Zusammenfassung: NSAID-assoziierte L\u00e4sionen des D\u00fcnn- und Dickdarms sind wahrscheinlich weitaus h\u00e4ufiger als klinisch vermutet. Neben Diarrh\u00f6 und okkulten Blutverlusten k\u00f6nnen Erosionen, Ulzerationen, Blutungen, Strikturen und Perforationen des unteren Intestinaltrakts auftreten. Vorbestehende chronisch entz\u00fcndliche Darmerkrankungen k\u00f6nnen exazerbieren. Im Gegensatz zu den gel\u00e4ufigen NSAID-induzierten L\u00e4sionen des oberen Gastrointestinaltrakts ist f\u00fcr diese Komplikationen keine medikament\u00f6se Prophylaxe bekannt. Ob Zyklooxygenase(COX-2)-2-Hemmer im Hinblick auf diese unerw\u00fcnschte Arzneimittelwirkung g\u00fcnstiger sind, ist bislang nicht gekl\u00e4rt. Bei unklarer Eisenmangel-An\u00e4mie, unklarer chronischer Diarrh\u00f6 oder sonstigen unklaren gastrointestinalen Beschwerden sollte differentialdiagnostisch fr\u00fchzeitig an die M\u00f6glichkeit einer NSAID-Enteropathie gedacht werden.<\/p>\n
<\/b><\/p>\n
Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAID) einschlie\u00dflich der Azetylsalizyls\u00e4ure (ASS) geh\u00f6ren zu den am h\u00e4ufigsten verordneten Arzneimitteln. So gibt es in den USA ca. 13 Mio. NSAID-Daueranwender und mehr als 100 Mio. NSAID-Verschreibungen pro Jahr. Weltweit nehmen t\u00e4glich ca. 30 Millionen Menschen NSAID ein; j\u00e4hrlich werden ca. 40 Millionen Einzeldosen ASS verschrieben. Das Nebenwirkungsspektrum dieser Substanzen am oberen Gastrointestinaltrakt reicht von dyspeptischen Beschwerden ohne morphologisches Korrelat \u00fcber eine C-Gastritis (chemisch-toxisch induzierte Gastritis) bis hin zu nicht selten asymptomatischen gastroduodenalen Ulzera mit potenziell lebensbedrohlichen Komplikationen, wie z.B. der oberen gastrointestinalen Blutung und der (klinisch ebenfalls h\u00e4ufig atypisch imponierenden) Perforation. Das Auftreten peptischer Gastroduodenalulzera als typische Nebenwirkung einer l\u00e4nger dauernden Behandlung mit NSAID ist allgemein bekannt und gut untersucht (s.a. AMB 1999, 33<\/b>, 1<\/a>). Gem\u00e4\u00df der popul\u00e4ren Zehnerregel erleidet unter einer NSAID-Dauertherapie jeder 10. Patient ein peptisches Ulkus, hiervon jeder 10. eine Ulkuskomplikation, an der wiederum jeder 10. stirbt. Die „Adjusted odds ratio“ f\u00fcr eine gastrointestinale Blutung unter NSAID betr\u00e4gt zwischen 1,88 und 3,10 gegen\u00fcber Kontrollen (1-3). In Gro\u00dfbritannien werden j\u00e4hrlich 1200-3000 Todesf\u00e4lle\/Jahr als Folge NSAID-induzierter gastroduodenaler Ulzera (ohne ASS) gesch\u00e4tzt (4); unter amerikanischen Patienten mit Rheumatoider Arthritis werden j\u00e4hrlich 2600-10000 NSAID-assoziierte Todesf\u00e4lle angenommen (5). In den USA liegt die Zahl NSAID-assoziierter Komplikationen als Todesursache damit zwischen den Todesf\u00e4llen an Ovarial- und Zervixkarzinomen (6, 7) bzw. in der gleichen Gr\u00f6\u00dfenordnung wie Todesf\u00e4lle an AIDS (8).<\/p>\n Die Mechanismen dieser Schleimhautsch\u00e4digungen werden einerseits auf die Substanzgruppen-typische Hemmung der Zyklooxygenase (COX) als Schl\u00fcsselenzym der Prostaglandinsynthese, vor allem der Zyklooxygenase-1 (COX-1), zur\u00fcckgef\u00fchrt. Dar\u00fcber hinaus spielen aber auch substanzspezifische Charakteristika wie pKa<\/sub>-Wert und Metabolisierungs- und Exkretionswege der einzelnen Wirkstoffe eine pathogenetische Rolle. Dies spiegelt sich darin wider, da\u00df das substanzspezifische Verh\u00e4ltnis von COX-2- zu COX-1-Hemmung nicht in direktem Zusammenhang mit der H\u00e4ufigkeit gastrointestinaler Schleimhautsch\u00e4digungen steht (9, 10). Weitere Risikofaktoren f\u00fcr das Auftreten oberer gastrointestinaler Komplikationen unter einer NSAID-Therapie sind Alter des Patienten, Ulkusanamnese, Helicobacter-pylori-Besiedlung, NSAID-Dosierung, Therapiedauer sowie eine Komedikation mit Antikoagulanzien und Kortikosteroiden; die Verabreichungsform ist demgegen\u00fcber von untergeordneter Bedeutung (11). Eine signifikante Reduktion dieser Komplikationen kann durch die gleichzeitige Gabe von Misoprostol, einem aus der Ulkustherapie bekannten k\u00fcnstlichen Prostaglandin, oder von Protonenpumpen-Inhibitoren erreicht werden (s.a. AMB 1999, 33<\/b>, 1<\/a>). F\u00fcr die beiden derzeit zugelassenen COX-2-Hemmer Celecoxib (Celebrex) und Rofecoxib (Vioxx) wurde eine signifikante Reduktion unerw\u00fcnschter gastrointestinaler Nebenwirkungen gegen\u00fcber den klassischen NSAID angegeben; diese Daten entstammen jedoch den beiden gro\u00dfen Herstellerstudien CLASS und VIGOR. Wegen methodischer M\u00e4ngel und unseri\u00f6ser Datenver\u00f6ffentlichungen ist die CLASS-Studie aber erheblich zu kritisieren (19; s.a.AMB 1999, 33<\/b>, 1<\/a> und 2000, 34<\/b>, 73)<\/a>.<\/p>\n Weit weniger bekannt als die Sch\u00e4digungen des oberen Gastrointestinaltrakts sind L\u00e4sionen des D\u00fcnn- und Dickdarms durch NSAID (s.a. AMB 1996, 30<\/b>, 79). Dies hat vor allem methodische Gr\u00fcnde, da insbesondere der D\u00fcnndarm nicht routinem\u00e4\u00dfig und wenn, dann h\u00e4ufig nicht vollst\u00e4ndig endoskopisch untersucht werden kann. H\u00e4ufigstes Symptom der NSAID-Enteropathie ist eine Eisenmangel-An\u00e4mie; weitere bekannte NSAID-Sch\u00e4den des unteren Intestinaltrakts sind Diarrh\u00f6, Hypalbumin\u00e4mie, Erosionen, Ulzerationen, Perforationen, Membranbildung und Strikturen des D\u00fcnn- und Dickdarms, Rezidive bzw. Exazerbationen chronisch entz\u00fcndlicher Darmerkrankungen sowie Divertikelperforationen (12); dar\u00fcber hinaus existieren mehrere kasuistische Mitteilungen \u00fcber schwere Malassimilations-Syndrome als Folge einer NSAID-Dauertherapie (13). Die Inzidenz dieser Ver\u00e4nderungen ist nicht genau bekannt. Intestinoskopische Studien, Untersuchungen zum Leukozytennachweis im Stuhl sowie Sektionsserien zeigen jedoch eine erhebliche Pr\u00e4valenz solcher L\u00e4sionen. So fanden sich in einer Sektionsserie von 713 Patienten, von denen 249 in den letzten 6 Monaten vor ihrem Tod NSAID eingenommen hatten, bei 8,4% D\u00fcnndarm-Ulzerationen, unter den Nichtanwendern hingegen lediglich bei 0,6%; drei der Daueranwender waren an einer D\u00fcnndarmperforation gestorben (14). In einer intestinoskopischen Studie fanden sich bei 41% der untersuchten NSAID-Anwender Mukosal\u00e4sionen des D\u00fcnndarms (15). Der Nachweis von Leukozyten mittels 111<\/sup>In-Markierung oder Bestimmung von Calprotectin im Stuhl als indirekter Parameter mukosaler L\u00e4sionen des Gastrointestinaltrakts gelang bei 44-75% aller Patienten unter einer NSAID-Therapie (16).<\/p>\n Zur Visualisierung des D\u00fcnndarms standen bislang drei aufwendige endoskopische Verfahren zur Verf\u00fcgung:<\/p>\n 1. Die Push- oder Vorschub-Enteroskopie, bei der – quasi in Verl\u00e4ngerung der Gastroskopie oder der Koloskopie – ein besonders langes, ggf. zus\u00e4tzlich versteiftes, flexibles Endoskop transoral oder transanal so weit wie m\u00f6glich in den D\u00fcnndarm vorgeschoben wird. Mit dieser Methode gelingt es nur in Ausnahmef\u00e4llen, den gesamten D\u00fcnndarm einzusehen. Eine Variante des Verfahrens besteht in der intraoperativen Enteroskopie \u00fcber eine chirurgisch angelegte Jejunostomie. Die verwendeten Endoskope erlauben neben der Betrachtung der Schleimhaut auch Biopsien und therapeutische Eingriffe, wie z.B. lokale Blutstillungsverfahren,<\/p>\n 2. die Sonden- oder Durchzugs-Enteroskopie, bei der eine Leitsonde verschluckt wird, die sp\u00e4ter anal austritt und mit der dann das Endoskop durch den D\u00fcnndarm gezogen wird,<\/p>\n 3. die Ballonsonden-Enteroskopie, bei der ein d\u00fcnnes Endoskop, das an seiner Spitze einen insufflierbaren Ballon tr\u00e4gt, transnasal eingef\u00fchrt und durch die Peristaltik durch den D\u00fcnndarm bef\u00f6rdert wird. Seit kurzem steht mit der Kapselenteroskopie eine neue Methode zur Verf\u00fcgung. Hierbei wird eine Kapsel verschluckt, die wie ein Videoendoskop einen CCD-Chip, Blitzdioden, einen Sender und zwei Knopfbatterien enth\u00e4lt und im Halbsekundentakt Bilder aus dem Verdauungstrakt an ein am K\u00f6rper des Patienten befestigtes Empfangs- und Aufzeichnungsger\u00e4t sendet. Die Auswertung des Bildmaterials erfolgt \u00e4hnlich wie z.B. beim Langzeit-EKG nachtr\u00e4glich am PC.<\/p>\n Kolonl\u00e4sionen k\u00f6nnen zwar bei der routinem\u00e4\u00dfigen Koloskopie entdeckt werden, werden jedoch meist als isch\u00e4mische Kolitis, chronisch entz\u00fcndliche Darmerkrankung oder „unspezifische“ Kolitis verkannt. Eine Membranbildung kann endoskopisch unter Umst\u00e4nden mit normalen zirkul\u00e4ren Kolonfalten verwechselt werden.<\/p>\n Die Mechanismen der intestinalen Schleimhautsch\u00e4digung durch NSAID sind nur teilweise aufgekl\u00e4rt. Im Tierversuch fanden sich Einfl\u00fcsse durch die bakterielle Besiedlung des Intestinums (keimfreie Tiere entwickelten keine NSAID-Enteropathie, eine Antibiotikabehandlung verhinderte die Entwicklung von L\u00e4sionen) und die enterohepatische Rezirkulation der Substanzen (so konnte die Entwicklung von D\u00fcnndarml\u00e4sionen durch eine \u00e4u\u00dfere Galleableitung verhindert werden). Auf zellul\u00e4rer Ebene bewirken NSAID eine Entkoppelung der oxydativen Phosphorylierung in den Mitochondrien und somit eine Energieverarmung der Zelle. Die klassischen Risikofaktoren f\u00fcr L\u00e4sionen des oberen Gastrointestinaltrakts sind auf den unteren Gastrointestinaltrakt nicht ohne weiteres \u00fcbertragbar. So haben Alter, Geschlecht, Grunderkrankung, Dosis, Begleitmedikation (Kortikosteroide, Second-line-Antirheumatika, „Magenschutz“-Pr\u00e4parate wie Protonenpumpen-Inhibitoren) keinen Einflu\u00df auf H\u00e4ufigkeit und Schweregrad der NSAID-Enteropathie (16) F\u00fcr Misoprostol, das am oberen Gastrointestinaltrakt protektiv wirkt (s. AMB 1999, 33<\/b>, 1<\/a>), existieren widerspr\u00fcchliche Angaben. W\u00e4hrend die meisten Autoren keine Schutzwirkung dieser Substanz am unteren Gastrointestinaltrakt fanden, berichtet eine retrospektive Studie \u00fcber eine Verbesserung des H\u00e4moglobinwerts bei mit Misoprostol behandelten Patienten, die unter NSAID-Therapie eine Eisenmangelan\u00e4mie aufwiesen (13). F\u00fcr das einzelne Antirheumatikum scheint keine Korrelation zwischen der Inzidenz oberer und unterer gastrointestinaler L\u00e4sionen zu bestehen. Ob die Gruppe der COX-2-Hemmer hinsichtlich der Entero- und Kolopathie Vorteile bietet, ist bislang ungekl\u00e4rt; erste diesbez\u00fcgliche Daten sind widerspr\u00fcchlich. So findet sich einerseits in der gro\u00dfen Herstellerstudie f\u00fcr Celecoxib eine gegen\u00fcber klassischen NSAID praktisch identische Diarrh\u00f6-Inzidenz von 9,4% vs. 9,8% (17); im Rattenmodell hingegen fanden sich unter Celecoxib weniger D\u00fcnndarml\u00e4sionen im Vergleich mit Indometacin (18). F\u00fcr den Menschen fehlen zu dieser Frage bislang Untersuchungen unter Einsatz bildgebender Verfahren. Es steht zu erwarten, da\u00df die neue Technik der Kapselenteroskopie in den n\u00e4chsten Jahren unser Wissen um die H\u00e4ufigkeit NSAID-assoziierter Sch\u00e4den des unteren Intestinaltrakts erheblich bereichern wird.<\/p>\n In Unkenntnis der pathogenetischen Mechanismen ist vor allem eine kritische Anwendung von NSAID bei Schmerzzust\u00e4nden angezeigt. Insbesondere bei Abwesenheit entz\u00fcndlicher Prozesse sollten therapeutische Alternativen wie Paracetamol, Metamizol, Opiode oder nicht-medikament\u00f6se Ma\u00dfnahmen ausgesch\u00f6pft werden. Ob die neue Substanzgruppe der selektiven COX-2-Hemmer die in sie gesetzten Hoffnungen hinsichtlich der Vertr\u00e4glichkeit am unteren Intestinaltrakt erf\u00fcllen kann, bleibt bis zum Vorliegen entsprechender klinischer Studien offen.<\/p>\n <\/b><\/p>\n Literatur<\/b><\/p>\n Zusammenfassung: NSAID-assoziierte L\u00e4sionen des D\u00fcnn- und Dickdarms sind wahrscheinlich weitaus h\u00e4ufiger als klinisch vermutet. Neben Diarrh\u00f6 und okkulten Blutverlusten k\u00f6nnen Erosionen, Ulzerationen, Blutungen, Strikturen und Perforationen des unteren Intestinaltrakts auftreten. Vorbestehende chronisch entz\u00fcndliche Darmerkrankungen k\u00f6nnen exazerbieren. Im Gegensatz zu den gel\u00e4ufigen NSAID-induzierten L\u00e4sionen des oberen Gastrointestinaltrakts ist f\u00fcr diese Komplikationen keine medikament\u00f6se Prophylaxe bekannt. 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