Das Medikament ist allerdings nur selten allein f\u00fcr die TdP verantwortlich. Meist finden sich weitere Faktoren, die bei der Entstehung der Rhythmusst\u00f6rung mitwirken. Pathophysiologisch wichtig sind hier Bradykardien und\/oder Hypokali\u00e4mien, Faktoren, die auch unabh\u00e4ngig von Medikamenten zu einer Verl\u00e4ngerung des QT-Intervalls f\u00fchren und dar\u00fcber hinaus die repolarisationshemmende Wirkung von Medikamenten verst\u00e4rken. TdP treten bei Frauen h\u00e4ufiger auf (3). Da\u00df Frauen physiologischerweise ein l\u00e4ngeres QT-Intervall als M\u00e4nner haben, ist seit langem bekannt. Zu TdP kommt es vor allem bei hohen Konzentrationen des Medikaments, die aus hohen Dosierungen und\/oder St\u00f6rungen der Ausscheidung oder des Metabolismus resultieren. Zahlreiche Pharmaka, die das QT-Intervall verl\u00e4ngern und TdP ausl\u00f6sen k\u00f6nnen, werden durch das Zytochrom-P450-Enzymsystem metabolisiert (4). Eine besonders wichtige Rolle spielen CYP3A4 und CYP2D6. Genetische Polymorphismen f\u00fchren zu unterschiedlichen Metabolisierungskapazit\u00e4ten (langsame und schnelle Metabolisierer). Bei Patienten, die wegen eines CYP2D6-Polymorphismus langsam metabolisieren, k\u00f6nnen im Vergleich zu Schnell-Metabolisierern mehrfach h\u00f6here Spitzenkonzentrationen des Medikaments auftreten. Der Zustand einer langsamen Arzneimittel-Metabolisierung kann auch dadurch entstehen, da\u00df zus\u00e4tzlich eine Substanz verabreicht wird, die das Zytochrom-P450-Enzymsystem hemmt. Hierzu geh\u00f6ren unter anderen Proteaseinhibitoren und Azole. Eine solche Hemmung der Metabolisierung des Medikaments durch andere Pharmaka ist h\u00e4ufig f\u00fcr die TdP mitverantwortlich (4). Ein Faktor, der die TdP beg\u00fcnstigt, sich im Einzelfall aber nicht absch\u00e4tzen l\u00e4\u00dft, ist die individuell vorhandene Neigung mancher Menschen, auf ein Medikament, das bekannterma\u00dfen das QT-Intervall verl\u00e4ngern kann, abnorm bzw. \u00fcberschie\u00dfend zu reagieren. In einem solchen Fall wird von einer verminderten bzw. herabgesetzten Repolarisationsreserve<\/i> gesprochen (1). Eine Ursache f\u00fcr eine herabgesetzte Repolarisationsreserve sind Mutationen in Genen, die f\u00fcr Ionenkan\u00e4le kodieren, die bei der Repolarisation eine Rolle spielen (z.B. IKr<\/sub>, s.o.; 4, 10). Beim kongenitalen<\/i> QT-Syndrom, bei dem ebenfalls solche Genmutationen vorliegen, findet sich unabh\u00e4ngig<\/i> von der Behandlung mit repolarisationsverl\u00e4ngernden Pharmaka eine abnorme QT-Verl\u00e4ngerung und eine erh\u00f6hte Neigung zu TdP (2).<\/p>\n Neue Auflagen von Zulassungsbeh\u00f6rden:<\/b> Berichte \u00fcber das Auftreten von TdP im Zusammenhang mit nicht-kardial eingesetzten Pharmaka haben bereits Mitte der 90er Jahre die Beh\u00f6rden alarmiert. Eine erste Reaktion war eine 1997 publizierte Stellungnahme des Committee for Proprietary Medicinal Products<\/i> (CPMP) der EMEA, die sich mit der klinischen<\/i> Evaluierung neuer Pharmaka vor ihrer Zulassung hinsichtlich der Wirkung auf das QT-Intervall besch\u00e4ftigt (5). Neue Richtlinien legen ebenfalls fest, welche Kriterien und Verfahren bei der pr\u00e4klinischen<\/i> Evaluierung neuer Medikamente einzusetzen sind (6). Besonders viel Aufmerksamkeit erregt derzeit eine neue Richtlinie der Arbeitsgruppe der ICH (International Conference on Harmonisation) zur medikamentenbedingten QT-Intervall-Verl\u00e4ngerung (7). Wesentlicher Bestandteil dieser in ihrer endg\u00fcltigen Form noch nicht verabschiedeten Richtlinie ist die Forderung nach einer so genannten gr\u00fcndlichen<\/i> (thorough) QT-Studie, die f\u00fcr jedes neue systemisch angewendete Medikament gefordert wird. An Design und Aussagekraft einer solchen Studie werden hohe Anforderungen gestellt. Angestrebt wird ein Mehrfach-Crossover-Design mit zwei unterschiedlichen Dosierungen (einer therapeutischen sowie einer m\u00f6glichst hohen, gerade noch vertr\u00e4glichen Dosierung), einem Plazebo-Arm und einer so genannten Positiv-Kontrolle. Hinter dieser Positiv-Kontrolle verbirgt sich ein Arzneimittel, von dem bekannt ist, da\u00df es das QT-Intervall verl\u00e4ngert. Bevorzugt wird derzeit Moxifloxacin eingesetzt, das eine QT-Verl\u00e4ngerung von etwa 6-12 ms bewirkt. Ziel dieses Pr\u00fcfungsarmes ist es, die Sensitivit\u00e4t des Studiendesigns und der verwandten Methodik zur QT-Intervall-Messung nachzuweisen. Neue Medikamente, die das QT-Intervall in diesen Studien im Vergleich zu Plazebo um mehr als 5 ms verl\u00e4ngern, werden als solche klassifiziert, die die myokardiale Repolarisation signifikant verl\u00e4ngern und die ein Risiko in sich bergen, TdP zu induzieren. In dieser neuen Richtlinie hat die frequenzkorrigierte<\/i> Dauer des QT-Intervalls eine zentrale Bedeutung. Da sich die Dauer der myokardialen Repolarisation mit steigender Herzfrequenz verk\u00fcrzt (und vice versa), mu\u00df eine auf die Frequenz bezogene Korrektur des gemessenen QT-Intervalls (QTc) erfolgen, um die Werte bei unterschiedlicher Herzfrequenz vergleichbar zu machen. Hierf\u00fcr mu\u00df eine Korrekturformel angewendet werden (Nomogramme, die die Abweichung des gemessenen QT-Wertes von der Norm in Prozent angeben, sind obsolet). Am h\u00e4ufigsten wird die Korrekturformel nach Bazett angewendet (s. Abb. 1). L\u00e4\u00dft man geschlechtsabh\u00e4ngige Unterschiede au\u00dfer Acht, gilt als oberer normaler Grenzwert ein QTc von 440 ms. Das auf die Herzfrequenz korrigierte QT-Intervall ist als Surrogat-Parameter f\u00fcr ein erh\u00f6htes TdP-Risiko aber problematisch. Mit der Formel nach Bazett wird \u00fcberkorrigiert, wenn die Herzfrequenz zunimmt (8). Daraus kann eine QTc-Zunahme von mehr als 5 ms resultieren, obwohl das Medikament die Repolarisation selbst gar nicht beeinflu\u00dft, sondern nur die Frequenz steigert. In der neuen Richtlinie werden daher komplexe Verfahrensweisen zur Frequenzkorrektur des QT-Intervalls empfohlen. Insgesamt ist der Aufwand f\u00fcr eine solche QT-Studie erheblich, und die Zahl der notwendigen EKG bewegt sich schnell im f\u00fcnfstelligen Bereich. Die Kosten betragen in der Regel mehr als 1 Mio. EUR. Ob die H\u00e4ufigkeit Medikamenten-induzierter TdP durch solche Ma\u00dfnahmen verringert werden kann, bleibt abzuwarten.<\/p>\n Vorsichtsma\u00dfnahmen in der Praxis<\/b> Hersteller und Zulassungsbeh\u00f6rden k\u00fcmmern sich darum, die Bedeutung der QT-Verl\u00e4ngerung als UAW zu erfassen. Im Bewu\u00dftsein der \u00c4rzte ist jedoch die Gef\u00e4hrlichkeit dieser UAW noch wenig verankert. Wer h\u00e4tte schon daran gedacht, da\u00df Moxifloxacin einmal zum Standard-Vergleichs-Medikament f\u00fcr QT-Verl\u00e4ngerungen werden w\u00fcrde? Studien zur H\u00e4ufigkeit Medikamenten-induzierter TdP sind dringend w\u00fcnschenswert.<\/p>\n Es kann davon ausgegangen werden, da\u00df wir mit dem Problem der Medikamenten-bedingten QT-Verl\u00e4ngerung auch in Zukunft leben m\u00fcssen. Es mag sein, da\u00df f\u00fcr einen Teil der heutigen Pr\u00e4parate therapeutisch gleichwertige Alternativen gefunden werden, die keine QT-Verl\u00e4ngerung verursachen. Einen vollst\u00e4ndigen Ersatz wird es in naher Zukunft aber wohl nicht geben. Es geht deshalb nicht darum, grunds\u00e4tzlich QT-Zeit-verl\u00e4ngernde Medikamente zu vermeiden. Das w\u00fcrde m\u00f6glicherweise bedeuten, Patienten wertvolle Therapeutika vorzuenthalten oder andere UAW billigend in Kauf zu nehmen. Werden Medikamente, die das QT-Intervall verl\u00e4ngern k\u00f6nnen, jedoch eingesetzt, so ist an erster Stelle zu fordern, da\u00df der behandelnde Arzt mit dieser besonderen UAW vertraut ist (s.a. 9, 10). Hierdurch d\u00fcrften sich die Probleme, die sich oft ergeben, wenn bereits Rhythmusst\u00f6rungen aufgetreten sind, zumindest zum Teil vermeiden lassen, z.B. gleichzeitige Gabe ebenfalls repolarisationsverl\u00e4ngernder Medikamente, Hypokali\u00e4mie und\/oder Medikamenteninteraktionen. Ein EKG vor Therapiebeginn und unter Steady-state-Bedingungen ist zu fordern, auch wenn nicht klar ist, wie viele TdP hierdurch zu verhindern sind. EKG-Kontrollen sollten auch w\u00e4hrend einer Langzeittherapie durchgef\u00fchrt werden. Dosierungsempfehlungen sollten strikt befolgt und \u00dcberdosierungen vermieden werden. Bei Ausscheidungs- und Metabolisierungsst\u00f6rungen ist die Dosierung anzupassen. Auf Interaktionen mu\u00df geachtet werden. Auf jeden Fall ist die Gabe mehrerer repolarisationsverl\u00e4ngernder Substanzen zu vermeiden. Bei neu aufgetretenen Beschwerden (Palpitationen, Schwindel, Synkopen oder Krampfanf\u00e4lle) mu\u00df auch an Rhythmusst\u00f6rungen als Ursache gedacht werden. In solchen F\u00e4llen sollte ein EKG registriert bzw. ein Internist oder Kardiologe kontaktiert werden. Bei Erkrankungen (Diarrh\u00f6, rezidivierendes Erbrechen) bzw. Zust\u00e4nden, die zu einem Verlust von Kalium f\u00fchren k\u00f6nnen (starkes Schwitzen, Mangelern\u00e4hrung bei Alkoholabusus oder Anorexia nervosa), mu\u00df das Serum-Kalium kontrolliert werden.<\/p>\n Literatur<\/b><\/p>\n Zusammenfassung: Rhythmusst\u00f6rungen vom Typ Torsade de Pointes (TdP) sind eine potentiell lebensbedrohliche unerw\u00fcnschte Wirkung (UAW) von solchen Arzneimitteln, die das QT-Intervall im Oberfl\u00e4chen-EKG verl\u00e4ngern. Nicht nur Kardiaka, sondern auch zahlreiche Substanzen mit nicht-kardialer Indikation k\u00f6nnen dies bewirken. Die Besonderheiten dieser speziellen UAW m\u00fcssen jedem bekannt sein, der diese Arzneimittel einsetzt bzw. verschreibt. 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