COX-1 und COX-2 unterscheiden sich in einer wichtigen Aminos\u00e4ure-Position: Isoleuzin im COX-1-Molek\u00fcl ist in COX-2 durch Valin ersetzt. Diese Ver\u00e4nderung ergibt eine Seitentasche im COX-2-Molek\u00fcl, an welche die neuen COX-2-selektiven Inhibitoren binden, ohne einen Effekt auf die COX-1 auszu\u00fcben. In-vitro-Untersuchungen mit diesen beiden Substanzen ergaben in der Tat eine hochselektive Hemmung von COX-2 im Vergleich zu konventionellen NSAID (\u00dcbersicht bei 1, 2).<\/p>\n
Effektivit\u00e4t COX-2-selektiver Inhibitoren in der Therapie von Arthrose und Rheumatoider Arthritis:<\/B> Zur Zeit gibt es die meisten Daten zur Therapie der Arthrose. Hier konnte in verschiedenen Untersuchungen gezeigt werden, da\u00df Linderung der Schmerzen oder Verbesserung der Gelenkfunktion sowohl durch Rofecoxib (12,5-25 mg einmal t\u00e4gl.; 3) als auch durch Celecoxib (100-200 mg ein- bis zweimal t\u00e4gl.; 4) erzielt werden kann. Die Wirksamkeit ist etwa gleich wie die nichtselektiver NSAID. F\u00fcr diese Indikationen und Dosierungen sind beide Medikamente seit diesem Jahr in Deutschland zugelassen. Es liegen auch erste Studien zur Wirksamkeit bei Rheumatoider Arthritis vor. Celecoxib (Dosierung 2 mal 200 mg\/d; 5, 6) war etwa gleich wirksam wie die NSAID Naproxen oder Diclofenac in \u00e4quivalenten Dosen. Zur Zeit ist nur Celecoxib f\u00fcr die Indikation Rheumatoide Arthritis zugelassen. Die klinische Wirksamkeit von Rofecoxib bei Rheumatoider Arthritis konnte in einer placebokontrollierten Studie in einer Dosis von 25 mg\/d und 50 mg\/d nachgewiesen werden (7). Zur Zeit gibt es allerdings noch keine publizierten Untersuchungen zum Wirksamkeitsvergleich mit konventionellen NSAID. In einer nicht publizierten Studie (VIGOR-Studie, s. unten) fand sich eine gleiche Wirksamkeit wie mit 2 mal 500 mg Naproxen\/d.<\/p>\n
H\u00e4ufigkeit gastrointestinaler Nebenwirkungen unter Therapie mit COX-2-selektiven Inhibitoren:<\/B> Bei \u00e4hnlicher therapeutischer Effektivit\u00e4t der COX-2-selektiven Inhibitoren im Vergleich mit nicht selektiven NSAID ist die entscheidende Frage, ob es im klinischen Alltag auch gelingt, die unerw\u00fcnschten Wirkungen der NSAID zu verhindern oder zu reduzieren. Die gastrointestinale Toxizit\u00e4t ist bei dem h\u00e4ufigen Einsatz der NSAID ein erhebliches Problem. Erst k\u00fcrzlich wurden f\u00fcr die USA 16500 Todesf\u00e4lle\/Jahr als Folge von NSAID-Behandlungen berechnet (8). In den ersten Studien mit endoskopischen Kontrolluntersuchungen wurde eine Inzidenz von Ulzera oder Erosionen von ca. 5% sowohl unter Celecoxib als unter Rofecoxib gefunden; dies entspricht ungef\u00e4hr der Inzidenz bei einer Plazebo-Therapie. Bei Behandlung mit konventionellen NSAID wurden dagegen Magenulzera deutlich h\u00e4ufiger, n\u00e4mlich bei 15-25% der Patienten nachgewiesen (5, 6, 9). Da Magenulzera jedoch h\u00e4ufig asymptomatisch sind, stellt sich die Frage, ob COX-2-selektive Inhibitoren auch wirklich klinisch relevante Nebenwirkungen am Magen reduzieren.<\/p>\n
In einer nunmehr f\u00fcnf Jahre alten Studie an 8843 Patienten mit Rheumatoider Arthritis, in der die Wirksamkeit einer Misoprostol-Prophylaxe NSAID-bedingter gastrointestinaler Nebenwirkungen untersucht wurde, fiel bereits auf, da\u00df gastrointestinale Komplikationen (Blutung, Perforation) bei nur 1% der Patienten unter einer sechsmonatigen NSAID-Therapie ohne Misoprostol auftraten (10). Bei Risikopatienten (Alter > 75 Jahre, Magenanamnese) war der Prozentsatz jedoch deutlich h\u00f6her (ca. 5%). In einer weiteren Ver\u00f6ffentlichung, in der auch verschiedene Studien mit COX-2-selektiven Inhibitoren ber\u00fccksichtigt wurden, betrug die H\u00e4ufigkeit symptomatischer gastrointestinaler Komplikationen (symptomatische Ulzera, Blutung, Perforation) unter konventioneller NSAID-Therapie 2,6%, unter einer COX-2-selektiven Behandlung 1,3% (11).<\/p>\n
Die bisher umfangreichsten Ergebnisse zu dieser Frage wurden im Juni dieses Jahres auf dem Europ\u00e4ischen Kongre\u00df f\u00fcr Rheumatologie in Nizza, Frankreich, vorgestellt. In der sogenannten VIGOR-Studie erhielten 8076 Patienten mit Rheumatoider Arthritis im Mittel 9 Monate lang entweder 50 mg Rofecoxib einmal t\u00e4glich oder 500 mg Naproxen zweimal t\u00e4glich (12). Im Gegensatz zu fr\u00fcheren Studien wurde in dieser Untersuchung nur nach ernsten gastrointestinalen Nebenwirkungen wie Perforation, Blutung und Obstruktion gefragt und au\u00dferdem zus\u00e4tzlich nach klinisch relevanten Magenulzera. Zu ernsten Komplikationen kam es bei 1,4% der Patienten in der Naproxen-Gruppe, jedoch nur bei 0,6% unter Rofecoxib. Wurden symptomatische Magenulzera hinzugez\u00e4hlt, betrug die H\u00e4ufigkeit der Nebenwirkungen unter Naproxen 4,5% und 2,1% in der Rofecoxib-Gruppe. Dies ist eine Reduktion klinisch relevanter gastrointestinaler Nebenwirkungen um 54-62%. Todesf\u00e4lle, speziell gastrointestinal bedingte, waren in den beiden Gruppen gleich h\u00e4ufig. Auch bei Patienten mit erh\u00f6htem Risiko f\u00fcr gastrointestinale Nebenwirkungen (Magenanamnese, begleitende Therapie mit Glukokortikoiden und\/oder Alter > 65 Jahre) waren klinisch relevante Nebenwirkungen in der Rofecoxib-Gruppe um ca. 50% seltener.<\/p>\n
In der CLASS-Studie (13) wurden 4000 Patienten mit 2 mal 400 mg Celecoxib\/d, 2000 Patienten mit 3 mal 800 mg Ibuprofen\/d und weitere 2000 Patienten mit 2 mal 75 mg Diclofenac\/d behandelt. In diese Studie wurden sowohl Patienten mit Arthrose (72%) als auch mit Rheumatoider Arthritis (28%) eingeschlossen. Die Endpunkte waren \u00e4hnlich wie die in der VIGOR-Studie, n\u00e4mlich Blutung, Perforation und Obstruktion plus symptomatische Ulzera. Ernste Magenkomplikationen traten in der Gruppe mit konventionellen NSAID bei 1,5% und in der Celecoxib-Gruppe bei 0,5% der Patienten auf. Z\u00e4hlt man die symptomatischen Magenulzera hinzu, kam es unter konventioneller NSAID-Therapie bei 3% und unter Celecoxib-Therapie bei 1,2% der Patienten zu klinisch relevanten Nebenwirkungen. Die Zahl der Todesf\u00e4lle war in allen drei Gruppen nicht unterschiedlich. Das gleiche gilt f\u00fcr das unspezifische Symptom Dyspepsie. Sowohl in der VIGOR- als auch in der CLASS-Studie wurden keine endoskopischen Untersuchungen durchgef\u00fchrt.<\/p>\n
Kardiovaskul\u00e4re Nebenwirkungen:<\/B> \u00dcberraschend kam es in der VIGOR-Studie unter Rofecoxib h\u00e4ufiger zu Myokardinfarkten im Vergleich zur Therapie mit Naproxen (0,4% vs. 0,1%); in der Zahl kardiovaskul\u00e4rer Todesf\u00e4lle gab es jedoch keinen Unterschied. Es mu\u00df allerdings bedacht werden, da\u00df in dieser Studie die gleichzeitige Einnahme von Azetylsalizyls\u00e4ure (ASS) aus kardiovaskul\u00e4ren Indikationen nicht erlaubt war. Am ehesten kann man diese Ergebnisse dahingehend interpretieren, da\u00df Naproxen m\u00f6glicherweise die Aggregation von Thrombozyten hemmt. In der CLASS-Studie, in der die gleichzeitige Einnahme von ASS in niedriger Dosis erlaubt war, fanden sich keine Unterschiede bez\u00fcglich kardiovaskul\u00e4rer Nebenwirkungen.<\/p>\n
Renale, hepatische und andere unerw\u00fcnschte Wirkungen:<\/B> Sowohl in der VIGOR- als auch in der CLASS-Studie fanden sich keine signifikanten Unterschiede in der H\u00e4ufigkeit unerw\u00fcnschter renaler oder hepatischer Wirkungen unter der Therapie mit COX-2-selektiven bzw. konventionellen NSAID. Jedoch sind beide Substanzen zu kurz in Erprobung, um endg\u00fcltige Aussagen \u00fcber das gesamte Nebenwirkungspotential zu machen. Insbesondere auf dermatologische und h\u00e4matologische Nebenwirkungen ist zu achten. Wechselwirkungen mit anderen Pharmaka, die \u00fcber Zytochrom P450 metabolisiert werden, sind zu erwarten, da Celecoxib verschiedene Enzyme des Zytochrom-P450-Systems hemmt.<\/p>\n
M\u00f6gliche weitere Indikationen:<\/B> COX-2-selektive Inhibitoren k\u00f6nnten zuk\u00fcnftig auch eine Rolle spielen in der Therapie der Polyposis coli (14) und der Alzheimerschen Krankheit (2). Es bleiben jedoch weitere Studien abzuwarten.<\/p>\n
Sind NSAID effektiver als Paracetamol in der Behandlung von Arthrosen?<\/B> Zur <\/B>Behandlung von Arthritiden ist der antiphlogistische Effekt der NSAID notwendig und eine reine Analgesie nicht ausreichend, sondern allenfalls als additive Therapie zu erw\u00e4gen. Bei der Behandlung von Arthrosen ist die Situation nicht so eindeutig. Wegen der geringen Nebenwirkungsrate und der niedrigeren Kosten w\u00e4re das Analgetikum Paracetamol den NSAID vorzuziehen, falls es gleich effektiv ist. Eine fr\u00fchere Studie fand keinen Unterschied in der Wirkung von Paracetamol und dem NSAID Ibuprofen bei Arthrosen (15). In zwei neueren Untersuchungen empfanden ca. 70% der befragten Arthrosepatienten NSAID effektiver als Paracetamol, dagegen nur ca. 20% Paracetamol wirksamer (16, 17). Dar\u00fcber hinaus gibt es Hinweise daf\u00fcr, da\u00df NSAID nicht nur symptomatisch wirken, sondern auch die Knorpelzerst\u00f6rung bei Arthrose aufhalten k\u00f6nnen (18). Dies ist z. Zt. aber noch nicht ausreichend gut durch klinische Studien belegt. Ein Analgetikum wie Paracetamol hat deshalb weiterhin einen Wert in der Therapie von Arthrosen, wenn es individuell ausreichend schmerzlindernd wirkt und die Bewegungsf\u00e4higkeit bessert.<\/p>\n
Kosten:<\/B> Die Behandlung mit Celecoxib und Rofecoxib ist – verglichen mit dem herk\u00f6mmlichen NSAID Diclofenac – bis zu neunmal teurer (s. Tab. 1). Zusammenfassung: Die neuen COX-2-selektiven nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAID) Rofecoxib und Celecoxib sind wirksam in der Behandlung der Arthrose und der Rheumatoiden Arthritis, jedoch nicht effektiver als konventionelle NSAID. Klinisch relevante unerw\u00fcnschte gastrointestinale Wirkungen, die unter einer unselektiven NSAID-Therapie bei 3-4% der Patienten auftreten, werden um ca. 50% reduziert. In Anbetracht der vier- bis neunfach h\u00f6heren Therapiekosten […]<\/p>\n","protected":false},"author":6,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_editorskit_title_hidden":false,"_editorskit_reading_time":0,"_editorskit_is_block_options_detached":false,"_editorskit_block_options_position":"{}","footnotes":""},"categories":[1],"tags":[1996,438,4516,48,49,53,2766,54,3334,378,1158,7048,55],"class_list":["post-1515","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-allgemein","tag-arthrose","tag-celecoxib","tag-class-studie","tag-cox-2-hemmer","tag-coxibe","tag-nichtsteroidale-antiphlogistika","tag-nichtsteroidale-antirheumatika","tag-nsaid","tag-nsar","tag-rheumatoide-arthritis","tag-rofecoxib","tag-vigor-studie","tag-zyklooxygenase-2-hemmer"],"yoast_head":"\n
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Literatur
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