{"id":2890,"date":"2015-01-26T12:23:51","date_gmt":"2015-01-26T12:23:51","guid":{"rendered":"http:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/?p=2890"},"modified":"2015-01-10T12:24:03","modified_gmt":"2015-01-10T12:24:03","slug":"foerdert-das-insulinanalogon-glargin-das-krebswachstum","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/foerdert-das-insulinanalogon-glargin-das-krebswachstum\/","title":{"rendered":"F\u00f6rdert das Insulinanalogon Glargin das Krebswachstum?"},"content":{"rendered":"

AMB 2009, 43<\/strong>, 57<\/p>\n

F\u00f6rdert das Insulinanalogon Glargin das Krebswachstum?<\/h2>\n

Zusammenfassung: <\/b>Die Bef\u00fcrchtung, dass Insulinanaloga, speziell das sehr h\u00e4ufig verordnete, lang wirkende Insulin glargin (Lantus\u00ae<\/sup>), das Wachstum von Tumoren f\u00f6rdern k\u00f6nnen, geht auf tierexperimentelle und in-vitro-Untersuchungen – auch an humanen Tumorzelllinien – zur\u00fcck (1-6). Vergleichende epidemiologische Untersuchungen von Humaninsulinen und Insulinanaloga bei Diabetikern mit eindeutigen Ergebnissen und Entscheidungshilfen f\u00fcr das praktische Vorgehen gibt es \u2013 auch acht Jahre nach der Einf\u00fchrung von Insulin glargin \u2013 nicht. Jetzt wurden vier retrospektive Beobachtungsstudien publiziert, die etwas mehr Klarheit bringen sollten. Sie haben verschiedene methodische Schw\u00e4chen (7) und sind in ihren Ergebnissen, die wir im Folgenden eingehender darstellen und kommentieren, leider inkonsistent. Sie beantworten also die Frage immer noch nicht, geben aber ein ernst zu nehmendes Warnsignal, das dazu f\u00fchren muss, rasch die bisherigen retrospektiven Daten besser auszuwerten und sofort prospektive Studien mit aussagekr\u00e4ftiger Methodik auf den Weg zu bringen (8). Neu eingef\u00fchrte Arzneimittel m\u00fcssen hinsichtlich unerw\u00fcnschter Wirkungen von Anfang an durch Pharmakovigilanzstudien begleitet werden (vgl. 9).<\/b><\/p>\n

Angesicht der unsicheren Datenlage zu den potenziellen Risiken von Insulinanaloga ist es derzeit unm\u00f6glich, Evidenz-basierte Empfehlungen zu geben. Vorerst sehen wir, wie auch die Arzneimittelkommission der deutschen \u00c4rzteschaft (10), keinen Grund, bei gut eingestellten Patienten nach entsprechender Aufkl\u00e4rung und gegebenenfalls Anpassen der Begleittherapie (Metformin!) die Therapie mit Insulin glargin zu beenden, zumal eine Umstellung auch mit Risiken verbunden sein kann. Bei Patienten, die neu mit Insulin eingestellt werden m\u00fcssen, sollte sorgf\u00e4ltig abgewogen werden, ob ein Insulinanalogon individuell wirklich Vorteile gegen\u00fcber Humaninsulin hat, die den Einsatz rechtfertigen.<\/b><\/p>\n

Das lang wirkende Insulinanalogon Glargin, dessen Prim\u00e4rstruktur nur geringf\u00fcgig von der des humanen Insulins abweicht, hat nach s.c. Injektion bei den meisten Patienten eine ca. 24-st\u00fcndige Wirkdauer und erm\u00f6glicht bei Diabetikern mit h\u00f6hergradigem Insulinmangel mit einer Injektion pro Tag die Imitation einer basalen Insulin-Sekretionsrate. Es kann bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 (DM 2) in Kombination mit oralen Antidiabetika (OAD) oder bei DM 1 sowie DM 2 kombiniert mit Mehrfach-Injektionen kurz wirkender Insuline oder Insulinanaloga (Intensivierte Insulin-Therapie bzw. Basis-Bolus-Therapie) eingesetzt werden (vgl. 11, 12). Eine aktuelle Metaanalyse zur Wirksamkeit und Sicherheit von Insulinanaloga, die auch 49 randomisierte kontrollierte Studien (RCT) zu lang wirkenden Insulinanaloga ausgewertet hat, ergab allerdings nur geringf\u00fcgige klinische Vorteile der kurz oder lang wirkenden Analoga gegen\u00fcber konventionellen Insulinen bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1, Typ 2 oder Schwangerschaftsdiabetes (12).<\/p>\n

Alle Insuline und Insulinanaloga wirken \u00fcber den Insulin-Rezeptor. Sie stimulieren aber auch den Insulin-like growth factor 1 (IGF-1)-Rezeptor, dessen Hauptligand das in der Leber und anderen Organen unter dem Einfluss von Wachstumshormon gebildete IGF-1 ist. IGF-1 kann das Wachstum verschiedener Tumore (Mamma, Dickdarm, Pankreas, Prostata) stimulieren, ist aber selbst nicht mutagen, also nicht Krebs-ausl\u00f6send. Manche Insulinanaloga, so auch Glargin, stimulieren den IGF-1-Rezeptor deutlich st\u00e4rker als nat\u00fcrliches oder rekombinant synthetisiertes humanes Insulin (\u00dcbersicht bei 3). Bei Patienten mit DM 2 ist das Risiko, an Mamma- bzw. Dickdarm- bzw. Bauchspeicheldr\u00fcsen-Krebs zu erkranken um ca. 20% bzw. 30% bzw. 50% erh\u00f6ht. Bei DM 1 ist das Krebsrisiko um ca. 20% erh\u00f6ht, mit einer anderen Organverteilung (3). Das erh\u00f6hte Krebsrisiko kann bei DM 2 mit Insulinresistenz und zeitweiser Hyperinsulin\u00e4mie, aber auch mit der Insulintherapie urs\u00e4chlich zusammenh\u00e4ngen. Da manche Insulinanaloga den IGF-1-Rezeptor st\u00e4rker stimulieren als humanes Insulin, wurde nach Einf\u00fchrung der Analoga die M\u00f6glichkeit eines erh\u00f6hten Risikos, an Malignomen zu erkranken, intensiv diskutiert und in pr\u00e4klinischen Untersuchungen analysiert (1-3).<\/p>\n

Mitarbeiter des deutschen Instituts f\u00fcr Qualit\u00e4t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) f\u00fchrten nun, acht Jahre nach der Zulassung von Glargin, zusammen mit drei Mitarbeitern des Wissenschaftlichen Instituts der Ortskrankenkassen (WIdO) eine umfangreiche retrospektive Kohortenstudie durch, die Hinweise darauf zu ergeben scheint, dass die Anwendung von Glargin in Dosierungen bis zu ca. 50 IE\/d dosisabh\u00e4ngig mit einer etwas h\u00f6heren Inzidenz von Malignomen assoziiert ist als die von Humaninsulin im gleichen Dosisbereich (13). Diese der Zeitschrift Diabetologia (Organ der European Association for the Study of Diabetes) zur Ver\u00f6ffentlichung eingereichte Arbeit wurde zun\u00e4chst nicht angenommen. Drei weitere Arbeitsgruppen mit Zugriff auf umfangreiche diabetologische Datenbanken in Schweden (14), Schottland (15) und Gro\u00dfbritannien (16) wurden aufgefordert, den Verdacht auf eine Malignom-f\u00f6rdernde Wirkung von Glargin zu \u00fcberpr\u00fcfen. K\u00fcrzlich erschienen die deutsche Studie (13) und die in Auftrag gegebenen Studien (14-16) mit einem ausf\u00fchrlichen Editorial (3) in der Zeitschrift Diabetologia.<\/p>\n

Die deutsche Studie (13):<\/b> Aus verschiedenen pseudonymisierten Datenbanken der AOK wurden von 1998 bis 2005 folgende Aspekte von Patienten mit DM 1 bzw. DM 2 miteinander verkn\u00fcpft: Insulinverschreibung umgerechnet auf IE\/d, Diagnose eines Malignoms laut ICD-10 oder ICD-9 und Todesf\u00e4lle. Patienten mit einer Malignomdiagnose in den drei Jahren vor Beginn der Beobachtung wurden ausgeschlossen. Die Patienten durften nur eine Spezies Insulin erhalten haben. Kombinationen mit OAD und anderen Medikamenten wurden auch erfasst. Die Daten von 95\u00a0804 Patienten, die nur Humaninsulin (Depot oder kurz wirkend oder Mischinsuline) erhalten hatten, wurden mit denen von 23\u00a0855 Patienten, die nur Glargin, 4\u00a0103, die nur Aspart sowie 3\u00a0269, die nur Lispro erhalten hatten, verglichen. Die mittlere Nachbeobachtungszeit zwischen erfasster Verschreibung von Humaninsulin bzw. Analoga und Feststellung eines Malignoms oder von Tod war 1,63 Jahre (f\u00fcr Humaninsulin 1,70 Jahre, f\u00fcr Glargin 1,31 Jahre!).<\/p>\n

Ergebnisse:<\/i> Die f\u00fcr Kovariate nicht adjustierte Inzidenz von Malignomen (Lokalisation nicht m\u00f6glich) war 2,5\/100 Patientenjahre bei Patienten, die Humaninsulin erhalten hatten. Die Inzidenz unter Glargin war 2,14, unter Aspart 2,16, unter Lispro 2,13\/100 Patientenjahre. F\u00fcr die \u201eunbereinigte\u201d Letalit\u00e4t waren die Zahlen (die Patienten waren bei Beobachtungsbeginn im Mittel etwa 69 Jahre alt): 9,24, 6,30, 5,75, bzw. 6,91 Todesf\u00e4lle\/100 Patientenjahre. Wird die Dosis in eine adjustierte Auswertung einbezogen, kehrt sich das Verh\u00e4ltnis um, da Glargin in der Studienpopulation mit niedrigeren Dosen verordnet wurde. Es wird ein statistisches Modell vorgestellt, in der die Dosierungen in drei Klassen eingeteilt wurden, < 20 IE, 20-40 IE, > 40 IE. In dieser Analyse wird sichtbar, dass eine erh\u00f6hte Hazard Ratio (= HR, Inzidenzrate Glargin\/Humaninsulin) nur auf Dosierungen \u00fcber 40 IE beschr\u00e4nkt ist: HR bei 20 IE: 1,13 (0,98-1,3); HR bei 20-40 IE: 1,01 (0,88-1,16); HR bei > 40 IE: 1,59 (1,30-1,94). Das Risiko steigt also – anders als in Abb. 2 der Arbeit dargestellt – nicht linear mit der Glargin-Dosis an.<\/p>\n

Kommentar:<\/i> Die Autoren hatten sich zum Ziel gesetzt, m\u00f6gliche Risiken jeweils einzelnen Pr\u00e4paraten zuschreiben zu k\u00f6nnen und deswegen alle Patienten mit Mischverordnungen ausgeschlossen. Im Effekt bedeutet das, dass Glargin-Patienten mit zus\u00e4tzlicher Injektion von kurz wirkendem Humaninsulin oder Analoga ausgeschlossen wurden, w\u00e4hrend Patienten mit lang wirkendem Humaninsulin und zus\u00e4tzlichen Injektionen von kurz wirkendem Humaninsulin in der Studie verbleiben konnten. Aus einer Tabelle mit Basisdaten geht auch hervor, dass fast alle Glargin-Patienten zus\u00e4tzlich OAD einnahmen (92%), aber nur 77% der Humaninsulin-Patienten. Da Patienten, die hohe Dosierungen ben\u00f6tigen, eher selten ausschlie\u00dflich mit lang wirkenden Pr\u00e4paraten versorgt werden, sind hohe Dosierungen in der Glargin-Gruppe kaum vertreten. Wohl haupts\u00e4chlich dadurch sind die Dosierungen in der Glargin-Gruppe niedriger ausgefallen. Man muss sich nun fragen: sind Patienten mit relativ hoher (ausschlie\u00dflich) Glargin-Dosis tats\u00e4chlich direkt vergleichbar mit Patienten mit hohen Dosen lang plus kurz wirkender Humaninsuline? Oder ist es vielmehr so, dass Patienten mit hohen Dosierungen ausschlie\u00dflich lang wirkender Insuline eine spezielle klinische Untergruppe darstellen, z.B. \u00dcbergewichtige (f\u00fcr BMI wurde leider wegen Datenmangels nicht adjustiert) oder weniger leistungsf\u00e4hige Patienten, die zu mehreren Insulininjektionen nicht in der Lage sind?<\/p>\n

Eine Analyse ist dringend erforderlich, in der die Glargin-Gruppe, so wie sie ist, mit Patienten verglichen wird, denen ausschlie\u00dflich lang wirkendes Humaninsulin verordnet wurde, d.h. ohne zweifelhafte Linearit\u00e4tsannahme. Bei der Auswahl der biometrischen Methodik (17, 18) muss gegebenenfalls eine Nichtlinearit\u00e4t des Risikoanstiegs ber\u00fccksichtigt werden. Hinsichtlich der berechneten dosisabh\u00e4ngigen Zunahme von Malignomen und Todesf\u00e4llen unter Glargin ist auch die sehr unterschiedliche Gr\u00f6\u00dfe der Gruppen kritisch zu sehen. Den Zweifeln hinsichtlich der statistischen Relevanz von Risiko-Kalkulationen bei so unterschiedlich gro\u00dfen Gruppen m\u00fcssen noch medizinische \u00dcberlegungen hinzugef\u00fcgt werden. Die Tabelle mit Basaldaten der verschiedenen Insulin- bzw. Analoga-Gruppen l\u00e4sst erkennen, dass 92,1% der Glargin-Patienten OAD erhielten, aber nur 77,2% der Humaninsulin-Patienten. Das hei\u00dft, die gro\u00dfe Mehrheit der Glargin-Patienten erhielt vermutlich abends eine Glargin-Injektion und tags\u00fcber OAD. Die Humaninsulin-Patienten hingegen injizierten entweder 1-2 mal NPH-Insulin und nahmen OAD oder sie wurden nach dem Basis-Bolus-Prinzip oder mit zwei Tagesdosen Mischinsulin oder mit einer Insulinpumpe therapiert. Die Patientencharakteristika k\u00f6nnten in beiden Gruppen also sehr unterschiedlich gewesen sein, was eine Dosis-Risiko-Kalkulation weiterhin erschwert. Zudem ist es fraglich, ob eine Therapie mit einem st\u00e4rker mitogenen Insulinanalogon innerhalb von im Mittel 1,31 Jahren zu einer erh\u00f6hten Inzidenz von Malignomen und vor allem zu Todesf\u00e4llen f\u00fchrt. In einer rechtzeitig prospektiv geplanten, wenn auch nicht randomisierten Untersuchung h\u00e4tten leicht zus\u00e4tzliche Daten erhoben werden k\u00f6nnen, z.B. Body Mass Index, Lokalisation der Neoplasien und spezifische Todesursachen (1). Es ist sehr zu begr\u00fc\u00dfen, dass endlich Daten von Krankenkassen systematisch ausgewertet werden, um zus\u00e4tzliche Informationen zu Arzneimitteln zu gewinnen. In Methodik und Pr\u00e4sentation angreifbare Ergebnisse gef\u00e4hrden jedoch wichtige Ziele der Versorgungsforschung.<\/p>\n

Die schwedische Studie (14):<\/b> In Schweden haben alle Einwohner eine Identit\u00e4tsnummer, \u00fcber die Daten aus sieben verschiedenen Gesundheits-relevanten Registern zusammengef\u00fchrt werden k\u00f6nnen. Bei 114\u00a0841 Diabetikern, die vom 1. Juli bis 31. Dezember 2005 Insulin- bzw. Analoga-Verschreibungen erhalten hatten, wurde vom 1. Januar 2006 bis 31. Dezember 2007 die Inzidenz von Malignomen registriert. Au\u00dfer der Gesamtzahl von Malignomen wurde die von Mamma- und Prostatakarzinomen sowie von gastrointestinalen Tumoren ermittelt. Auch hier war die Expositionszeit der Patienten mit den unterschiedlichen Insulinen sehr kurz (ca. 2 Jahre).<\/p>\n

F\u00fcr 10\u00a0323 Personenjahre bei Injektion von Glargin im Vergleich mit 148\u00a0804 Personenjahren bei Injektion aller Insuline au\u00dfer Glargin ergab sich eine adjustierte HR f\u00fcr alle Malignome von 1,06 (KI: 0,9-1,25). F\u00fcr Prostatakrebs und Magen-Darm-Tumore war das Risiko ebenfalls nicht unterschiedlich. 25 Frauen mit Glargin in 4\u00a0974 Patientenjahren erkrankten jedoch an Brustkrebs im Vergleich mit 181 Humaninsulin-Patientinnen in 69\u00a0358 Patientenjahren. Die adjustierte HR war mit 1,99 (KI: 1,31-3,03) signifikant erh\u00f6ht zu Ungunsten von Glargin. Wurden jedoch Patientinnen, die Glargin in Kombination mit anderen Insulinen erhalten hatten (41 Patientinnen mit Brustkrebs in 16\u00a0882 Frauenjahren) mit Frauen verglichen, die andere Insuline au\u00dfer Glargin erhalten hatten (183 Patientinnen mit Brustkrebs in 69\u00a0358 Frauenjahren), dann war das Risiko unter Glargin nicht signifikant erh\u00f6ht (HR: 1,1; KI: 0,77-1,56). Da die Autoren es f\u00fcr unwahrscheinlich halten, dass andere Insuline, die zusammen mit Glargin injiziert wurden, eine stimulierende Wirkung von Glargin auf das Tumorwachstum verhindern, halten sie es am ehesten f\u00fcr wahrscheinlich, dass die erh\u00f6hte HR f\u00fcr Brustkrebs unter Glargin allein auf \u201erandom fluctuations\u201d bei relativ kleiner Fallzahl in der Glargin-Gruppe bedingt sein k\u00f6nnte. Es ist m\u00f6glich, dass die Frauen der Glargin-allein-Gruppe h\u00f6here Dosen als die in der Kombinationsgruppe erhielten. Die Insulin- bzw. Analoga-Dosen konnten in dieser Studie aber nicht ermittelt werden.<\/p>\n

Die schottische Studie (15):<\/b> In Schottland gibt es ein Diabetiker-Register (database), in dem die meisten Patienten der Region erfasst werden. Die Beziehung zwischen dem Insulin- bzw. -Analogon-Typ und der Inzidenz von Karzinomen wurde an zwei Kohorten ermittelt. Kohorte 1 waren 36\u00a0254 Patienten mit 715 sp\u00e4teren Krebsf\u00e4llen, denen innerhalb eines Vier-Monats-Zeitraums im Jahr 2003 Insuline bzw. Analoga verschrieben worden waren. Die Basisdaten der verschiedenen Gruppen in Kohorte 1 (besonders das mittlere Alter) waren sehr unterschiedlich. Kohorte 2 erhielt von Januar 2002 bis zum Ende der Erfassung von Krebsf\u00e4llen (31. Dezember 2005) entsprechende Verschreibungen (12\u00a0852 Patienten mit 381 Krebsf\u00e4llen). Glargin wurde erst 2003 in Schottland eingef\u00fchrt.<\/p>\n

Ergebnisse:<\/i> Patienten, die Glargin (allein oder in Kombination mit anderen Insulinen bzw. Analoga) injizierten (n = 3\u00a0959), hatten die gleiche Inzidenz von Tumoren wie Nicht-Glargin-Patienten (HR: 1,02; KI: 0,77-1,36). Bei den wenigen Patienten mit Glargin allein (n = 447) war die HR f\u00fcr Tumore im Vergleich mit der viel gr\u00f6\u00dferen Zahl von Nicht-Glargin-Patienten (32\u00a0295) marginal signifikant erh\u00f6ht (HR: 1,55; KI: 1,01-2,37; p = 0,045). Die Expositionszeit zwischen den verschiedenen Insulinen und der Erfassung der Endpunkte war sehr kurz. Die Inzidenz von Mammakarzinomen war unter Glargin – bei sehr niedriger Fallzahl dieses Tumors – erh\u00f6ht. Bei Patienten, die Glargin in Kombination mit anderen Insulinen bzw. Analoga erhalten hatten, war die Krebs-Inzidenz aber niedriger als bei Nicht-Glargin-Patienten (HR: 0,81; KI: 0,55-1,18; p = 0,26).<\/p>\n

In Schottland war den \u00c4rzten empfohlen worden, Glargin in erster Linie bei Insulin-pflichtigen \u00e4lteren Menschen anzuwenden, die zum Teil fremde Hilfe f\u00fcr die Injektionen ben\u00f6tigen. Dementsprechend war das mittlere Alter der Glargin-allein-Patienten in der gr\u00f6\u00dferen Kohorte 1 mit 68 Jahren viel h\u00f6her als das der Nicht-Glargin-Patienten (55 Jahre), w\u00e4hrend die Patienten, die Glargin plus andere Insuline bzw. Analoga erhalten hatten, noch j\u00fcnger waren (41 Jahre). In letzterer Gruppe waren vermutlich viele Patienten mit Basis-Bolus-Therapie vertreten. Die Inzidenz fr\u00fcherer Malignome war bei den Glargin-Patienten der Kohorte 1 mit 8,7% entsprechend der Altersdifferenz etwa dreimal so hoch wie in der Glargin-Plus-Gruppe (2,6%) und etwa doppelt so hoch wie in der Nicht-Glargin-Gruppe (4,7%). Unter Ber\u00fccksichtigung dieser Differenzen f\u00fchren die Autoren die erh\u00f6hte Inzidenz von Tumoren bei den \u00e4lteren Nur-Glargin-Patienten auf \u201eallocation bias\u201d zur\u00fcck. In der Kohorte 2, deren Basaldaten (Alter etc.) den Tabellen nicht zu entnehmen sind, fanden sich keine Unterschiede zwischen Glargin und Humaninsulin hinsichtlich des Malignomrisikos.<\/p>\n

Die britische Studie (16):<\/b> Diese Studie, die Daten aus dem 2002 gegr\u00fcndeten \u201eThe Health Information Network\u201d (THIN, angeschlossen an 300 Praxen im UK) auswerten konnte, berichtet \u00fcber die Beziehung zwischen der Art der DM-Medikation und der Inzidenz von Malignomen bei Patienten, deren DM nach dem 40. Lebensjahr diagnostiziert wurde. Es ist unklar, ob auch Daten aus Schottland, das auch zum UK geh\u00f6rt, in der Studie verwendet wurden. Die hier besonders interessierenden, mit Insulin oder Analoga therapierten Patienten waren nach Gr\u00fcndung von THIN auf Glargin allein (n = 2\u00a0286), humanes Depot-Insulin (1\u00a0262), humanes biphasisches Insulin (2003) oder auf ein biphasisches Analogon (2\u00a0483) ein- oder umgestellt worden. Parallel hierzu wurden aber auch DM-2-Patienten unter Metformin-, Sulfonylharnstoff (SH)- und kombinierter Metformin-SH-Therapie in die Studie einbezogen.<\/p>\n

Ergebnisse:<\/i> Das niedrigste Malignomrisiko hatten 31\u00a0421 Patienten unter Metformin. Verglichen mit Metformin war das Risiko von 7\u00a0439 SH-Patienten signifikant erh\u00f6ht (HR: 1,36; KI: 1,19-1,54; p < 0,001). Bei 13\u00a0882 Patienten mit SH plus Metformin war das Risiko nicht erh\u00f6ht (HR: 1,08; KI: 0,96-1,21). Bei allen mit Insulinen bzw. Analoga behandelten Patienten war es im Vergleich mit Metformin deutlich erh\u00f6ht (HR: 1,47; KI: 1,42; p < 0,001). Bei Therapie mit Insulin plus Metformin war die HR jedoch kleiner als 1 verglichen mit Metformin allein.<\/p>\n

Im Vergleich mit Glargin allein war die HR f\u00fcr Patienten mit humanem Basal-Insulin nicht signifikant erh\u00f6ht (HR: 1,24; KI: 0,9-1,7). Zu beachten ist, dass in dieser Studie die Glargin-Gruppe der Bezugspunkt war und dass hier das Risiko unter Humaninsulin (nicht signifikant) h\u00f6her war als unter Glargin. Die HR f\u00fcr humanes biphasisches Insulin war 0,88 (KI: 0,66-1,19) und f\u00fcr biphasische Analoga 1,02 (KI: 0,76-1,37).<\/p>\n

In dieser Studie wurde Glargin korrekterweise nur mit humanem Depot-Insulin verglichen. \u00dcberraschend und unerwartet war das deutlich niedrigere errechnete Malignomrisiko bei Patienten, die Metformin zus\u00e4tzlich zu SH oder Insulin einnahmen (deutlich niedriger nach SH oder Insulin bzw. Analoga allein). Da Patienten unter Metformin allein das niedrigste Tumorrisiko hatten, scheint dieser Substanz auch bei Kombinationstherapie, ein protektiver Effekt zuzukommen, sofern ein solcher Schluss aus einer Assoziationsstudie erlaubt ist.<\/p>\n

Zusammenfassende Beurteilung der Studien: <\/b>In der deutschen und in der britischen Studie war das Gesamtrisiko (ohne Adjustierung f\u00fcr Alter, Dosis und Komedikation) f\u00fcr Malignome unter Glargin etwas niedriger als unter Humaninsulin. In der schwedischen Studie war es etwas erh\u00f6ht. Alle Daten sind nicht signifikant. In der deutschen Studie war auch das Gesamt-Letalit\u00e4tsrisiko unter Glargin etwas niedriger als unter Humaninsulin. In der deutschen Studie ergab sich der Verdacht auf ein erh\u00f6htes Malignom- und Letalit\u00e4tsrisiko f\u00fcr Glargin im Vergleich mit Humaninsulin im h\u00f6heren Dosisbereich. Wie oben ausgef\u00fchrt, ist dieser Befund vermutlich das Ergebnis des Vergleichs nicht vergleichbarer Patientengruppen.<\/p>\n

In der schwedischen Studie ergaben sich speziell Hinweise auf eine erh\u00f6hte Inzidenz von Mammakarzinomen bei mit Glargin behandelten Frauen. Bei deutlich weniger Patientinnen \u201eat risk\u201d nach Glargin als in der Humaninsulin-Gruppe und gleichem Risiko bei Frauen unter Humaninsulin, verglichen mit Glargin plus anderen Insulinen, halten die Autoren, trotz Signifikanz des Befundes, \u201erandom fluctuations\u201d der Mammakarzinom-Inzidenz nach Glargin bei kurzer Expositionszeit f\u00fcr wahrscheinlich. Schlie\u00dflich sei noch einmal bemerkt, dass eine dosisabh\u00e4ngig gesteigerte Letalit\u00e4t unter Glargin im niedrigen Dosisbereich und nach im Mittel 1,31 Jahren Exposition unwahrscheinlich ist.<\/p>\n

Es sei daran erinnert, dass die Analysen aller Studien auf den Verschreibungen von Insulin in einem begrenzten Zeitraum (4-6 Monate minimal) und der Erfassung der Inzidenz von Malignomen wenige Jahre danach beruht. Ob die verschriebenen Insuline bzw. Analoga auch in den gesch\u00e4tzten Tagesdosen appliziert wurden, ist nicht bekannt.<\/p>\n

Alle Autoren der referierten Studien, die Verfasser eines ausf\u00fchrlichen Editorials in Diabetologia (3), aber auch die Europ\u00e4ische Arzneimittelagentur (8) fordern randomisierte kontrollierte Studien zur Kl\u00e4rung, ob konventionelle Insuline bzw. Insulinanaloga das Tumorwachstum f\u00f6rdern. Es w\u00fcrde aber lange dauern, bis solche Studien aussagekr\u00e4ftige Ergebnisse bringen k\u00f6nnen. Die Patienten sollten \u00fcber die nicht gekl\u00e4rte Sicherheitslage informiert werden, aber auch dar\u00fcber, dass auch die Behandlung mit Humaninsulin das Malignomrisiko erh\u00f6hen kann. Die Verfasser des Editorials (3) sind der Meinung, dass die hier vorgelegten Studien und daraus hervorgehende Unsicherheiten in erster Linie Patienten mit DM 2 betreffen und dass sich Patienten mit DM 1 in dieser Hinsicht keine Sorgen zu machen brauchen. Da Patienten mit DM 1 jedoch j\u00fcnger sind und Insulin bzw. Analoga potenziell l\u00e4nger injizieren, ist diese Aussage nicht logisch.<\/p>\n

Literatur<\/b><\/p>\n

    \n
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    Schlagworte zum Artikel:<\/b><\/p>\n

    Brustkrebs,<\/a> Diabetes mellitus,<\/a> Institut f\u00fcr Qualit\u00e4t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen,<\/a> Insulin aspart,<\/a> Insulin glargin,<\/a> Insulin lispro,<\/a> Insulinanaloga,<\/a> Insuline,<\/a> IQWiG,<\/a> Karzinome,<\/a> Mammakarzinom,<\/a> Metformin,<\/a> Orale Antidiabetika,<\/a> WIdO,<\/a><\/p>\n

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    Alle Artikel zum Schlagwort: Insulinanaloga<\/strong><\/p>\n

    F\u00f6rdert das Insulinanalogon Glargin das Krebswachstum?<\/a>\u00a02009, 43<\/b>, 57<\/a><\/p>\n

    Leserbrief: Haben Insulinanaloga mitogene bzw. kanzerogene Wirkungen?<\/a>\u00a02005, 39<\/b>, 31b<\/a><\/p>\n

    Der Nutzen von Insulinanaloga in der Therapie des Diabetes mellitus<\/a>\u00a02002, 36<\/b>, 09<\/a><\/p>\n

     <\/p>\n

    Verl\u00e4ssliche Daten zu Arzneimitteln<\/strong><\/p>\n

    DER ARZNEIMITTELBRIEF<\/strong> informiert seit 1967 \u00c4rzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angeh\u00f6rige anderer Heilberufe \u00fcber Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.<\/p>\n

    DER ARZNEIMITTELBRIEF<\/strong> erscheint als unabh\u00e4ngige Zeitschrift ohne Werbeanzeigen der Pharmaindustrie. Er wird ausschlie\u00dflich durch seine Leserinnen und Leser, d. h. durch die Abonnenten, finanziert. Wir bitten Sie deshalb um Verst\u00e4ndnis, dass wir aktuelle Artikel nur auszugsweise ver\u00f6ffentlichen k\u00f6nnen.<\/p>\n

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    AMB 2009, 43, 57 F\u00f6rdert das Insulinanalogon Glargin das Krebswachstum? Zusammenfassung: Die Bef\u00fcrchtung, dass Insulinanaloga, speziell das sehr h\u00e4ufig verordnete, lang wirkende Insulin glargin (Lantus\u00ae), das Wachstum von Tumoren f\u00f6rdern k\u00f6nnen, geht auf tierexperimentelle und in-vitro-Untersuchungen – auch an humanen Tumorzelllinien – zur\u00fcck (1-6). 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