6konomisch von erheblicher Bedeutung.<\/p>\n

Wirkungsmechanismus:<\/b> Reduzierte Folate dienen der Bereitstellung von Einkohlenstoff-Gruppen. Sie spielen damit eine zentrale Rolle bei vielen Stoffwechselvorg\u00e4ngen, insbesondere bei der Biosynthese von Purinen. Folins\u00e4ure (N-5-Formyl-Tetrahydrofolat) ist ein Derivat des Vitamins Fols\u00e4ure und kann, wie diese, als Quelle f\u00fcr reduzierte Folate dienen.<\/p>\n

Durch Gabe von Folins\u00e4ure (\u00fcblicherweise 15-60 mg als Einzeldosis; demgegen\u00fcber Tagesbedarf an Fols\u00e4ure nur 0,05-0,2 mg) werden die Wirkungen von Methotrexat als kompetitivem Hemmer der Dihydrofolatreduktase aufgehoben und somit lebensbedrohliche UAW verhindert. Dieser Effekt f\u00fchrte zur Zulassung der Substanz f\u00fcr den „Leucovorin Rescue“. Neben der Bedeutung als Antidot zu Methotrexat kann die Substanz auch die Wirkung des Zytostatikums 5-FU modifizieren. 5-FU ist wie Methotrexat ein Antimetabolit, der als falsches Nukleotid (fluoriertes Pyrimidin) in die RNA eingebaut wird (Hemmung der Eiwei\u00dfsynthese) und kompetitiv die Thymidylat-Synthetase (TS) und somit den Aufbau von DNA hemmt.<\/p>\n

Wird Folins\u00e4ure zusammen mit 5-FU appliziert, so kommt es intrazellul\u00e4r zur Bildung eines festen Komplexes aus Fluorodeoxyuridinmonophosphat (einem Produkt von 5-FU) sowie dem Folins\u00e4ure-Derivat Methylen-THF und der TS, der zu einer verst\u00e4rkten Hemmung der DNS-Synthese f\u00fchrt (41). Die vermutete Wirksamkeitssteigerung durch diese Kombination wurde in randomisierten klinischen Studien z.T. best\u00e4tigt.<\/p>\n

Anwendung als Biomodulator und klinische Studien:<\/b> Da bei gleicher 5-FU-Dosis und Gabe von Folins\u00e4ure auch die UAW (insbesondere Schleimhauttoxizit\u00e4t) zunahmen, wurden \u00e4quitoxische Schemata entwickelt, in denen 5-FU gegen\u00fcber der unmodulierten Gabe niedriger dosiert ist (z.B. bei Bolusgabe Tag 1-5 alle 4 Wochen: 5-FU 500 mg\/m\u00b2 ohne Folins\u00e4ure und 5-FU 370-425 mg\/m\u00b2 mit Folins\u00e4ure). Ein therapeutischer Gewinn liegt vor, wenn bei zumindest gleichbleibenden oder sogar verringerten UAW ein Endpunkt der Wirksamkeit der Therapie verbessert wird. In den meisten Studien, in denen 5-FU als i.v.-Bolus (bzw. Kurzinfusionen) mit Folins\u00e4ure moduliert wurde, konnte die Ansprechrate etwa verdoppelt werden. In einer Untersuchung ergab sich auch ein signifikanter Unterschied in den medianen \u00dcberlebenszeiten der Patienten zugunsten des mit Folins\u00e4ure modulierten Schemas. Allerdings waren in diesem Behandlungsarm auch die Toxizit\u00e4ten Diarrh\u00f6 und Stomatitis signifikant h\u00e4ufiger, so da\u00df die o.g. Forderung der \u00e4quitoxischen Dosierung nicht erf\u00fcllt war (55). Eine Metaanalyse der Original-Patientendaten aus neun anderen Studien ergab keinen \u00dcberlebensgewinn durch die Folins\u00e4uremodulation (56). Folins\u00e4ure etablierte sich trotzdem als einziger Vertreter aus der Gruppe der Biomodulatoren f\u00fcr 5-FU weltweit. Zun\u00e4chst konkurrierten Schemata, die eine sehr hohe Dosis von Folins\u00e4ure (100-500 mg\/m2<\/sup>) parallel zu jeder 5-FU-Gabe einsetzten mit solchen, die 5-FU durch niedrigere Folins\u00e4ure-Dosen (10-50 mg\/m2<\/sup>) modulierten. In prospektiv randomisierten Studien konnte inzwischen gezeigt werden, da\u00df eine niedrige Dosis von Folins\u00e4ure zur Modulation von Bolus-5-FU sowohl in der adjuvanten Therapie (42) als auch in der palliativen Therapie (43, 44) einen besseren therapeutischen Index (Verh\u00e4ltnis der Wirkung zu UAW) hat. Noch heute sind aber auch bei den Bolus-Regimen die hohen Folins\u00e4ure-Dosen in Deutschland sehr verbreitet.<\/p>\n

Parallel zu Versuchen, die Wirksamkeit der Bolus-Regime durch Modulation zu verbessern, wurden 5-FU-Infusions-Schemata entwickelt, bei denen das Zytostatikum kontinuierlich \u00fcber 24 h, 48 h oder sogar als Dauerinfusion \u00fcber Wochen appliziert wird. Auf Grund der Pharmakodynamik von 5-FU mit einer Plasmahalbwertszeit von wenigen Minuten nach Bolusgabe werden sowohl die Tumorzellen als auch die anderen Gewebe bei Infusions-Schemata ganz anderen Wirkungsmechanismen ausgesetzt. Dies \u00e4u\u00dfert sich in einem anderen und eher g\u00fcnstigeren UAW-Profil. Die maximal tolerablen 5-FU-Dosen\/Woche sind bei den Infusions-Schemata wesentlich h\u00f6her (Bolus-5-FU ca. 350-600 mg\/m2<\/sup>\/Woche; 5-FU-Infusion ca. 2100-3500 mg\/m2<\/sup>\/Woche). Infusions-5-FU ist quasi ein anderes Medikament und wirkt im Wesentlichen durch TS-Inhibition, w\u00e4hrend bei Bolus-5-FU die Hemmung der RNA-Synthese die Hauptwirkung ist. Die Biomodulation durch Folins\u00e4ure sollte daher in Infusions-Schemata theoretisch einen Gewinn bringen (45). Leider konnte diese Vermutung bis heute nicht durch Daten aus klinischen Studien belegt werden.<\/p>\n

In vielen randomisierten Studien wurde eindeutig gezeigt, da\u00df unmodulierte Infusions-Schemata, aber auch solche mit Folins\u00e4ure-Modulation, gegen\u00fcber Bolus-Schemata einen besseren therapeutischen Index haben (signifikant h\u00f6here Ansprechrate, signifikant weniger relevante UAW). Ob Schemata mit Modulation solchen ohne \u00fcberlegen sind, ist bis heute v\u00f6llig unzureichend gekl\u00e4rt. Auch die Frage nach der Folins\u00e4ure-Dosis innerhalb der Infusions-Schemata blieb bisher unbeantwortet. Die vorl\u00e4ufigen Ergebnisse der ersten prospektiven randomisierten Studie, die eine Dauerinfusion von 5-FU („Lokich“) ohne jede Folins\u00e4ure mit einem Folins\u00e4ure-modulierten Zweitage-Schema („de Gramont“) verglich, deuten auf Gleichheit bez\u00fcglich Wirkung, „Lebensqualit\u00e4t“ und UAW hin (46). Eine weitere Studie, die bisher ebenfalls nur als Abstract vorliegt, verglich die 24-Stunden-Infusionen von 5-FU einmal pro Woche, die entweder mit 500 mg\/m2<\/sup> Folins\u00e4ure moduliert („AIO“) oder aber unmoduliert gegeben wurden. Hierbei zeigte sich ebenfalls kein signifikanter Unterschied im \u00dcberleben. Allerdings kam es im Folins\u00e4ure-Arm zu einer h\u00f6heren Ansprechrate, einer l\u00e4ngeren Zeit bis zum Progre\u00df, aber erwartungsgem\u00e4\u00df auch zu einer signifikant ausgepr\u00e4gteren Toxizit\u00e4t (Diarrh\u00f6, Stomatitis und Hand-Fu\u00df-Syndrom), da die 5-FU-Dosis in beiden Armen gleich war. Da somit keine \u00e4quitoxischen Regime<\/i> verglichen wurden, ist eine Verbesserung des therapeutischen Index durch diese Studie nicht belegt (47). So zeigten auch andere Untersucher in konsekutiven Phase-II-Studien, da\u00df sich bei Eskalation der Dosis einer 5-FU-Infusion ohne Folins\u00e4ure in einen Bereich, wo die UAW denen der Folins\u00e4ure-modulierten 5-FU-Infusion gleichen, auch die Wirksamkeit der beiden Regime nicht mehr unterscheidet (48). Studien, die h\u00f6her oder niedriger dosierte Folins\u00e4ure zur Modulation von Infusions-5-FU untersuchen – wie sie zu den Bolus-Schemata vorliegen – gibt es bisher nicht.<\/p>\n

Unerw\u00fcnschte Arzneimittelwirkungen:<\/b> Die UAW im Zusammenhang mit der Biomodulation bestehen im Wesentlichen in einer Steigerung der f\u00fcr 5-FU typischen UAW wie Stomatitis, Diarrh\u00f6 und Hand-Fu\u00df-Syndrom, w\u00e4hrend die H\u00e4matotoxizit\u00e4t offenbar weniger betroffen ist. Somit resultiert bei Dosisreduktion von 5-FU und Gabe von Folins\u00e4ure eine leichte Verschiebung des Toxizit\u00e4tsprofils. Die durch Folins\u00e4ure selbst ausgel\u00f6sten UAW, wie allergische Reaktionen und neurologische Nebenwirkungen (einschlie\u00dflich Depression und Krampfanf\u00e4lle), sind selten und in der Kombination weniger relevant.<\/p>\n

Kosten:<\/b> Folins\u00e4ure ist ein sehr kostenintensives Medikament. Schon bei der Modulation mit niedrigen Dosen (10-20 mg\/m2<\/sup>) \u00fcbersteigen die Kosten hierf\u00fcr deutlich die des Zytostatikums 5-FU. Interessanterweise gibt es keinen Patentschutz; Kalziumfolinat wird in Deutschland laut Rote Liste 2002 von neun Unternehmen angeboten. Es gibt Festbetr\u00e4ge: z.B. f\u00fcr 1000 mg 762,25 \u20ac. Der billigste Anbieter liegt bei 90% dieses Betrags; die beiden jetzt zugelassenen Pr\u00e4parate Leucovorin und Oncofolic werden zum Festbetrag gehandelt. Die reinen Medikamentenkosten (Rote Liste 2002) f\u00fcr eine palliative Chemotherapie \u00fcber 6 Monate bei einem Patienten mit 2,0 m2<\/sup> K\u00f6rperoberfl\u00e4che werden deshalb haupts\u00e4chlich von der Folins\u00e4ure verursacht und betragen (billigster Anbieter und gr\u00f6\u00dfte Abpackung zugrunde gelegt) bei 5-FU-Dauerinfusion (300 mg\/m2<\/sup>\/d = „Lokich“) 745 \u20ac und bei Infusions-5-FU plus Hochdosis-Folins\u00e4ure w\u00f6chentlich („AIO“) 13121 \u20ac (Differenz fast 12500 \u20ac!). Bei diesem erheblichen Unterschied der Kosten mu\u00df bedacht werden, da\u00df in Deutschland pro Jahr allein etwa 20000-30000 Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom f\u00fcr eine der o.g. Behandlungen in Frage kommen und da\u00df eine Behandlung auch \u00fcber mehr als ein halbes Jahr keineswegs selten ist. Dar\u00fcber hinaus werden verbreitet entgegen den Leitlinien der Fachgesellschaften Bolusschemata mit hochdosierter Folins\u00e4ure (200-500 mg\/m\u00b2) oder auch das „AIO“-Schema (Folins\u00e4ure 500 mg\/m\u00b2 w\u00f6chentlich und Infusions-5-FU) au\u00dferhalb von Studien als adjuvante Therapie eingesetzt. Leicht lassen sich hier Ums\u00e4tze von mehr als 300 Mio. \u20ac\/Jahr errechnen, so da\u00df ein Interesse der Industrie und auch der Apotheker an der Indikation und dieser Dosierung gut nachvollziehbar ist.<\/p>\n

Empfehlungen zur rationalen Verordnung:<\/b> Die Gabe von Bolus-5-FU, moduliert durch eine niedrige Dosis (20 mg\/m\u00b2\/d) von Folins\u00e4ure, kann heute als adjuvante<\/i> Therapie des Kolonkarzinoms empfohlen werden, obgleich ein direkter Vergleich mit unmoduliertem 5-FU nie durchgef\u00fchrt wurde. In der palliativen<\/i> Therapie scheinen Bolus-Schemata mit niedrigen Dosen Folins\u00e4ure die Wirksamkeit hinsichtlich der Ansprechraten zu verst\u00e4rken. Den Infusions-Schemata von 5-FU ist auf Grund des eindeutig g\u00fcnstigeren UAW-Profils jedoch der Vorzug vor den Bolus-Schemata zu geben. Es liegen keine Studienergebnisse vor, die den Einsatz der \u00fcblicherweise in Deutschland eingesetzten 500 mg\/m2<\/sup> Folins\u00e4ure zur Modulation eines 5-FU-Infusions-Schemas rechtfertigen. Eine \u00dcberlegenheit wurde nicht gezeigt. Diese Erkenntnisse finden sich auch in der aktuellen Fachinformation f\u00fcr Leucovorin (57): „Es liegen keine Untersuchungsergebnisse vor, die ausreichend belegen, da\u00df die Anwendung von 5-Fluorouracil in Kombination mit Kalziumfolinat in Einzeldosen von 20 mg\/m\u00b2 K\u00f6rperoberfl\u00e4che\/Tag, 200 mg\/m\u00b2 K\u00f6rperoberfl\u00e4che\/Tag oder 500 mg\/m\u00b2 K\u00f6rperoberfl\u00e4che\/Tag einer 5-Fluorouracil Monotherapie bei „\u00e4quitoxischen“ 5-Fluorouracildosen \u00fcberlegen ist. Ebenso fehlen Untersuchungsergebnisse, die ausreichend belegen, da\u00df die h\u00f6heren Kalziumfolinat-Dosen (200 oder 500 mg\/m\u00b2\/Tag) einer niedrigeren Kalziumfolinat-Dosis (20 mg\/m\u00b2\/Tag) in Kombination mit 5-Fluorouracil \u00fcberlegen sind.“<\/i> Dem ist aus unserer Sicht nur noch hinzuzuf\u00fcgen, da\u00df deshalb einer 5-FU-Dauerinfusion ohne Modulation der Vorzug zu geben ist. Die Zulassung von hochdosierter Folins\u00e4ure durch das BfArM f\u00fcr diese Indikation ist unverst\u00e4ndlich, da wesentliche Kriterien f\u00fcr eine Ausweitung der Indikation bzw. neue Zulassung (Verbesserung der therapeutischen M\u00f6glichkeiten, weniger UAW, billiger als alternative Pr\u00e4parate) nicht erf\u00fcllt werden. Auch f\u00fcr die Behandlung anderer gastrointestinaler Karzinome, auf die hier nicht n\u00e4her eingegangen werden kann, fehlen Daten, die einen therapeutischen Gewinn durch die Gabe von Folins\u00e4ure belegen.<\/p>\n

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An vier Beispielen (Erythropoietin, i.v. Immunglobuline, Rituximab, hochdosierte Folins\u00e4ure) wollen wir Qualit\u00e4tsdefizite klinischer Studien aufzeigen, die Kosten dieser Therapiestrategien in der H\u00e4matologie bzw. internistischen Onkologie verdeutlichen und Empfehlungen f\u00fcr den rationalen und wirtschaftlichen Einsatz geben. In der letzten Ausgabe des ARZNEIMITTELBRIEFS (AMB 2002, 36, 25) haben wir zur Indikation von Erythropoietin und i.v. 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