{"id":2776,"date":"2014-12-19T10:34:48","date_gmt":"2014-12-19T10:34:48","guid":{"rendered":"http:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/?p=2776"},"modified":"2014-12-06T10:38:44","modified_gmt":"2014-12-06T10:38:44","slug":"inkretinmimetika-fragliche-uaw-pankreatitis-pankreas-und-schilddruesenkarzinom-2","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/inkretinmimetika-fragliche-uaw-pankreatitis-pankreas-und-schilddruesenkarzinom-2\/","title":{"rendered":"Inkretinmimetika: Fragliche UAW Pankreatitis, Pankreas- und Schilddr\u00fcsenkarzinom"},"content":{"rendered":"

AMB 2011, 45<\/strong>, 57<\/p>\n

Inkretinmimetika: Fragliche UAW Pankreatitis, Pankreas- und Schilddr\u00fcsenkarzinom<\/h2>\n

Zusammenfassung: Im Februar 2011 erschien als Online-Ver\u00f6ffentlichung der Zeitschrift Gastroenterology ein Artikel, in dem \u00fcber eine gro\u00dfe Zahl von Meldungen an das Adverse Event Reporting System (AERS) der US-amerikanischen Food and Drug Administration zu den unerw\u00fcnschten Arzneimittelwirkungen (UAW) Pankreatitis und Pankreaskarzinom bei Diabetikern berichtet wurde, die die Inkretinmimetika Exenatid (Byetta\u00ae<\/sup>) und Sitagliptin (Januvia\u00ae<\/sup>, Xelevia\u00ae<\/sup>) angewandt hatten (1). Die Meldungen von Pankreatitis unter Exenatid-Therapie waren ca. zehnmal h\u00e4ufiger als bei Therapie mit anderen Antidiabetika. Das AERS nimmt nicht nur Meldungen von \u00c4rzten, sondern auch von Patienten entgegen. \u00dcber die Online-Ver\u00f6ffentlichung wurde in vielen Tageszeitungen berichtet. Die vorgesehene Druckfassung der Arbeit blieb jedoch zun\u00e4chst aus, nachdem die Herstellerfirmen Novo Nordisk und Merck (USA) in umfangreichen Schreiben darauf hingewiesen hatten, dass Meldesysteme wie das AERS nicht geeignet seien, die H\u00e4ufigkeit von UAW bei bestimmten Medikamenten zu erfassen. Im Jahr 2007 waren bereits Einzelmeldungen \u00fcber Pankreatitiden bei Anwendern von Exenatid durch die Laienpresse gegangen. Auch sprachen die Zulassungsstudien und sp\u00e4tere retrospektive Kohortenstudien gegen vermehrtes Auftreten von Pankreatitiden bei Anwendern von Inkretinmimetika. \u00dcber den Schlagabtausch zwischen der Zeitschrift, den Herstellern und den Autoren berichtete k\u00fcrzlich das BMJ (2). Im Juli 2011 ist nun die Druckfassung der Arbeit von Elashoff et al. in leicht ver\u00e4nderter Form erschienen (3). Wir haben unsere bereits f\u00fcr die April-Ausgabe des AMB vorgesehene Besprechung \u00fcberarbeitet. Der Widerspruch zwischen den Meldungen im AERS und den Ergebnissen der Zulassungsstudien bzw. der nach der Zulassung durchgef\u00fchrten Kohorten-Studien zu den UAW von Inkretinmimetika muss methodische Gr\u00fcnde haben. Wir empfehlen weiterhin, Inkretinmimetika nicht als Antidiabetika erster Wahl einzusetzen.<\/b><\/p>\n

Wir haben mehrfach \u00fcber neue Antidiabetika berichtet, die als Inkretinmimetika bezeichnet werden (4-8). Exenatid (Byetta\u00ae<\/sup>) und Liraglutid (Victoza\u00ae<\/sup>) sind Analoga des intestinalen Hormons Glucagon-like peptide-1 (GLP1), das nach Nahrungsaufnahme in den Kreislauf gelangt und h\u00e4matogen die Insulinsekretion stimuliert (zus\u00e4tzlich zum stimulierenden Effekt des Blutzuckers). Beide Pr\u00e4parate werden s.c. injiziert. Sitagliptin (Januvia\u00ae<\/sup>; Xelevia\u00ae<\/sup>), Saxagliptin (Onglyza\u00ae<\/sup>) und Vildagliptin (Galvus\u00ae<\/sup>, Jalra\u00ae<\/sup>) sind oral einzunehmende Dipeptidyl-Peptidase-Typ-IV(DPP-IV)-Hemmer, die den Abbau des k\u00f6rpereigenen GLP1 hemmen und damit die postprandiale Stimulation der Insulinsekretion durch GLP1 verst\u00e4rken.<\/p>\n

Schon bald nach Zulassung von Exenatid wurde \u00fcber Einzelf\u00e4lle von Pankreatitis als m\u00f6gliche UAW berichtet (5). In der Zeitschrift Gastroenterology publizierten M. Elashoff et al. aus Los Angeles im Februar 2011 (ahead of print) eine Studie \u00fcber die H\u00e4ufigkeit von Meldungen an das Adverse Event Reporting System (AERS) der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) \u00fcber Pankreatitis, Pankreaskarzinom, Schilddr\u00fcsenkarzinom und andere Karzinome bei Typ-2-Diabetikern, die bestimmte Antidiabetika anwandten (1). Der Verdacht bezog sich auf Exenatid und Sitagliptin. Als Vergleich (Kontroll-Gruppe) dienten Typ-2-Diabetiker, die die oralen Antidiabetika (OAD) Rosiglitazon (Avandia\u00ae<\/sup>, inzwischen vom Markt genommen, vgl.\u00a09), Nateglinid (Starlix\u00ae<\/sup>), Repaglinid (Novonorm\u00ae<\/sup>) oder Glipizid (in Deutschland nicht auf dem Markt) eingenommen hatten. Als Kontroll-Meldungen (hinsichtlich eines m\u00f6glichen Zusammenhangs mit der Anwendung der o.g. Antidiabetika) wurden die Symptomgruppen R\u00fcckenschmerz, Harnwegsinfektion, Thoraxschmerz, Husten und Synkope ausgew\u00e4hlt. Grunds\u00e4tzlich sind Meldungen an das AERS von behandelnden \u00c4rzten, aber auch von Patienten m\u00f6glich, und bei vielen Meldungen konnte nicht \u00fcberpr\u00fcft werden, ob die Diagnosen Pankreatitis, Pankreaskarzinom oder andere Karzinome auch zutrafen. Meldungen, die von \u00c4rzten oder Patienten an die pharmazeutischen Hersteller gerichtet wurden, mussten von diesen per Gesetz an das AERS weitergereicht werden. Im Folgenden beziehen wir uns auf die im Juli 2011 erschienene Druckfassung des Artikels von Elashoff et al. (3).<\/p>\n

Als Beispiel f\u00fcr die Ermittlung der Odds Ratios\u00a0=\u00a0OR (relatives Risiko f\u00fcr ein Ereignis, wobei eine OR von 1,0 kein erh\u00f6htes Risiko, eine OR von 2,0 ein doppeltes Risiko bedeutet usw.) seien Meldungen zu Pankreatitis bei Patienten angef\u00fchrt, die Exenatid spritzten. Diese Patienten oder deren \u00c4rzte meldeten 971mal Pankreatitis und 1433mal Kontroll-Ereignisse (s.o., R\u00fcckenschmerz etc.). Patienten der Kontroll-Gruppe, die Rosiglitazon oder andere OAD einnahmen, meldeten 43mal Pankreatitis und 678mal Kontroll-Ereignisse. Aus dem Quotienten Pankreatitis:Kontroll-Ereignisse ergibt sich f\u00fcr Exenatid eine OR von 10,68 (s.\u00a0Tab.\u00a01). Diese hoch-signifikante OR w\u00fcrde f\u00fcr Patienten unter Exenatid ein ca. 10fach h\u00f6heres Pankreatitis-Risiko als bei Kontroll-Patienten anzeigen, w\u00e4ren diese Ergebnisse z.B. in einer prospektiven doppeltblinden Vergleichsstudie erhoben worden. Da in den USA wie auch in Europa in der Laienpresse im Jahr 2007 \u00fcber den Verdacht einer Assoziation von Exenatid mit Pankreatitis berichtet wurde, k\u00f6nnte das zu erh\u00f6hter Aufmerksamkeit und zu einem sog. \u201eReporting bias\u201d gef\u00fchrt haben. Allerdings wurde die Zahl der Patienten, die in den USA Exenatid bzw. Kontroll-Medikamente anwandten, nicht ermittelt. Soit ist auch das absolute Risiko unbekannt.<\/p>\n

Elashoff et al. bewerten ihre Befunde als Warnsignal, das zu prospektiven Vergleichstudien zu den hier diskutierten Risiken bei Diabetikern mit und ohne Inkretinmimetika-Therapie f\u00fchren sollte. Sie berichten \u00fcber Tierversuche, in denen Sitagliptin zu vermehrter Zellteilung und zu Zellmetaplasien in Azini und Ausf\u00fchrungsg\u00e4ngen des exokrinen Pankreas, bei Ratten auch zu leichten Pankreatitiden gef\u00fchrt habe. Solche Metaplasien k\u00f6nnten auch Vorstufen eines Pankreaskarzinoms sein. In anderen Studien soll Liraglutid Schilddr\u00fcsentumore induziert haben. Engel et al. von der Firma Merck (USA) konnten die erw\u00e4hnten Ergebnisse von Tierversuchen mit Sitagliptin nicht best\u00e4tigen (10). In ihrer Ver\u00f6ffentlichung wurden auch die UAW von Sitagliptin und anderen Antidiabetika bei \u00fcber 10.000 Diabetikern in kontrollierten randomisierten Studien bis zu zwei Jahren Dauer mitgeteilt. Es ergab sich das gleiche Risiko f\u00fcr Pankreatitis bei Anwendung von Sitagliptin wie von Kontroll-Medikamenten oder Plazebo (0,08 vs. 0,10 Ereignisse pro 100 Patientenjahre).<\/p>\n

Garg et al. von der Harvard- Universit\u00e4t in Boston (11) f\u00fchrten nach Bekanntwerden der ersten Meldungen \u00fcber einen m\u00f6glichen Zusammenhang zwischen Inkretinmimetika und Pankreatitis eine umfangreiche retrospektive Studie durch, in der medizinische Daten und Medikamentenverordnungs-Daten der \u201eMedco National Integrated Database\u201d von 786.656 Patienten ausgewertet wurden. F\u00fcr Nicht-Diabetiker, Diabetiker unter Behandlung mit herk\u00f6mmlichen OAD, Exenatid-Patienten und Sitagliptin-Patienten ergab sich folgende Pankreatitis-H\u00e4ufigkeit pro 1.000 Patientenjahre: 1,9; 5,6; 5,7; 5,6. Das hei\u00dft, Typ-2-Diabetiker haben bereits per se ein 2-3fach h\u00f6heres Pankreatitis-Risiko als Nicht-Diabetiker, eine Tatsache, die lange bekannt ist. Es wurden aber keine Unterschiede zwischen den Therapiegruppen gefunden. Diese Studie wurde offenbar nicht von Herstellerfirmen von Inkretinmimetika initiiert oder unterst\u00fctzt.<\/p>\n

In einer neueren Studie evaluierten Dore et al. (12) aus Providence und Boston, USA, Eintr\u00e4ge der \u201eNormative Health Information\u201d (NHI) database eines kommerziellen Krankenversicherungs-Unternehmens. 25.719 Diabetiker ohne Pankreatitis-Vorgeschichte hatten zwischen Juni 2005 und Dezember 2007 eine Therapie mit Exenatid begonnen (Gruppe\u00a01). 234.536 Diabetiker hatten die Behandlung mit anderen Antidiabetika begonnen (Gruppe\u00a02). Patienten der Gruppe\u00a01 waren angeblich adip\u00f6ser und hatten mehr Ko-Medikation als die der Gruppe\u00a02. In Gruppe\u00a01 ereigneten sich 40, in Gruppe\u00a02 254 best\u00e4tigte F\u00e4lle von akuter Pankreatitis bis zum Ende der Auswertung Ende M\u00e4rz 2008. Das Relative Risiko (RR) f\u00fcr Patienten der Gruppe\u00a01 bei \u201eCurrent use\u201d (aktueller Anwendung) von Exenatid wurde mit 0,5 (95%-Konfidenzintervall = CI:\u00a00,2-0,9) berechnet, f\u00fcr \u201eRecent use\u201d (berechnetes Aufbrauchen der letzten verschriebenen Packung plus 31 Tage) mit 1,1 (CI:\u00a00,4-3,2) und f\u00fcr \u201ePast use\u201d (mehr als 32\u00a0Tage nach Aufbrauchen der letzten Packung) mit 2,8 (CI:\u00a01,6-4,7). Nach einer \u201eCase-control analysis\u201d erniedrigten sich die RR f\u00fcr current bzw. recent bzw. past use auf 0,2 (CI:\u00a00-1,4) bzw. 0,1 (CI:\u00a00-1,3) bzw. 1,1 (CI:\u00a00,1-11) im Vergleich mit Gruppe\u00a02. Die Autoren schlie\u00dfen aus den Befunden, dass der Gebrauch von Exenatid nicht mit erh\u00f6hter Inzidenz von akuter Pankreatitis assoziiert ist. Die einfache rechnerische Beziehung zwischen den o.g. Patientenzahlen und diagnostizierten Pankreatitiden w\u00fcrde jedoch im Beobachtungszeitraum f\u00fcr Gruppe\u00a01 einen Pankreatitisfall auf 643, f\u00fcr Gruppe\u00a02 einen Fall auf 923 Patienten ergeben. Diese Arbeit wurde \u00fcber ein \u201ei3 drug safety\u201d-Programm der Firma Amylin Pharmaceuticals, Inc. gef\u00f6rdert, und zwei Autoren sind Mitarbeiter dieser Firma.<\/p>\n

Elashoff et al. (3) widmen einen erheblichen Teil in der Diskussion ihrer Arbeit der Besprechung und Relativierung der methodischen Schw\u00e4chen. Sie diskutieren auch ausf\u00fchrlich die Ergebnisse von Tier- und In-vitro-Versuchen. Die Pr\u00fcfung eines Zusammenhangs zwischen der Anwendung von Inkretinmimetika und Schilddr\u00fcsenkrebs geht auf Versuche der Firma Novo Nordisk an M\u00e4usen zur\u00fcck, die nach Anwendung hoher Dosen Liraglutid bei dieser Spezies vermehrt C-Zell-Karzinome der Schilddr\u00fcse fand (13). In der Meldeliste der AERS wurde aber nicht zwischen C-Zell-Karzinomen und den viel h\u00e4ufigeren von Thyreozyten ausgehenden Karzinomen unterschieden.<\/p>\n

Insgesamt beurteilen wir die Methodik von Elashoff et al. (3), ungepr\u00fcfte UAW-Meldungen von \u00c4rzten und Patienten als Basis f\u00fcr die Berechnung von Relativen Risiken zu benutzen, als problematisch, auch wenn \u201eKontrollen\u201d von unklarem Wert als Vergleich herangezogen werden. Risikohinweise hinsichtlich Pankreatitis bei Anwendung von Inkretinmimetika sind inzwischen in allen Werbungen, Fachinformationen und Packungsbeilagen f\u00fcr diese Antidiabetika Pflicht. Die hier besprochene Ver\u00f6ffentlichung f\u00fcgt dem nichts Substanzielles hinzu. Die drei zitierten Auswertungen prospektiver und retrospektiver Studien sprechen gegen ein erhebliches Pankreatitisrisiko bei Anwendung von Exenatid und Sitagliptin, auch wenn man bei Urheberschaft bzw. finanzieller Unterst\u00fctzung zweier dieser Untersuchungen durch pharmazeutische Hersteller skeptisch bleiben muss.<\/p>\n

Wir wissen nicht, ob Inkretinmimetika bei Langzeitanwendung Morbidit\u00e4t und Letalit\u00e4t von Patienten mit Diabetes mellitus Typ\u00a02 verringern. Das trifft – vermutlich mit Ausnahme von Metformin – auch auf andere Antidiabetika zu. Fast alle Inkretinmimetika sind mit Anwendungsbeschr\u00e4nkungen zugelassen worden, die unbedingt beachtet werden m\u00fcssen. Wir empfehlen die prim\u00e4re Behandlung mit l\u00e4nger bekannten Antidiabetika, wenn Umstellung der Ern\u00e4hrung und mehr Bewegung nicht ausreichen, und ein immer waches Auge auf m\u00f6gliche UAW.<\/p>\n

Die Druckfassung der Arbeit von Elashoff et al. (3) wird von einem ausf\u00fchrlichen und kompetenten Editorial mit dem Titel \u201eGLP-1-Based Therapies: The Dilemma of Uncertainty\u201d begleitet (14). Die Autoren sind J. Spranger, U. Gundert-Remy und T. Stammschulte aus Berlin. Zwei der Autoren sind Mitglieder der Arzneimittelkommission der deutschen \u00c4rzteschaft. Pankreatitis, Pankreaskarzinom, Schilddr\u00fcsenkarzinom und m\u00f6gliche Karzinogenese allgemein unter dem Einfluss von Inkretinmimetika werden ausf\u00fchrlich besprochen und daran erinnert, dass es lange gedauert hat, bis die unerw\u00fcnschten kardiovaskul\u00e4ren Wirkungen schlie\u00dflich zur Marktr\u00fccknahme von Rosiglitazon gef\u00fchrt haben. Der letzte Satz dieses Editorials lautet: \u201dTwo thoughts remain: Primum non nocere and vigilance equals avoidance\u201d.<\/p>\n

Literatur<\/b><\/p>\n

    \n
  1. Hawkes, N.: BMJ 2011, 342<\/b>,d2335. \"Link<\/a><\/li>\n
  2. Elashoff, M., et al.:Gastroenterology 2011, 141<\/b>, 150. \"Link<\/a><\/li>\n
  3. AMB 2007, 41<\/b>,50. \"Link<\/a><\/li>\n
  4. AMB 2007, 41<\/b>,88. \"Link<\/a><\/li>\n
  5. AMB 2009, 43<\/b>,01. \"Link<\/a><\/li>\n
  6. AMB 2009, 43<\/b>,06. \"Link<\/a><\/li>\n
  7. AMB 2010, 44<\/b>,65. \"Link<\/a><\/li>\n
  8. Elashoff, M., et al.:Gastroenterology, online 1. Feb. 2011.<\/li>\n
  9. AMB 2010, 44<\/b>, 78a. \"Link<\/a><\/li>\n
  10. Engel, S.S., et al.: Int.J. Clin. Pract. 2010, 64<\/b>, 984. \"Link<\/a><\/li>\n
  11. Garg, R., et al.:Diabetes Care 2010, 33<\/b>, 2349. \"Link<\/a><\/li>\n
  12. Dore, D.D., et al.:Diabetes Obes. Metab. 2011, 13<\/b>, 559. \"Link<\/a><\/li>\n
  13. Victoza\u00ae<\/sup> (Liraglutideinjection): Human relevance of rodent thyroid C-cell tumors. 2009; \"Link<\/a> (Zugriff 21.7.2011).<\/li>\n
  14. Spranger, J., et al.:Gastroenterology 2011, 141<\/b>, 20. \"Link<\/a><\/li>\n<\/ol>\n

    \"\"<\/p>\n

    Schlagworte zum Artikel:<\/b><\/p>\n

    Diabetes mellitus Typ 2,<\/a> Exenatid,<\/a> Gliptine,<\/a> Glucagon-like peptide,<\/a> Inkretinmimetika,<\/a> Karzinome,<\/a> Orale Antidiabetika, <\/a> Pankreaskarzinom,<\/a> Pankreatitis,<\/a> Schilddr\u00fcsenkarzinom,<\/a> Sitagliptin,<\/a><\/p>\n

     <\/p>\n

    Alle Artikel zum Schlagwort: Schilddr\u00fcsenkarzinom<\/strong><\/p>\n

    Beschl\u00fcsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur Nutzenbewertung von Arzneimitteln<\/a>\u00a02013, 47<\/b>, 85<\/a><\/p>\n

    Beschl\u00fcsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur fr\u00fchen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel<\/a>\u00a02012, 46<\/b>, 79a<\/a><\/p>\n

    Neues onkologisches Arzneimittel: Vandetanib zur Behandlung des medull\u00e4ren Schilddr\u00fcsenkarzinoms<\/a>\u00a02012, 46<\/b>, 50<\/a><\/p>\n

    Inkretinmimetika: Fragliche UAW Pankreatitis, Pankreas- und Schilddr\u00fcsenkarzinom<\/a>\u00a02011, 45<\/b>, 57<\/a><\/p>\n

    Gesicherte Indikationen f\u00fcr die Behandlung mit Levothyroxin<\/a>\u00a02001, 35<\/b>, 65<\/a><\/p>\n

    Radiojod-Therapie und Karzinomletalit\u00e4t<\/a>\u00a01998, 32<\/b>, 88a<\/a><\/p>\n

     <\/p>\n

    Verl\u00e4ssliche Daten zu Arzneimitteln<\/strong><\/p>\n

    DER ARZNEIMITTELBRIEF<\/strong> informiert seit 1967 \u00c4rzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angeh\u00f6rige anderer Heilberufe \u00fcber Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.<\/p>\n

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    AMB 2011, 45, 57 Inkretinmimetika: Fragliche UAW Pankreatitis, Pankreas- und Schilddr\u00fcsenkarzinom Zusammenfassung: Im Februar 2011 erschien als Online-Ver\u00f6ffentlichung der Zeitschrift Gastroenterology ein Artikel, in dem \u00fcber eine gro\u00dfe Zahl von Meldungen an das Adverse Event Reporting System (AERS) der US-amerikanischen Food and Drug Administration zu den unerw\u00fcnschten Arzneimittelwirkungen (UAW) Pankreatitis und Pankreaskarzinom bei Diabetikern berichtet […]<\/p>\n","protected":false},"author":5,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_editorskit_title_hidden":false,"_editorskit_reading_time":0,"_editorskit_is_block_options_detached":false,"_editorskit_block_options_position":"{}","footnotes":""},"categories":[1],"tags":[160,280,233,851,163,57,852,283,285,169,223],"class_list":["post-2776","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-allgemein","tag-diabetes-mellitus-typ-2","tag-exenatid","tag-gliptine","tag-glucagon-like-peptide","tag-inkretinmimetika","tag-karzinome","tag-orale-antidiabetika","tag-pankreaskarzinom","tag-pankreatitis","tag-schilddruesenkarzinom","tag-sitagliptin"],"yoast_head":"\nInkretinmimetika: Fragliche UAW Pankreatitis, Pankreas- und Schilddr\u00fcsenkarzinom<\/title>\n<meta name=\"description\" content=\"Inkretinmimetika: Fragliche UAW Pankreatitis, Pankreas- und Schilddr\u00fcsenkarzinom - 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