Neue Erkenntnisse zur Pathogenese der HIV-Infektion bzw. zur Replikationsdynamik des HIV im menschlichen Immunsystem haben ebenso wie die Verfahren zur quantitativen Bestimmung von HIV-RNA im Plasma und der Gewebekultur („Viral load“) im Laufe der letzten zwei Jahre die Therapiestrategien bei HIV-Infektion und AIDS grundlegend beeinflu\u00dft. Parallel hierzu erweist sich die Entwicklung neuer Substanzen und deren Einsatz in der Behandlung der HIV-Infektion als vielversprechend. Vor allem die Protease-Inhibitoren k\u00fcndigen ein Paradigmenwechsel in der Therapie HIV\/AIDS an.<\/p>\n
Die bisherige Vorstellung, da\u00df sich das HIV bei symptomlosen Infizierten \u00fcber lange Jahre in einem Stadium der virologischen Latenz befindet, wurde durch Ho, D.D., et al. (1, 2) widerlegt. Auch in der Phase der klinischen Latenz besteht ein individuell hoher „Turn over“ von Viren in Plasma und Gewebe. Bei einer Halbwertzeit von 0,3 Tagen im Plasma bzw. 0,9 Tagen intrazellul\u00e4r wurden bis zu 10 Milliarden neue Viruskopien\/d nachgewiesen. Dieser enormen Replikationsrate des Virus kann sich das kompromittierte Immunsystem durch Aktivierung jahrelang entgegenstellen; die klinische Symptomfreiheit entspricht jedoch keineswegs einer mikrobiologischen Latenz des HIV.<\/p>\n
W\u00e4hrend bisher die CD4-ZelIzahl als entscheidender Parameter zur Beurteilung der Progression der HIV-Erkrankung und auch zum Therapiemonitoring angesehen wurde, ergibt sich unter Verwendung der HIV-Polymerase-Ketten-Reaktion (HIV-PCR) mit dem sogenannten Viral load (Bestimmung der Virusbeladung im Blut oder Gewebe) ein weiterer prognostischer Parameter. Mellors, J.W., et al. (3) konnten in einer beeindruckenden Arbeit zeigen, da\u00df – relativ unabh\u00e4ngig von der CD4-ZeIlzahI – HIV-Patienten mit einem Viral load > 36000 RNA-Kopien\/ml in 68% innerhalb der folgenden f\u00fcnf Jahre an AIDS erkrankten, hingegen nur 5% der Patienten mit einem Viral load < 10 900\/ml. Die Autoren mehrerer Studien favorisierten die Bestimmung des Viral load gegen\u00fcber der CD4-Zellzahl als \u00fcberlegenen prognostischen Parameter und als Therapiemarker bei der HIV-Infektion. Als therapeutisches Ziel wird die Reduktion der Viruskopien m\u00f6glichst unter die Nachweisgrenze postuliert. Die CD4-ZeIIzahI ist jedoch weiterhin von Bedeutung bei der Entscheidung \u00fcber prophylaktische Ma\u00dfnahmen.\n\nDie Entwicklung sogenannter Protease-Inhibitoren hat das Spektrum der zur Behandlung von HIV\/AIDS zur Verf\u00fcgung stehenden Substanzen erweitert und in Verbindung mit den bekannten Reverse-Transkriptase-Hemmern (z.B. Zidovudin = Retrovir) zu einer deutlichen Verbesserung der Therapie der HIV-Infektion gef\u00fchrt. Von grundlegendem Wert ist hierbei die Arbeit von Collier, A.C., et al. (4), die im Rahmen einer doppeltblinden, randomisierten Multizenterstudie bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung die Sicherheit und Effektivit\u00e4t von Saquinavir (Invirase) untersuchte (ACTG Protokoll 229). Diese Studie verglich bei insgesamt 297 vorbehandelten (median 27 Monate lang) Patienten \u00fcber einen Zeitraum von 24 Wochen (eine Verl\u00e4ngerung \u00fcber 12 bis 32 Wochen unter Beibehaltung des Designs war m\u00f6glich) die Wirkung von Saquinavir in Kombination mit einem (Zidovudin) oder zwei (Zidovudin, Zalcitabin = Hivid) Nukleosidanaloga gegen\u00fcber einem Kombinationsschema mit Zidovudin und Zalcitabin. Unter Ber\u00fccksichtigung von CD4-Zellzahl sowie virologischen Daten (virale RNA, quantitative HIV-Bestimmung in der Kultur) erwies sich die Dreifachkombination mit Saquinavir der herk\u00f6mmlichen Therapie mit zwei Nukleosidanaloga bzw. der Kombination Zidovudin plus Saquinavir \u00fcberlegen. So lagen z.B. nach 24 Wochen 70% der Patienten mit Dreifachkombination \u00fcber dem CD4-Ausgangswert, verglichen mit 63% in der Saquinavir\/Zidovudin-Gruppe und 45% in der Zalcitabin\/Zidovudin-Gruppe. Dieser Effekt war auch noch nach 48 Wochen statistisch signifikant. Unter Verwendung zweier Me\u00dfverfahren (bDNA und Reverse-Transkriptase-PCR-Assay) war die Dreifachkombination sowohl im Ausma\u00df wie auch in der Dauer der Virus-Suppression den Zweifachkombinationen signifikant \u00fcberlegen. Die Kombination Saquinavir\/Zidovudin war hinsichtlich der Virus-Suppression am wenigsten wirksam; nach 12 bis 16 Wochen war der Viral load zum Ausgangspunkt zur\u00fcckgekehrt.\n\nInsgesamt kam es bei 19 Patienten (6%) zu einem Therapieabbruch wegen Nebenwirkungen (M\u00fcdigkeit, Diarrh\u00f6, Neutropenie u.a.), bei weiteren 33 Patienten (11%) konnten ein oder mehrere Symptome beobachtet werden, die therapieassoziiert erschienen. Bei 16% (n = 48) f\u00fchrten ausgepr\u00e4gte Ver\u00e4nderungen der Laborwerte (Neutropenie, Erh\u00f6hung der CK) zu einer Dosisreduktion der Studienmedikation. \u00dcberraschenderweise ergab sich zwischen den Studienarmen kein signifikanter Unterschied hinsichtlich klinischer Nebenwirkungen oder laborchemischer Abweichungen.\n\nInsgesamt 17 Patienten entwickelten eine AIDS-definierende Erkrankung oder starben. Zwischen den Studienarmen zeigten sich auch hier keine signifikanten Differenzen (Dreifachkombination: 3, Saquinavir\/Zidovudin: 8, Zidovudin\/Zalcitabin: 6). Aufgrund des Fehlens klinischer Endpunkte in dieser Studie war eine Aussage zur Lebenszeit oder zur verz\u00f6gerten Progression zu AIDS nicht m\u00f6glich. Angesichts der positiven Korrelation zwischen niedrigen HIV-RNA-Titern im Blut und reduziertem Risiko der Krankheitsprogression darf jedoch ein Einflu\u00df auf klinische Endpunkte erwartet werden.\n\nDen Protease-Inhibitoren liegt das Wirkprinzip zugrunde, durch nachhaltige St\u00f6rung der Proteinsynthese des HIV beim Ausschleusen aus der Zelle nicht-infekti\u00f6se Virus-partikel entstehen zu lassen. Daneben wird die Aktivit\u00e4t der Reversen Transkriptase reduziert. Wie Collier, A.C., et al. konnten inzwischen auch andere Studiengruppen belegen, da\u00df die Kombination von einem oder zwei Nukleosidanaloga mit einem Protease-Hemmer bei 40 bis 90% der Patienten den Viral load \u00fcber 24 Wochen unterhalb der (derzeit m\u00f6glichen) Nachweisgrenze halten kann. Neben Saquinavir stehen derzeit mit Ritonavir (Norvir) und Indinavir (Crixivan) zwei weitere, inzwischen zugelassene Protease-lnhibitoren zur Verf\u00fcgung. Indinavir zeigte sich hierbei als potentester Wirkstoff in der Gruppe der Protease-Inhibitoren (5, 6, 8, 9). Ebenso wie bei den Nukleosidanaloga ist auch bei den Protease-Inhibitoren die Gefahr einer Resistenzentwicklung hoch. Gegen\u00fcber den anderen beiden Vertretern dieser Substanzklasse hat Saquinavir allerdings den Vorteil, da\u00df bisher noch kaum kreuzresistente Mutanten bekannt geworden sind (7). Die geringe Bioverf\u00fcgbarkeit von Saquinavir sowie Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten schr\u00e4nken seinen Gebrauch ein. An einer verbesserten Formulierung wird derzeit gearbeitet.\n\nWenngleich bislang noch keine Langzeitbeobachtungen zum Suppressionseffekt von Kombinationstherapien mit Protease-Inhibitoren vorliegen, so unterstreichen die bisherigen Ergebnisse doch eine neue Therapieoption bei fortgeschrittener HIV-Infektion. In der Diskussion um Therapiebeginn und -wechsel ist festzustellen, da\u00df bei fortgeschrittener HIV-Erkrankung und Vorbehandlung mit Nukleosidanaloga eine Kombinationstherapie mit Protease-Inhibitoren angezeigt ist. Aufgrund der schnellen Resistenzentwicklung sind diese jedoch immer mit Nukleosidanaloga zu kombinieren. Zur Fr\u00fchtherapie mit Protease-Inhibitoren bzw. zur fr\u00fch eingesetzten Dreifachkombination (bei CD4-Zellen > 500\/\u00b5l) existieren derzeit noch wenig gesicherte Daten. Bei CD4-Zahlen < 500\/\u00b5l und einem Viral load < 30 000\/ml ist einer Zweifach-Therapie mit zwei Nukleosidanaloga Vorrang zu geben (10). Sollte sich darunter keine befriedigende Virusreduktion einstellen, ist die Dreifachtherapie eine Option. Das theoretische Konzept der fr\u00fchzeitigen und vollst\u00e4ndigen Virussuppression im Organismus spricht jedoch f\u00fcr die weitere Evaluierung der Dreifachkombination mit NukleosidanaIoga und Protease-Inhibitoren.\n\nLiteratur<\/p>\n
<\/B>1. Ho, D.D., et al.: Nature 1995, 373<\/B>, 123<\/a>. Neue Erkenntnisse zur Pathogenese der HIV-Infektion bzw. zur Replikationsdynamik des HIV im menschlichen Immunsystem haben ebenso wie die Verfahren zur quantitativen Bestimmung von HIV-RNA im Plasma und der Gewebekultur („Viral load“) im Laufe der letzten zwei Jahre die Therapiestrategien bei HIV-Infektion und AIDS grundlegend beeinflu\u00dft. Parallel hierzu erweist sich die Entwicklung neuer Substanzen und deren […]<\/p>\n","protected":false},"author":6,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_editorskit_title_hidden":false,"_editorskit_reading_time":0,"_editorskit_is_block_options_detached":false,"_editorskit_block_options_position":"{}","footnotes":""},"categories":[1],"tags":[180,2462,182,5359,1166,6555,7128,2215],"class_list":["post-358","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-allgemein","tag-aids","tag-antiretrovirale-therapie","tag-hiv-infektion","tag-indinavir","tag-ritonavir","tag-saquinavir","tag-zalcitabin","tag-zidovudin"],"yoast_head":"\n
2. Wei, X., et al.: Nature 1995, 373<\/B>, 117<\/a>.
3. Mellors, J.W., et al.: Science 1996, 272<\/B>, 1167<\/a>.
4. Collier, A.C., et al.: N. Engl. J. Med. 1996, 334<\/B>, 1011<\/a>.
5. Gulick, R., et al.: Potent and sustained antiviral activity of indinavir, zidovudine and lamivudine. 11th<\/sub> International Conference on Aids, Vancouver 1996.
6. Lipsky, J.J.: Lancet 1996, 348<\/B>, 800<\/a>.
7. Schapiro, J.M., et al.: Ann. Intern. Med. 1996, 124<\/B>, 1039<\/a>.
8. Danner, S.A., et al.: N. Engl. J. Med. 1995, 333<\/B>, 1528<\/a>.
9. Markomitz, M., et al.: N. Engl. J. Med. 1995, 333<\/B>, 1534<\/a>.
10. Carpenter, C.C., et al.: JAMA 1996, 276<\/B>, 146<\/a>.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"