{"id":3238,"date":"2015-05-24T13:11:24","date_gmt":"2015-05-24T13:11:24","guid":{"rendered":"http:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/?p=3238"},"modified":"2015-05-15T13:11:33","modified_gmt":"2015-05-15T13:11:33","slug":"vitamin-k-antagonisten-oder-neue-orale-antikoagulanzien-2","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/vitamin-k-antagonisten-oder-neue-orale-antikoagulanzien-2\/","title":{"rendered":"Vitamin-K-Antagonisten oder \u201eneue\u201c orale Antikoagulanzien?"},"content":{"rendered":"<p>AMB 2013, <strong>47<\/strong>, 40DB01<\/p>\n<h2>Vitamin-K-Antagonisten oder \u201eneue\u201c orale Antikoagulanzien?<\/h2>\n<p>Vor dieser Entscheidung stehen viele \u00c4rzte in diesen Tagen. Der Druck aus den Printmedien, von der Industrie, den \u201eKey Opinion Leaders\u201d und auch von Seiten der Verfasser von Leitlinien Leitlinien w\u00e4chst. J\u00fcngst fragte eine Moderatorin bei einem industriegesponserten Expertengespr\u00e4ch auf der Jahrestagung der deutschen Gesellschaft f\u00fcr Kardiologie die anwesenden und zweifelsfrei sehr gut bezahlten Professoren, ob es bei der bestehenden Datenlage f\u00fcr die neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK) \u00fcberhaupt noch ethisch (!) vertretbar sei, einen Vitamin-K-Antagonisten (VKA) zu verschreiben. Ein kardiologischer Lehrstuhlinhaber aus dem Norden Deutschlands wollte das nicht ganz so zugespitzt formuliert wissen, legte sich dann jedoch fest: Wenn seine Mutter heute antikoaguliert werden m\u00fcsste, dann w\u00fcrde er ihr ein NOAK geben, nat\u00fcrlich das, vor dessen Logo er sa\u00df. Wes Brot ich ess\u2019, des Lied ich sing!<\/p>\n<p>Die Behandlung mit VKA ist und war immer schwierig. Viele Patienten sind unzureichend antikoaguliert und ein Teil ist \u00fcberantikoaguliert. Das Risiko dieser Patienten, Schaden zu nehmen durch ein thrombotisches Ereignis oder durch eine Blutung, ist sehr bedeutsam, sowohl f\u00fcr den Betroffenen als auch f\u00fcr die Gesellschaft.<\/p>\n<p>Die Gr\u00fcnde f\u00fcr die unzureichende Einstellung in den therapeutischen Bereich sind vielf\u00e4ltig. VKA beeinflussen sehr umfangreich die plasmatische Gerinnung durch die Hemmung von vier Gerinnungsfaktoren. Sie haben eine geringe therapeutische Breite und der individuelle Bedarf ist aus pharmakokinetischen und -dynamischen Gr\u00fcnden sehr unterschiedlich. Hinzu kommt, dass VKA viele Interaktionen mit anderen Arzneimitteln und Nahrungsmitteln haben. Der einzige Ausweg aus diesem Dilemma ist, dass man die Therapie eng \u00fcberwacht. Die INR-Messung ist ein festes Ritual der oralen Antikoagulation mit VKA. Sie sorgt im Idealfall f\u00fcr Therapiesicherheit, aber auch f\u00fcr regelm\u00e4\u00dfige Arztkontakte und gut aufgekl\u00e4rte Patienten. Das ist ein sehr positiver und nicht zu untersch\u00e4tzender Nebeneffekt.<\/p>\n<p>Auf der anderen Seite werden weit mehr als ein Drittel der Patienten mit einer Indikation zur oralen Antikoagulation (meist Vorhofflimmern) aus Furcht vor den Blutungskomplikationen (St\u00fcrze!) oder wegen eines unsicheren INR-Monitorings \u00fcberhaupt nicht antikoaguliert. Rechnet man noch die Patienten hinzu, die mit einem VKA behandelt werden, sich aber au\u00dferhalb des therapeutischen Bereichs befinden, dann ist klar, dass Alternativen willkommen sind.<\/p>\n<p>Daher haben wir uns auch in den vergangenen Jahren f\u00fcr diese problematischen Patienten immer eine einfachere Alternative gew\u00fcnscht. Nun sind mit Dabigatran (Pradaxa<sup>\u00ae<\/sup>), Rivaroxaban (Xarelto<sup>\u00ae<\/sup>) und Apixaban (Eliquis<sup>\u00ae<\/sup>) drei neue orale Antikoagulantien zur Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern zugelassen (vgl.\u00a01). Die Mittel k\u00f6nnen bei Patienten verordnet werden, die zus\u00e4tzlich mindestens einen Risikofaktor f\u00fcr embolische Ereignisse haben, wie z.B. einen vorausgegangenen Schlaganfall, Herzinsuffizienz oder ein Alter \u2265\u00a075 Jahre.<\/p>\n<p>Tats\u00e4chlich sind alle drei zugelassenen NOAK beim Vorhofflimmern hinsichtlich der Verhinderung von Schlaganf\u00e4llen etwa gleich wirksam wie der VKA Warfarin; das haben die Studien RE-LY, ROCKET-AF und ARISTOTLE nachgewiesen. Apixaban und Dabigatran (zweimal 150\u00a0mg\/d) waren Warfarin sogar leicht \u00fcberlegen. Der Vorteil war jedoch marginal: In 1000\u00a0Behandlungsjahren wurden mit zweimal 150\u00a0mg\/d Dabigatran etwa sechs und mit Apixaban drei Insulte mehr verhindert als mit Warfarin (2). Also m\u00fcssten 170 bzw. 330 Patienten ein Jahr lang mit zweimal 150\u00a0mg\/d Dabigatran bzw. Apixaban statt mit Warfarin behandelt werden, um einen Insult zus\u00e4tzlich zu verhindern.<\/p>\n<p>Die Aussagekraft der Studienergebnisse ist inbesonders dadurch eingeschr\u00e4nkt, dass die Qualit\u00e4t der INR-Einstellung unter Warfarin in vielen Studienzentren unzureichend war. In den Studien mit Dabigatran und Apixaban lagen die INR-Werte nur zu 66% im therapeutischen Bereich und in der mit Rivaroxaban nur zu 58%. Angestrebt werden f\u00fcr die \u201eTime in Therapeutic Range\u201d (TTR) Werte \u00fcber 70%; sie wurden in den deutschen Zentren auch knapp erreicht. Aktuelle schwedische Registerdaten zeigen, dass dieses Ziel auch in der Routineversorgung zu erreichen ist (3). In der Bilanz von isch\u00e4mischen Ereignissen und schweren Blutungen ist der Vorteil von Dabigatran (zweimal 150\u00a0mg\/d) und Apixaban in Zentren mit einer TTR von 66% nicht mehr nachweisbar. Ab einer TTR von 73% ist Warfarin sogar Dabigatran \u00fcberlegen.<\/p>\n<p>Blutungen sind wie bei allen gerinnungshemmenden Arzneimitteln auch unter den NOAK das Hauptproblem. Nach der Zulassung von Dabigatran wurden der US-amerikanischen Zulassungsbeh\u00f6rde (Food and Drug Administration = FDA) viele schwere Blutungen gemeldet. Deswegen werteten drei Mitarbeiter der FDA in einem \u201eMini-Sentinel\u201d Versicherungsdaten aus (4,\u00a08). Solche Registerstudien sind retrospektiv durchgef\u00fchrte, nicht-interventionelle Studien, die nicht das Evidenzniveau von randomisierten kontrollierten Studien erreichen. Die Ergebnisse dieses Mini-Sentinels zeigen, dass die Blutungen unter neuer Anwendung von Dabigatran nicht h\u00e4ufiger zu sein scheinen als unter neuer Anwendung von Warfarin. Die FDA interpretiert die gro\u00dfe Anzahl der Meldungen aus der Spontanerfassung zu Blutungen als \u201estimulated reporting\u201d, wie es infolge von Medienberichten und bei neuen Arzneimitteln h\u00e4ufiger vorkommen kann.<\/p>\n<p>Die sach- und fachgerechte Anwendung der NOAK erfordert zwingend eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz und die Beachtung m\u00f6glicher Arzneimittelinteraktionen. Die Therapie muss daher auch immer wieder hinsichtlich Ver\u00e4nderungen in der Komedikation und der Nierenfunktion \u00fcberpr\u00fcft und ggf. angepasst werden. Die Aufmerksamkeit muss praktisch ebenso hoch sein wie bei den VKA, auch wenn keine Routinekontrollen der INR mehr notwendig sind. Das betrifft nicht nur die Haus\u00e4rzte, sondern alle behandelnden \u00c4rzte. Zudem muss die Indikation streng eingehalten (z.B. nicht bei mechanischen Herzklappen) und die mittlerweile gut etablierten Regeln bei Umstellungen oder bei perioperativen Pausen genau beachtet werden.<\/p>\n<p>Die Bedenken wegen eines fehlenden Antidots bei den NOAK sind gro\u00df. Es wird argumentiert, dass es ja auch kein spezifisches Antidot f\u00fcr VKA gibt. Allerdings ist die antikoagulatorische Wirkung von VKA durch die Gabe von Prothrombinkomplex (PPSB) rasch aufzuheben. Auch bei den NOAK gibt es Strategien zum Vorgehen bei Blutungen (Dabigatran: aktivierte Prothrombinkomplex-P\u00e4parate = FEIBA, rekombinanter Faktor VIIa; Rivaroxaban, Apixaban: PPSB), deren Stellenwert aber noch diskutiert wird. FEIBA und rekombinanter Faktor VIIa sind nicht \u00fcberall verf\u00fcgbar. Antidote f\u00fcr die NOAK sind in Entwicklung (5). Wann sie auf den Markt kommen, ist allerdings noch nicht klar.<\/p>\n<p>Die reinen Arzneimittelkosten der neuen Antikoagulanzien sind ca. 20mal h\u00f6her als von Phenprocoumon. \u00dcbrigens sind die drei erh\u00e4ltlichen NOAK auf wundersame Weise praktisch gleich teuer. In jeder anderen Branche w\u00fcrden wohl der Wettbewerbskommissar der EU oder die Kartellbeh\u00f6rden wegen Preisabsprachen ermitteln.<\/p>\n<p>Wer soll nun die teuren NOAK erhalten (vgl. 7)? Patienten, die sich schwer auf VKA einstellen lassen (stark schwankende INR-Werte) oder Patienten, die das INR-Monitoring ablehnen bzw. bei denen das nicht durchgef\u00fchrt werden kann. Keine Indikation f\u00fcr NOAK haben Patienten, die bereits gut auf einen VKA eingestellt sind und bei denen die INR-Kontrollen gut funktionieren. Auch eine unsichere Therapieadh\u00e4renz spricht gegen die Gabe eine NOAK. Besonders blutungsgef\u00e4hrdete Patienten sollten ebenfalls keine NOAK erhalten, da VKA besser zu \u00fcberwachen und zu antagonisieren sind. Bis zuverl\u00e4ssige Methoden zur Messung der antikoagulierenden Wirkung und Antidote f\u00fcr die NOAK allgemein verf\u00fcgbar sind, sollten auch Patienten, die neu mit einem Antikoagulans eingestellt werden m\u00fcssen, weiterhin in erster Linie einen VKA erhalten. Wenn m\u00f6glich, sollten die Patienten ein INR-Selbstmanagement durchf\u00fchren, denn es vermindert Thromboembolien und die Letalit\u00e4t (6).<\/p>\n<p><b>Fazit:<\/b> Die neuen Zahlen aus dem Register der FDA \u00e4ndern die bisherige Differenzialindikation von Vitamin-K-Antagonisten und den neuen Antikoagulanzien nicht (2). Die neuen Antikoagulanzien sind eine therapeutische Alternative, wenn es Schwierigkeiten bei der Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten gibt (Einstellung, \u00dcberwachung, Wechselwirkungen). Sie kommen z.B. nicht in Frage bei Niereninsuffizienz, besonders hoher Blutungsneigung oder als Partner von Thrombozytenaggregationshemmern.<\/p>\n<p><b>Literatur<\/b><\/p>\n<ol class=\"literatur\">\n<li>AMB2010, <b>44<\/b>, 6; \u00a0AMB 2011, <b>45<\/b>, 73.<\/li>\n<li>Wille, H.: KVNOaktuell 2013, Heft 11-12, 25.<\/li>\n<li>Wieloch,M., et al.: Eur. Heart J. 2011, <b>32<\/b>, 2282.<\/li>\n<li>Southworth,M.R., et al.: N. Engl. J. Med. 2013, <b>368<\/b>,1272.<\/li>\n<li>PharmazeutischeZeitung. Heft13\/2013. <a href=\"http:\/\/pharmazeutische-zeitung.de\/index.php?id=45809&amp;type=0\" target=\"_blank\"><img decoding=\"async\" src=\"http:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/_images\/link.jpeg\" alt=\"Link zur Quelle\" width=\"11\" height=\"11\" border=\"0\" \/><\/a><\/li>\n<li>Garcia-Alamino,J.M., et al.: Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 4. Art. No.:CD003839. DOI:10.1002\/14651858.CD003839.pub2.<\/li>\n<li>Akd\u00c4: Leitfaden:Orale Antikoagulation bei nicht valvul\u00e4rem Vorhofflimmern. \u00a0<a href=\"http:\/\/www.akdae.de\/Arzneimitteltherapie\/TE\/LF\/index.html\" target=\"_blank\"><img decoding=\"async\" src=\"http:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/_images\/link.jpeg\" alt=\"Link zur Quelle\" width=\"11\" height=\"11\" border=\"0\" \/><\/a><\/li>\n<li>http:\/\/mini-sentinel.org <a href=\"http:\/\/mini-sentinel.org\" target=\"_blank\"><img decoding=\"async\" src=\"http:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/_images\/link.jpeg\" alt=\"Link zur Quelle\" width=\"11\" height=\"11\" border=\"0\" \/><\/a><\/li>\n<\/ol>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><b>Schlagworte zum Artikel:<\/b><\/p>\n<p><a class=\"link\" href=\"http:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/de\/Schlagwort.aspx?S=Absolute%20Arrhythmie,\" target=\"_self\">Absolute Arrhythmie,<\/a> <a class=\"link\" href=\"http:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/de\/Schlagwort.aspx?S=Antikoagulanzien,\" target=\"_self\">Antikoagulanzien,<\/a> <a class=\"link\" href=\"http:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/de\/Schlagwort.aspx?S=Apixaban,\" target=\"_self\">Apixaban,<\/a> <a class=\"link\" href=\"http:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/de\/Schlagwort.aspx?S=Dabigatran,\" target=\"_self\">Dabigatran,<\/a> <a class=\"link\" href=\"http:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/de\/Schlagwort.aspx?S=Neue%20orale%20Antikoagulanzien,\" target=\"_self\">Neue orale Antikoagulanzien,<\/a> <a class=\"link\" href=\"http:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/de\/Schlagwort.aspx?S=NOAK,\" target=\"_self\">NOAK,<\/a> <a class=\"link\" href=\"http:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/de\/Schlagwort.aspx?S=Phenprocoumon,\" target=\"_self\">Phenprocoumon,<\/a> <a class=\"link\" href=\"http:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/de\/Schlagwort.aspx?S=Rivaroxaban,\" target=\"_self\">Rivaroxaban,<\/a> <a class=\"link\" href=\"http:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/de\/Schlagwort.aspx?S=Vorhofflimmern,\" target=\"_self\">Vorhofflimmern,<\/a> <a class=\"link\" href=\"http:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/de\/Schlagwort.aspx?S=Warfarin,\" target=\"_self\">Warfarin,<\/a><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><strong>Aktuelle Artikel zum Schlagwort: Antikoagulanzien<\/strong><\/p>\n<p><a class=\"link1\" style=\"font-weight: bold; color: black;\" href=\"http:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/de\/Artikel.aspx?J=2015&amp;S=23\" target=\"_self\">Leserbrief: Vorhofflimmern: ASS ist keine Alternative zu oralen Antikoagulanzien bei hochbetagten Menschen mit Sturzgefahr<\/a>\u00a0<a class=\"link\" href=\"http:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/de\/Artikel.aspx?J=2015&amp;S=23\" target=\"_self\">2015, <b>49<\/b>, 23<\/a><\/p>\n<p><a class=\"link1\" style=\"font-weight: bold; color: black;\" href=\"http:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/de\/Artikel.aspx?J=2015&amp;S=12\" target=\"_self\">Amiodaron in Kombination mit Antikoagulanzien in der ARISTOTLE-Studie (Apixaban vs. Vitamin-K-Antagonist)<\/a>\u00a0<a class=\"link\" href=\"http:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/de\/Artikel.aspx?J=2015&amp;S=12\" target=\"_self\">2015, <b>49<\/b>, 12<\/a><\/p>\n<p><a class=\"link1\" style=\"font-weight: bold; color: black;\" href=\"http:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/de\/Artikel.aspx?J=2015&amp;S=05\" target=\"_self\">Kardioversion bei Vorhofflimmern: Strategien, Erfolgsraten, Risiken<\/a>\u00a0<a class=\"link\" href=\"http:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/de\/Artikel.aspx?J=2015&amp;S=05\" target=\"_self\">2015, <b>49<\/b>, 05<\/a><\/p>\n<p><a class=\"link1\" style=\"font-weight: bold; color: black;\" href=\"http:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/de\/Artikel.aspx?J=2014&amp;S=96DB01\" target=\"_self\">Verordung von NOAK: Nachdenken und abw\u00e4gen!<\/a>\u00a0<a class=\"link\" href=\"http:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/de\/Artikel.aspx?J=2014&amp;S=96DB01\" target=\"_self\">2014, <b>48<\/b>, 96DB01<\/a><\/p>\n<p><a class=\"link1\" style=\"font-weight: bold; color: black;\" href=\"http:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/de\/Artikel.aspx?J=2014&amp;S=71\" target=\"_self\">Leserbrief: Neue orale Antikoagulanzien oder Vitamin-K-Antagonisten?<\/a>\u00a0<a class=\"link\" href=\"http:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/de\/Artikel.aspx?J=2014&amp;S=71\" target=\"_self\">2014, <b>48<\/b>, 71<\/a><\/p>\n<p><a class=\"link1\" style=\"font-weight: bold; color: black;\" href=\"http:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/de\/Artikel.aspx?J=2014&amp;S=41\" target=\"_self\">Neue orale Antikoagulanzien oder Vitamin-K-Antagonisten? Eine aktuelle Metaanalyse<\/a>\u00a0<a class=\"link\" href=\"http:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/de\/Artikel.aspx?J=2014&amp;S=41\" target=\"_self\">2014, <b>48<\/b>, 41<\/a><\/p>\n<p><a class=\"link1\" style=\"font-weight: bold; color: black;\" href=\"http:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/de\/Artikel.aspx?J=2014&amp;S=35\" target=\"_self\">Neues zur Therapie bei Vorhofflimmern<\/a>\u00a0<a class=\"link\" href=\"http:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/de\/Artikel.aspx?J=2014&amp;S=35\" target=\"_self\">2014, <b>48<\/b>, 35<\/a><\/p>\n<p><a class=\"link1\" style=\"font-weight: bold; color: black;\" href=\"http:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/de\/Artikel.aspx?J=2014&amp;S=12\" target=\"_self\">Edoxaban &#8211; noch ein neues orales Antikagulans<\/a>\u00a0<a class=\"link\" href=\"http:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/de\/Artikel.aspx?J=2014&amp;S=12\" target=\"_self\">2014, <b>48<\/b>, 12<\/a><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><strong>Verl\u00e4ssliche Daten zu Arzneimitteln<\/strong><\/p>\n<p><strong>DER ARZNEIMITTELBRIEF<\/strong> informiert seit 1967 \u00c4rzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angeh\u00f6rige anderer Heilberufe \u00fcber Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.<\/p>\n<p><strong>DER ARZNEIMITTELBRIEF<\/strong> erscheint als unabh\u00e4ngige Zeitschrift ohne Werbeanzeigen der Pharmaindustrie. Er wird ausschlie\u00dflich durch seine Leserinnen und Leser, d. h. durch die Abonnenten, finanziert. Wir bitten Sie deshalb um Verst\u00e4ndnis, dass wir aktuelle Artikel nur auszugsweise ver\u00f6ffentlichen k\u00f6nnen.<\/p>\n<p><a href=\"http:\/\/gutepillen-schlechtepillen.de\/pages\/abo-einzelperson.php\" target=\"_blank\"><img decoding=\"async\" title=\"Gute Pillen - Schlechte Pillen ist ein ganz besonderes Projekt.\" src=\"http:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/wp-content\/uploads\/2014\/01\/GPSP_Banner_AMB_01_2013.jpg\" alt=\"GPSP_Banner_AMB_01_2013\" width=\"150\" height=\"150\" \/><\/a> <a href=\"http:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/de\/Abonnement-Einzelnutzer-Studenten.aspx\"><img decoding=\"async\" title=\"Was bringt DER ARZNEIMITTELBRIEF speziell f\u00fcr Studentinnen und Studenten und den Beginn des Berufslebens?\" src=\"http:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/wp-content\/uploads\/2014\/01\/2_Studi_Banner_AMB_NEU.jpg\" alt=\"2_Studi_Banner_AMB_NEU\" width=\"150\" height=\"150\" \/><\/a> <a href=\"http:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/de\/isdb.aspx\"><img loading=\"lazy\" decoding=\"async\" title=\"DER ARZNEIMITTELBRIEF als Mitglied im ISDB\" src=\"http:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/wp-content\/uploads\/2014\/01\/ISDB_Banner_AMB.jpg\" alt=\"DER ARZNEIMITTELBRIEF als Mitglied im ISDB\" width=\"150\" height=\"150\" \/><\/a> <a href=\"http:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/de\/Abonnieren.aspx\"><img loading=\"lazy\" decoding=\"async\" title=\"Sie k\u00f6nnen den ARZNEIMITTELBRIEF in 4 Preiskategorien abonnieren:\" src=\"http:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/wp-content\/uploads\/2014\/07\/1_ABO_Banner_AMB_NEU.jpg\" alt=\"Sie k\u00f6nnen den ARZNEIMITTELBRIEF in 4 Preiskategorien abonnieren:\" width=\"150\" height=\"150\" \/><\/a><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>AMB 2013, 47, 40DB01 Vitamin-K-Antagonisten oder \u201eneue\u201c orale Antikoagulanzien? Vor dieser Entscheidung stehen viele \u00c4rzte in diesen Tagen. Der Druck aus den Printmedien, von der Industrie, den \u201eKey Opinion Leaders\u201d und auch von Seiten der Verfasser von Leitlinien Leitlinien w\u00e4chst. 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