{"id":400,"date":"1997-08-01T12:00:00","date_gmt":"1997-08-01T10:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/der-arzneimittelbrief.com\/artikel\/1997\/therapie-der-schweren-psoriasis-mit-fumaraten"},"modified":"1997-08-01T12:00:00","modified_gmt":"1997-08-01T10:00:00","slug":"therapie-der-schweren-psoriasis-mit-fumaraten","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/therapie-der-schweren-psoriasis-mit-fumaraten\/","title":{"rendered":"Therapie der schweren Psoriasis mit Fumaraten"},"content":{"rendered":"

Zusammenfassung: Mit einer Pr\u00e4valenz von 2 bis 3% in der Gesamtbev\u00f6lkerung ist die Psoriasis eine h\u00e4ufige Dermatose. In der systemischen Behandlung der schweren Formen wurden durch neuere Antipsoriatika Fortschritte erzielt. Hierzu z\u00e4hlen die seit 1959 als antipsoriatisch wirksam erkannten Fumarate. Zwei zusammengeh\u00f6rende Fertigpr\u00e4parate mit unterschiedlich dosierten, aber prinzipiell gleichen Fumarat-Gemischen (Fumaderm initial bzw. Fumaderm) sind seit 1994 zur Therapie der schweren Psoriasis zugelassen. Wegen der besonderen Indikation, der einschleichenden Dosierung und der m\u00f6glicherweise ernsten Nebenwirkungen sind gute pharmakologische und klinische Kenntnisse erforderlich.
<\/B>
Die Geschichte der Psoriasistherapie mit Fumars\u00e4ure-Derivaten ist seit Ende der 50er Jahre bis zu ihrer Zulassung durch das Bundesinstitut f\u00fcr Arzneimittel und Medizinprodukte im Jahre 1994 sehr ungew\u00f6hnlich. \u00dcber die therapeutische Wirksamkeit von Fumars\u00e4ure bei Psoriasis wurde erstmals 1959 von W. Schweckendiek berichtet, einem Chemiker, der in Selbstversuchen durch t\u00e4gliche Einnahme von Fumars\u00e4ure-Estern eine Besserung seiner Psoriasis erzielen konnte (1). Nachdem weitere von ihm in Zusammenarbeit mit G.N. Sch\u00e4fer durchgef\u00fchrte Arbeiten zeigten, da\u00df Fumars\u00e4ure im Darm nicht oder nur sehr gering resorbiert wird und damit nicht oder nur sehr wenig wirksam ist, entwickelten sie Ester der Fumars\u00e4ure, die aufgrund ihrer Lipophilie resorbierbar und damit systemisch wirksam sind (2). Dennoch dauerte es noch drei Jahrzehnte, bis in mehreren Studien die therapeutische Wirksamkeit der Pr\u00e4parate belegt werden konnte. 1994 erfolgte dann die Zulassung als Fumaderm initial bzw. Fumaderm.<\/p>\n

Pharmakologie:<\/B> Fumars\u00e4ure ist eine unges\u00e4ttigte, aliphatische Dikarbons\u00e4ure. Sie z\u00e4hlt zu den Fruchts\u00e4uren und kommt nat\u00fcrlicherweise in zahlreichen Pflanzen vor, z.B. im Erdrauch (Fumaria officinalis), von dem der Name abgeleitet ist. In tierischen und menschlichen Zellen liegt sie als Metabolit des Zitratzyklus vor; sie entsteht auch als Nebenprodukt im Harnstoffzyklus sowie beim Abbau von Phenylalanin und Tyrosin. Die t\u00e4gliche Ausscheidung im Urin betr\u00e4gt beim Menschen zwischen 0 und 70 \u00b5g\/kg K\u00f6rpergewicht (3).<\/p>\n

Aufgrund der besseren Lipidl\u00f6slichkeit und Wirksamkeit werden zur Behandlung der Psoriasis Fumars\u00e4ure-Ester und deren Salze angewendet. Die in Deutschland zugelassenen Pr\u00e4parate Fumaderm initial bzw. Fumaderm enthalten Fumars\u00e4ure-Dimethylester (30 mg bzw. 120 mg\/Drag.) sowie das Kalziumsalz (76 mg bzw. 87 mg\/Drag.), das Magnesiumsalz (5 mg\/Drag.) und das Zinksalz (3 mg\/Drag.) des Fumars\u00e4ure-Mono\u00e4thylesters (4). Entsprechende oder andere Fumaratrezepturen besitzen keine Zulassung und unterliegen auch nicht der Kontrolle des BfArM.<\/p>\n

Wirkmechanismus:<\/B> Die psoriatischen Hautver\u00e4nderungen sind durch eine starke Proliferation und unvollst\u00e4ndige Differenzierung der Keratinozyten sowie durch ein lnfiltrat von Entz\u00fcndungszellen gekennzeichnet. Dieses enth\u00e4lt neben Monozyten und neutrophilen Granulozyten insbesondere aktivierte (HLA-DR+, IL-2R+) CD4+ T-Zellen. Sowohl f\u00fcr die Inflammation als auch f\u00fcr die epidermale Hyperproliferation ist die verst\u00e4rkte Expression verschiedener proinflammatorischer Zytokine in den Hautl\u00e4sionen von entscheidender Bedeutung. Dabei erfolgt insbesondere eine erhebliche \u00dcberexpression von lnterleukin-2 und Interferon gamma, w\u00e4hrend lnterleukin-4 und -10 vergleichsweise schwach exprimiert werden. Daher mu\u00df von einem sogenannten Th1-Zytokinmuster ausgegangen werden, welches f\u00fcr die Erkrankung charakteristisch ist (5).<\/p>\n

Der Wirkmechanismus der Fumarate ist bisher nicht vollst\u00e4ndig gekl\u00e4rt. Die Untersuchungen konzentrieren sich im wesentlichen auf zwei Mechanismen.<\/p>\n

Einerseits zeigen durchflu\u00dfzytometrische Untersuchungen des peripheren Blutes, da\u00df es parallel zur klinischen Wirkung der Fumarate zu einer kontinuierlichen Suppression sowohl der T- als auch der B-Lymphozyten kommt, was als immunsuppressiver Effekt interpretiert werden kann (6). Dabei k\u00f6nnen die Helferzellen (CD4) bis auf 100\/\u00b5l Blut und die Suppressorzellen (CD8) bis auf 40\/\u00b5l Blut reduziert sein. Diese Abnahme der T-Helferzellen findet sich auch in der Epidermis und im Korium der befallenen Hautareale (7).<\/p>\n

Andererseits wirken Fumarate immunmodulierend durch \u00c4nderung des psoriasistypischen, pathologischen Th1-Zytokinmusters der T-Helferzellen. Dadurch wird eine \u00fcbersteigerte entz\u00fcndliche Th1-Immunantwort (IL-2, IFN-\u00e3) durch eine antientz\u00fcndliche Th2-Immunantwort (IL-4, IL-5) moduliert, ohne dabei die f\u00fcr die antimikrobielle Abwehr des lmmunsystems zust\u00e4ndigen Mechanismen Chemotaxis, Sauerstoff-Freisetzung, Phagozytose und zellul\u00e4re Migration zu beeinflussen. Hierdurch verschwinden innerhalb weniger Wochen nach Therapiebeginn die Granulozyteninfiltrate vollst\u00e4ndig, und zwar sowohl intra- als auch subepidermal (5, 7, 8).<\/p>\n

Indikation:<\/B> Bis heute ist nur eine symptomatische und keine kausale Therapie der Psoriasis m\u00f6glich. Ziel jeder Behandlung ist es, die Schwere der Erkrankung so zu reduzieren, da\u00df der Patient sowohl in seinem Wohlbefinden als auch in seinem sozialen Leben m\u00f6glichst wenig eingeschr\u00e4nkt ist. W\u00e4hrend die meisten Psoriatiker, insbesondere die mit einer chronisch station\u00e4ren Psoriasis (CSP), zufriedenstellend auf verschiedene Externa ansprechen, ben\u00f6tigen ca. 20% zus\u00e4tzliche Ma\u00dfnahmen wie Phototherapie, Photochemotherapie (PUVA) und\/oder systemische Antipsoriatika, zu denen neben den Kortikosteroiden, Retinoiden, Methotrexat und Ciclosporin auch die Fumarate z\u00e4hlen (Tab. 1). Neben der schweren Psoriasisarthritis sind diese Ma\u00dfnahmen bei der chronisch aktiven Psoriasis (CAP) indiziert, bei der die Haut meist gro\u00dffl\u00e4chig (mehr als 20% der K\u00f6rperoberfl\u00e4che) befallen ist und die durch h\u00e4ufige Krankheitsepisoden mit hohem Leidensdruck gekennzeichnet ist (9). Da jedoch Fumarate, ebenso wie alle anderen Systemantipsoriatika, ernstzunehmende Nebenwirkungen haben k\u00f6nnen und eine monatelange, manchmal jahrelange Therapiedauer in Erw\u00e4gung gezogen werden mu\u00df, ist die Nutzen-Risiko-Relation besonders wichtig (10).<\/p>\n

Wirksamkeit von Fumaraten bei Psoriasis:<\/B> Die erste gr\u00f6\u00dfere und wissenschaftlich fundierte Studie \u00fcber die Behandlung der Psoriasis mit Fumars\u00e4ure-Derivaten wurde 1985 ver\u00f6ffentlicht (11). Die Therapieergebnisse wurden bei 82,5% der 32 therapierten Patienten als „gut bis sehr gut“ bezeichnet. In einer zweiten, 1987 erschienenen Arbeit konnte bei der H\u00e4lfte der auf konventionelle Therapieform nicht ansprechenden Psoriatiker durch Fumarate eine wesentliche Besserung des Hautbefundes erzielt werden (12). Die gute antipsoriatische Wirksamkeit der Verbindungen wurde zwei Jahre sp\u00e4ter bei insgesamt 192 Patienten in 2 offenen und 3 verschiedenen, plazebokontrollierten Therapiestudien best\u00e4tigt (13, 14). Eine in Deutschland durchgef\u00fchrte, multizentrische, plazebokontrollierte Doppeltblindstudie mit insgesamt 100 Patienten ergab bei 53% der Patienten eine komplette Remission oder deutliche Besserung des Hautbefundes (70- bis 100%ige Abheilung) nach alleiniger 16 Wochen langer Behandlung mit Fumars\u00e4ure-Estern (15). In einer zweiten, offenen Langzeitstudie mit insgesamt 83 Psoriasispatienten fand sich nach 12 Behandlungsmonaten eine Reduktion des PASI-lndexes (Psoriasis area and severity index) auf ein Sechstel des Ausgangswertes (16).<\/p>\n

Besonders gute Effekte haben Fumars\u00e4ure-Derivate bei der chronischen Plaque-Psoriasis (Tab. 1). Aber auch lokalisierte oder generalisierte exsudative Psoriasisformen, wie die Psoriasis pustulosa generalisata und die Pustulosis palmaris et plantaris, sprechen gut auf Fumarate an (9, 10, 15-17). Eine gute Wirksamkeit wird auch bei therapieresistenter Psoriasis capitis sowie bei psoriatischer Nagelbeteiligung beschrieben (15). Besserungen der psoriatischen Arthropathie finden sich bei ca. 25% der Patienten (4, 18).<\/p>\n

Die Wirkung setzt meist erst nach 2 bis 3 Monaten ein, worauf die Patienten, insbesondere auch wegen der zu Therapiebeginn h\u00e4ufigen Nebenwirkungen, hingewiesen werden m\u00fcssen. Nach Absetzen des Medikaments werden innerhalb von Wochen bis Monaten Rezidive beobachtet (4).<\/p>\n

Fumarate bei anderen entz\u00fcndlichen Erkrankungen:<\/B> Da Fumarate eine \u00fcbersteigerte entz\u00fcndliche Th1-Immunantwort hemmen und in eine antientz\u00fcndliche Th2-lmmunantwort modulieren, ist eine Wirksamkeit der Pr\u00e4parate auch bei anderen Th1-abh\u00e4ngigen Erkrankungen wie Multipler Sklerose, Rheumatoider Arthritis und Colitis ulcerosa, denkbar. In weiteren Studien wird derzeit die Wirksamkeit von Fumaraten bei atopischer Dermatitis, Alopecia areata und Sarkoidose gepr\u00fcft.<\/p>\n

Dosierung:<\/B> Die orale Therapie mit den Fumars\u00e4ure-Derivaten erfolgt einschleichend. Begonnen wird mit dem Pr\u00e4parat Fumaderm initial, das zun\u00e4chst in w\u00f6chentlichen Abst\u00e4nden von 1 Tbl.\/d auf bis zu 3mal 1 Tbl. gesteigert wird. In der 4. Woche wird auf 1 Tbl. Fumaderm umgestellt mit nachfolgender w\u00f6chentlicher Steigerung um 1 Tbl. bis auf maximal 3mal 2 Tbl. Fumaderm\/d (= 1,29 g Wirkstoff\/d) in der 9. Behandlungswoche. Bei vielen Patienten ist jedoch die maximale Tagesdosis von 6 Tabl. Fumaderm nicht n\u00f6tig (4). Die Tabletten m\u00fcssen unzerkaut mit reichlich Fl\u00fcssigkeit w\u00e4hrend oder unmittelbar nach den Mahlzeiten eingenommen werden. Nach Abklingen der Psoriasis soll versucht werden, die t\u00e4gliche Einnahme langsam auf die individuell erforderliche Erhaltungsdosis (1 bis 6 Tbl.\/d) zu reduzieren. Gegebenenfalls sind Ausla\u00dfversuche angezeigt, um die Akuit\u00e4t der Psoriasis und damit die Notwendigkeit einer weiteren Behandlung zu \u00fcberpr\u00fcfen.<\/p>\n

Nebenwirkungen:<\/B> Nebenwirkungen sind unter einer Therapie mit Fumaraten h\u00e4ufig. Sie sind jedoch meist dosisabh\u00e4ngig, reversibel und werden im Verlauf der Behandlung geringer (4, 15, 16).<\/p>\n

Kutane Nebenwirkungen <\/I>treten bei fast 75% der Patienten in Form flushartiger Sensationen und Hitzegef\u00fchl ca. 1,5 bis 6 Stunden nach Tabletteneinnahme auf, verschwinden jedoch nach Minuten bis zu einer halben Stunde vollst\u00e4ndig. Eine alleinige abendliche Tabletteneinnahme ist zu empfehlen, da die Symptomatik in diesem Fall meist „verschlafen“ wird. Meist nimmt die Flushsymptomatik im Lauf der Therapie ab.<\/p>\n

Gastrointestinale Nebenwirkungen <\/I>wie Diarrh\u00f6, Oberbauchkr\u00e4mpfe, V\u00f6llegef\u00fchl und Bl\u00e4hungen finden sich bei bis zu zwei Dritteln der Patienten zu Therapiebeginn, nehmen jedoch im Lauf der Behandlung meist ab. Bei zu starker Symptomatik kann eine vor\u00fcbergehende Reduktion der Dosis die Beschwerden erheblich mildern. Dennoch f\u00fchren sie bei ca. 20% der Patienten zum Therapieabbruch (10).<\/p>\n

ZNS-Symptome, <\/I>wie M\u00fcdigkeit, Benommenheit und Kopfschmerzen sind selten. Auch in diesen F\u00e4llen sollte versucht werden, die Dosis vor\u00fcbergehend zu reduzieren (4).<\/p>\n

Nephrotoxizit\u00e4t: <\/I>Nicht selten tritt tempor\u00e4r eine geringf\u00fcgige Proteinune auf, die mit Hilfe der Urin-Diskelektrophorese charakterisiert werden kann (19). Sie ist von der Dosis und der Einnahmedauer der Fumarate meist unabh\u00e4ngig und nach Absetzen der Pr\u00e4parate reversibel. In diesem Fall sind zun\u00e4chst engmaschige Kontrollen angezeigt. Steigt das Kreatinin an, ist die Therapie sofort abzubrechen.<\/p>\n

Nephrotoxische Wirkungen bis hin zur schweren Niereninsuffizienz, wie sie in den 70er und 80er Jahren in Einzelfallberichten beschrieben wurden (20-22), waren meist auf \u00dcberdosierung infolge kombinierter oraler und topischer Behandlung mit Fumars\u00e4ure zur\u00fcckzuf\u00fchren und wurden bei sachgem\u00e4\u00dfer Anwendung nicht beobachtet. Kasuistisch wurde auch die Entwicklung einer reversiblen Osteomalazie aufgrund einer fumaratinduzierten St\u00f6rung des renalen Tubulussystems beschrieben (23).<\/p>\n

Blutbildver\u00e4nderungen <\/I>in Form leichter Leukopenie und m\u00e4\u00dfiger bis deutlicher Lymphopenie mit Suppression der T- und B-Lymphozyten sind regelm\u00e4\u00dfige Begleiterscheinungen der Therapie (4, 6). Dabei k\u00f6nnen die T-Helferzellen auf bis zu 100\/\u00b5l und die T-Suppressorzellen auf bis zu 40\/\u00b5l Blut abnehmen, ohne die lnfektanf\u00e4lligkeit zu erh\u00f6hen. Nicht selten ist auch eine Eosinophilie, die erst ab Werten von 10% zur Dosisreduktion bzw. zum Therapieabbruch f\u00fchren sollte.<\/p>\n

Kontraindikationen:<\/B> Kontraindikationen der Therapie mit Fumaraten sind schwere gastrointestinale Erkrankungen, Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni sowie schwere Leber-und Nierenerkrankungen. Ebenfalls kontraindiziert ist der Einsatz bei Personen unter 18 Jahren sowie in der Schwangerschaft, obwohl es aufgrund tierexperimenteller Untersuchungen keine Anhaltspunkte f\u00fcr eine teratogene Wirkung gibt. Da nicht bekannt ist, ob die Fumars\u00e4ure-Derivate in die Muttermilch \u00fcbergehen, verbieten sie sich in der Stillzeit (4).<\/p>\n

Kontrolluntersuchungen:<\/B> Vor Beginn und im Verlauf der Behandlung (zun\u00e4chst nach 2 und 4 Wochen, dann monatlich, ab dem 4. Monat alle 3 Monate) sollten Kontrollen des Blutbildes sowie der Leber- (SGOT SGPT, \u00e3-GT) und Nierenfunktion (Serumkreatinin, Urinstatus) erfolgen (4). Empfehlenswert ist auch die Durchf?hrung einer Diskelektrophorese im Urin vor Therapiebeginn und bei neu aufgetretener Proteinune unter der Therapie (19). Bei geringf\u00fcgiger tubul\u00e4rer Proteinurie kann zun\u00e4chst abgewartet werden; in diesem Fall sollten jedoch zun\u00e4chst Kontrollzeitr\u00e4ume von 2 bis 4 Wochen eingehalten werden. Bei jedem Kreatininanstieg ist die Therapie abzubrechen.<\/p>\n

Eine Schwangerschaft mu\u00df vor Therapiebeginn ausgeschlossen und w\u00e4hrend der Behandlung durch geeignete Kontrazeptionsma\u00dfnahmen sicher verh\u00fctet werden.<\/p>\n

Fumarate sollten nicht gleichzeitig mit Methotrexat, Retinoiden, Psoralenen und Ciclosporin angewendet werden, da hierzu derzeit keine Erfahrungen vorliegen (4).<\/p>\n

Von einer gleichzeitigen topischen Behandlung mit Fumars\u00e4ure-Derivaten in Form von Salben und\/oder B\u00e4dern ist strikt abzuraten, da die (aufgrund der geringen Molek\u00fclgr\u00f6\u00dfe) zus\u00e4tzliche perkutane Resorption zu einer lntoxikation f\u00fchren kann (4).<\/p>\n

Gesamtbeurteilung:<\/B> Insgesamt hat sich die enterale Behandlung mit Fumars\u00e4ure-Derivaten bei schweren Psoriasisformen, die mittels einer externen Therapie nicht ausreichend zu bessern sind, bei Beachtung der Indikationen, Kontraindikationen und bei Durchf\u00fchrung regelm\u00e4\u00dfiger Kontrolluntersuchungen als eine sichere, gut steuerbare, sehr wirkungsvolle und insgesamt auch gut vertr\u00e4gliche Behandlung erwiesen, die das Spektrum der systemischen Antipsoriatika erg\u00e4nzt. Grunds\u00e4tzlich erfordert diese Behandlung jedoch, ebenso wie die Therapie mit anderen antipsoriatischen Systemtherapeutika, gute pharmakologische und klinische Kenntnisse, speziell im Hinblick auf die Indikation und die m\u00f6glichen Nebenwirkungen.<\/p>\n

Literatur<\/p>\n

<\/B>1. Schweckendiek, W.: Med. Mschr. 1959, 13<\/B>, 103.
2. Sch\u00e4fer, G.N.: Selecta 1982, 22<\/B>, 1868.
3. Raab, W.: H + G 1984, 59<\/B>, 671<\/a>.
4. Altmeyer, P., und N\u00fcchel, C.: Dt. \u00c4rztebl. 1996, 93<\/B>, A 3194.
5. Ockenfels, H.M., et al.: Arch. Dermatol. Res. 1996, 288<\/B>, 173<\/a>.
6. Altmeyer, P., et al.: Akt. Dermatol. 1996, 22<\/B>, 272.
7. Bacharach-Buhles, M., et al.: Acta dermatol. venereol. (Stockh.) 1994, Suppl. 186<\/B>, 79<\/a>.
8. de Jong, R., et al.: Eur. J. Immunol. 1996, 26<\/B>, 2067<\/a>.
9. Altmeyer, P., und N\u00fcchel, C.: Dtsch. Med. Wschr. 1996,121<\/B>, 1605<\/a>.
10. Altmeyer, P., und N\u00fcchel, C.: Ann. Dermatol. Venerol. 1996, 123<\/B>, 838<\/a>.
11. van Dijk, E.: Ned. Tijdschr. Geneeskd. 1985, 129<\/B>, 485<\/a>.
12. Bayard, W., et al.: Hautarzt 1987, 38<\/B>, 279<\/a>.
13. Nieboer, C., et al.: J. Am. Acad. Dermatol. 1989, 20<\/B>, 601<\/a>.
14. Nieboer, C., et al.: Dermatologica 1990, 181<\/B>, 33<\/a>.
15. Altmeyer, P., et al.: J. Am. Acad. Dermatol. 1994, 30<\/B>, 977<\/a>.
16. Altmeyer, P., et al.: Hautarzt 1996, 47<\/B>, 190<\/a>.
17. Pawlak, F.M., et al.: Akt. Dermatol. 1993, 19<\/B>, 6.
18. Matthes, U., et al.: Akt. Dermatol. 1995, 21<\/B>, 40.
19. Sch\u00f6pf, E., und Augustin, M.: Dt. \u00c4rztebl. 1996, 93<\/B>, A 3182.
20. Dalhoff, K., et al.: Dtsch. Med. Wschr. 1990, 115<\/B>, 1014.
21. Roodnat, J.I.: Schweiz. Med. Wschr. 1989, 119<\/B>, 826<\/a>.
22. St\u00fchlinger, W.: Dtsch. Med. Wschr. 1990, 115<\/B>, 1712<\/a>.
23. Fliegner, L., und Spiegel, P.: Hautarzt 1992, 43<\/B>, 554<\/a>.<\/p>\n

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Zusammenfassung: Mit einer Pr\u00e4valenz von 2 bis 3% in der Gesamtbev\u00f6lkerung ist die Psoriasis eine h\u00e4ufige Dermatose. In der systemischen Behandlung der schweren Formen wurden durch neuere Antipsoriatika Fortschritte erzielt. Hierzu z\u00e4hlen die seit 1959 als antipsoriatisch wirksam erkannten Fumarate. Zwei zusammengeh\u00f6rende Fertigpr\u00e4parate mit unterschiedlich dosierten, aber prinzipiell gleichen Fumarat-Gemischen (Fumaderm initial bzw. 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