<\/B>
Vorbemerkung:<\/B> Die Zahl der Patienten, die mit den rekombinanten h\u00e4matopoetischen Wachstumsfaktoren G-CSF und GM-CSF behandelt werden, steigt seit Jahren stetig an (vgl. AMB 1997, 31<\/B>, 22a<\/a>). Allein mit Filgrastim (Neupogen) wurden in den ersten 5 Jahren nach Zulassung weltweit mehr als 1,2 Mio. Patienten behandelt (1). In h\u00e4matologisch-onkologischen Abteilungen betragen die Ausgaben f\u00fcr G-CSF und GM-CSF bis zu 20% der Arzneimittelkosten.<\/p>\n
Osteuropa hat sich zu einem stark expandierenden Absatzmarkt entwickelt. Da in den Industriel\u00e4ndern der Absatz stagniert, werden von den Herstellerfirmen intensiv neue potentielle Einsatzgebiete gesucht.<\/p>\n
Breiteste Verwendung haben G-CSF und GM-CSF bei Patienten mit malignen Erkrankungen unter myelosuppressiver Chemotherapie gefunden, nachdem gezeigt wurde, da\u00df durch t\u00e4gliche Gabe von jeweils 5 \u00b5g\/kg s.c. (beginnend am Folgetag nach Beendigung der Chemotherapie) die Dauer der Neutropenie um etwa ein Drittel verk\u00fcrzt werden kann (2). Bei einem Teil der Patienten ist dies mit einer signifikanten Verminderung der therapiebedingten Morbidit\u00e4t (Senkung der lnfektionsrate) verbunden. Bei Patienten nach intensiver Chemotherapie l\u00e4\u00dft sich jedoch oft nur die Dauer der Fieberepisoden bzw. der Infektion verk\u00fcrzen, w\u00e4hrend die Zahl solcher Komplikationen nicht vermindert wird. H\u00e4ufig ist durch die Verk\u00fcrzung der Neutropeniephase auch der Krankenhausaufenthalt k\u00fcrzer. Eine Kosteneinsparung ist f\u00fcr die Kliniken angesichts h\u00f6herer Therapiekosten bei k\u00fcrzerer Verweildauer der Patienten nicht zu erreichen.<\/p>\n
Die Entscheidung, welche Patienten f\u00fcr diesen prophylaktischen Einsatz von G-CSF oder GM-CSF in Frage kommen, wird durch Empfehlungen von Expertengruppen erleichtert (vgl. AMB 1995, 29<\/B>, 21; s.a. Tab. 1).<\/p>\n
Prophylaktischer Einsatz von G-CSF oder GM-CSF:<\/B> Ziele des prophylaktischen Einsatzes von G-CSF oder GM-CSF nach myelosuppressiver Chemo- und\/oder Strahlentherapie k\u00f6nnen sein:<\/p>\n
– Abnahme der Neutropenie-assoziierten Morbidit\u00e4t durch Verk\u00fcrzung der Neutropeniedauer,
– Verringerung von Infektionen,
– Verminderung der Gabe antimikrobieller Substanzen,
– Verk\u00fcrzung des Krankenhausaufenthaltes und besseres Einhalten des Behandlungsplanes durch seltenere infektionsbedingte Zeitverz\u00f6gerungen.<\/p>\n
Empfohlene Indikation: <\/I>Der prim\u00e4re Einsatz von G-CSF oder GM-CSF wird empfohlen bei Patienten, bei denen Neutropenie-assoziierte, febrile Komplikationen nach Chemo- und\/oder Strahlentherapie mit einer Wahrscheinlichkeit von > 40% zu erwarten sind (3, 4).<\/p>\n
Einzelfallindikationen:<\/I> Neben dieser Standardindikation gibt es Einzelfallindikationen, die bei Problempatienten diskutiert werden k\u00f6nnen. In der Regel sind dies:<\/p>\n
– Deutlich verminderte Knochenmarkreserve (z.B. durch intensive chemotherapeutische Vorbehandlung), vorausgegangene Knochenmarktransplantation, ausgedehnte Radiatio von Arealen mit hohem Anteil h\u00e4matopoetischen Knochenmarks (Becken) oder bereits vorbestehende Neutropenie aufgrund einer Knochenmarkinfiltration durch die maligne Grunderkrankung,<\/p>\n
– Gravierende Infektion nach vorausgegangener Chemotherapie trotz kurzer Neutropeniephase, begleitende lmmunsuppression anderer Genese (Immunglobulinmangel, T-Zell-Defekt), besonders hohes Infektionsrisiko (z.B. offene Wundfl\u00e4chen oder sehr schlechter Allgemeinzustand).<\/p>\n
Beginn der Gabe: <\/I>Die meisten klinischen Studien basieren auf der Gabe von G-CSF oder GM-CSF ab Tag +1 bis +3 nach Ende der Chemotherapie. Vergleichende Studien zum Beginn der Gabe erst zum Zeitpunkt des Leukozytennadirs (meist Tag +4 bis +8 nach intensiver Chemotherapie) haben keinen signifikanten Nachteil, allerdings eine deutlichere Kosteneinsparung ergeben (5-9).<\/p>\n
Auswahl der Pr\u00e4parate: <\/I>Aufgrund fehlender gro\u00dfer Vergleichsstudien ist ein signifikanter Wirkungsunterschied zwischen GM-CSF und G-CSF nicht gesichert. Angesichts der besseren Vertr\u00e4glichkeit (10) wird meist G-CSF der Vorzug gegeben.<\/p>\n
Dosierung und Art der Applikation: <\/I>Die Standarddosierung von G-CSF betr\u00e4gt 5 \u00b5g\/kg und von GM-CSF 250 \u00b5g\/m2<\/sub>, jeweils 1mal t\u00e4glich s.c. (ggf. auch i.v.). Geringere Dosen (2-3 \u00b5g\/kg bzw. 150 \u00b5g\/m2<\/sub>) sind ebenfalls klinisch gepr\u00fcft worden (11, 12). Der klinische Effekt war dabei nicht signifikant geringer als bei Standarddosierung. Eine abschlie\u00dfende Festlegung der Richtdosis ist derzeit nicht m\u00f6glich; eine Abrundung der individuellen Tagesdosis auf die kommerziell verf\u00fcgbare Ampullenst\u00e4rke erscheint aber gerechtfertigt.<\/p>\n Dauer der Gabe: <\/I>In den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology wird die Fortf\u00fchrung bis zum Anstieg der neutrophilen Granulozyten auf >10\/nl empfohlen (3, 4), da es bei fr\u00fcherem Absetzen der CSF zu einem kritischen Abfall der Granulozyten kommen kann (13, 14). Dies entspricht auch im wesentlichen der derzeitigen Praxis. Bei der Beendigung bereits nach Anstieg der Gesamtleukozyten auf > 5,0\/nl wurden jedoch – trotz eines transienten Abfalls der Granulozyten – nicht vermehrt Infektionen beobachtet (15). Dies liegt vermutlich daran, da\u00df die Zahl der Granulozyten im Gewebe bereits mehrere Tage vor dem Anstieg der Granulozyten im peripheren Blut wieder normalisiert ist (16).<\/p>\n Nebenwirkungen: <\/I>Bei s.c Gabe von G-CSF oder GM-CSF in Standarddosierung treten bei etwa 20% der Patienten multilokul\u00e4re Knochen- und Weichteilschmerzen, Kopfschmerzen, leichte M\u00fcdigkeit sowie eine transiente Erh\u00f6hung der Harns\u00e4ure, LDH und alkalischen Phosphatase im Serum auf (17-19). Bei prophylaktischem Einsatz von GM-CSF nach intensiver Chemotherapie bei Patienten mit akuter myeloischer Leuk\u00e4mie (AML) wurde eine signifikante Verl\u00e4ngerung der Thrombopeniedauer beobachtet (20). Gelegentlich treten lokale Reaktionen an den lnjektionsstellen auf. Daneben finden sich Einzelfallberichte von allergischen Reaktionen, kutanen Vaskulitiden und interstitiellen Lungeninfiltraten, beschrieben als Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS), jedoch jeweils ohne eindeutige kausale Beziehung zur G-CSF- oder GM-CSF-Behandlung (21, 22; vgl. AMB 1990, 24<\/B>, 79). Wird die Gabe bis \u00fcber die Regeneration der Granulopoese hinaus fortgesetzt, besteht das Risiko einer Hyperleukozytose (23). Gravierende irreversible Nebenwirkungen wurden bislang nicht mitgeteilt.<\/p>\n Ein signifikant erh\u00f6htes Risiko der Transformation eines myelodysplastischen Syndroms in eine akute myeloische Leuk\u00e4mie wurde bisher nicht beobachtet (24).<\/p>\n Potentielle Risiken: <\/I>Die Gabe von G-CSF oder GM-CSF unter gleichzeitiger <\/I>Chemo- und\/oder Strahlentherapie kann zu erh\u00f6hter Toxizit\u00e4t (3) und bei Patienten mit akuter myeloischer Leuk\u00e4mie eventuell auch zu einer geringeren Chemotherapie-Sensitivit\u00e4t f\u00fchren (25, 26). Sie sollte deshalb nicht au\u00dferhalb kontrollierter klinischer Studien erfolgen.<\/p>\n Eine Beeinflussung der Ansprechrate durch die Gabe von G-CSF oder GM-CSF nach Abschlu\u00df <\/I>der Chemotherapie ist auch bei Patienten mit AML nicht nachzuweisen.<\/p>\n Eine erh\u00f6hte Anf\u00e4lligkeit f\u00fcr Schockreaktionen bei Bakteri\u00e4mien mit gram-negativen Keimen, wie sie im Tierversuch unter prophylaktischer Gabe von GM-CSF beobachtet wurde (27), ist klinisch ebensowenig nachgewiesen wie ein protektiver Effekt von G-CSF in dieser Situation (28, 29).<\/p>\n Interventioneller Einsatz bei Neutropenie:<\/B> Daten, die den Nutzen einer zus\u00e4tzlichen Gabe von G-CSF oder GM-CSF bei neutropenischen Patienten mit Fieber oder dokumentierten Infektionen klar belegen, liegen nicht vor. Einige Studien zur interventionellen additiven Gabe von G-CSF oder GM-CSF haben zwar eine Verk\u00fcrzung der noch zu erwartenden Neutropeniedauer nach Eintritt der Infektion gezeigt; dieser Effekt war in der Regel jedoch nur bei Patienten zu beobachten, die ohnehin nur eine kurzdauernde Neutropenie zu erwarten hatten (30, 31). Die Prognose der Patienten wurde dabei ebensowenig beeinflu\u00dft wie die Dauer der antimikrobiellen Therapie oder des Krankenhausaufenthaltes. Einzelberichte \u00fcber eine Verbesserung des Ansprechens auf die antimikrobielle Therapie bei neutropenischen Patienten mit pilzbedingten Lungeninfiltraten oder septischen Infektionen (32) rechtfertigen eine individuelle Entscheidung bei solchen Patienten. Ergebnisse kontrollierter Studien zu dieser Indikation liegen nicht vor.<\/p>\n Rekrutierung leuk\u00e4mischer Blasten bei akuter myeloischer Leuk\u00e4mie vor Chemotherapie (Priming):<\/B> Die Gabe von G-CSF, GM-CSF oder anderen h\u00e4matopoetischen Wachstumsfaktoren (lnterleukin-3, Stammzellfaktor oder GM-CSF\/lnterleukin-3-Fusionsprotein PIXY321) vor Beginn einer antileuk\u00e4mischen Chemotherapie mit dem Ziel, ruhende Leuk\u00e4miezellen in den Zellzyklus zu rekrutieren, ist au\u00dferhalb wissenschaftlicher Studien nicht gerechtfertigt. Die vorliegenden Studien haben keinen klinischen Vorteil gegen\u00fcber der Chemotherapie allein gezeigt (33), im Einzelfall sogar eine Verschlechterung der Ansprechrate durch m\u00f6gliche Resistenzinduktion (25).<\/p>\n Funktionelle Aktivierung intakter Granulopoesezellen:<\/B> Zahlreiche experimentelle Arbeiten haben unter G-CSF und insbesondere unter GM-CSF sowohl in vitro als auch in Tiermodellen eine deutliche funktionelle Aktivierung der Granulozyten (Adh\u00e4sion, Migration, Phagozytose, Bakterienabt\u00f6tung, Chemotaxis) im Rahmen der Abwehr von Infektionserregern nachgewiesen (34). Eine klinische Studie zur additiven Gabe von G-CSF zeigte zwar bei \u00e4lteren Patienten mit einer station\u00e4r behandlungsbed\u00fcrftigen, ambulant erworbenen Pneumonie eine signifikant geringere lnzidenz schwerer Komplikationen (Empyem, Schock, ARDS, respiratorische lnsuffizienz, Verbrauchskoagulopathie), jedoch keine Verbesserung der klinischen Behandlungsergebnisse (35). Auch die aufgrund experimenteller oder vorl\u00e4ufiger klinischer Beobachtungen postulierte Verbesserung der antimikrobiellen Therapie durch Zusatz von G-CSF bei neonataler Sepsis, septischen Verbrennungswunden oder beim diabetischen Fu\u00df ist bislang nicht durch klinische Studien validiert.<\/p>\n Behandlung der akuten, medikament\u00f6s bedingten Agranulozytose:<\/B> Bei einer durch Medikamente ausgel\u00f6sten Agranulozytose (Granulozytenzahl < 0,5\/nl ohne begleitende An\u00e4mie oder Thrombopenie) ist ein Therapieversuch mit G-CSF oder GM-CSF gerechtfertigt. Eine Dosierung von 5 \u00b5g\/kg\/d bzw. 250 \u00b5g\/m2<\/sub>\/d ist in der Regel ausreichend zur Erholung der Granulopoese innerhalb von 4 bis 8 Tagen nach Absetzen der ausl\u00f6senden Pharmaka (36; vgl. AMB 1995, 29<\/B>, 44).<\/p>\n Anhebung der Granulozytenzahl bei chronischer Neutropenie (Myelodysplastisches Syndrom, kongenital, zyklisch):<\/B> Die Zahl der zirkulierenden Granulozyten kann bei Patienten mit chronischer bzw. rezidivierender Neutropenie auf dem Boden einer kongenitalen oder zyklischen Neutropenie oder eines myelodysplastischen Syndroms durch die t\u00e4gliche Gabe von G-CSF angehoben werden (1, 37, 38, 43). Auch die Funktion der Granulozyten im Rahmen der Entz\u00fcndungsantwort ist durch G-CSF sowohl experimentell als auch klinisch deutlich zu verbessern. Die erforderliche Tagesdosis bei zyklischer oder kongenitaler Neutropenie schwankt individuell zwischen 0,1 und 8 \u00b5g\/kg und ist anhand des Ansprechens im Einzelfall festzulegen (39). Die Sicherheit bei Langzeitgabe wird als zufriedenstellend bewertet, allerdings ist bei ca. 30% der Patienten \u00fcber einen Zeitraum von bis zu 6 Jahren eine Osteopenie zu beobachten (40). Bei schwerer kongenitaler Neutropenie ist in Einzelf\u00e4llen jedoch eine Transformation zu einer akuten myeloischen Leuk\u00e4mie beschrieben worden (1, 41). Die „Lebensqualit\u00e4t“ der Patienten l\u00e4\u00dft sich durch eine Behandlung mit G-CSF signifikant verbessern (1, 42).<\/p>\n GM-CSF hat sich zur Behandlung der zyklischen bzw. kongenitalen Neutropenie als weniger geeignet erwiesen, da die neutrophilen Granulozyten weit weniger als nach G-CSF ansteigen und im wesentlichen die eosinophilen Granulozyten zunehmen (43).<\/p>\n Mobilisierung h\u00e4matopoetischer Vorl\u00e4uferzellen zur Leukapherese (autolog\/allogen); Behandlung von Spendern zur Gewinnung von Granulozytenkonzentraten:<\/B> In den letzten Jahren hat der Einsatz von G-CSF zur Mobilisierung pluripotenter h\u00e4matopoetischer Vorl\u00e4uferzellen aus dem Knochenmark in das periphere Blut und Gewinnung von Blutstammzellen durch Apherese stark zugenommen. Die Apherese hat sich im Vergleich zur Retransfusion autologen Knochenmarks nach myeloablativer Hochdosistherapie als gleichwertig bzw. sogar effektiver und kosteng\u00fcnstiger erwiesen und die autologe Knochenmarktransplantation als Regelverfahren abgel\u00f6st (44). Die Stimulation der Ausschwemmung nach vorausgegangener myelosuppressiver Chemotherapie geschieht standardm\u00e4\u00dfig mit G-CSF, wobei hierzu h\u00e4ufig eine Tagesdosis von 2mal 5 \u00b5g\/kg s.c. verabreicht wird. Vergleichende Studien, die eine \u00dcberlegenheit dieser hohen Dosierung gegen\u00fcber der konventionellen Tagesdosis von 1mal 5 \u00b5g\/kg zeigen, liegen jedoch nicht vor.<\/p>\n In spezialisierten Institutionen wird G-CSF auch zur Gewinnung von Leukapheresaten von freiwilligen, HLA-kompatiblen Spendern zum Zweck der allogenen Stammzelltransplantation eingesetzt (vgl.AMB 1997, 31<\/B>, 87<\/a>). Da die Mobilisierung bei diesen Spendern ohne vorausgehende Chemotherapie gleichsam „aus der Ruhe heraus“ erfolgt, somit also keine hohen endogenen G-CSF-Spiegel vorliegen, wird auch in dieser Situation vielfach die h\u00f6here Tagesdosis von 2mal 5 \u00b5g\/kg s.c. gegeben (45). Aktuelle Studiendaten deuten allerdings darauf hin, da\u00df auch hierbei eine Standarddosis von 1mal 5 \u00b5g\/kg\/d s.c. zur Stammzellmobilisierung ausreicht (46).<\/p>\n Gleiches trifft auch f\u00fcr die Spender von Leukapheresaten zu, die als Granulozytenkonzentrate stark neutropenischen Patienten mit bedrohlichen lnfektionskomplikationen verabreicht werden (47).<\/p>\n Kosten-Nutzen-Abw\u00e4gung:<\/B> Umfassende Kosten-Nutzen-Analysen, die nicht nur die Tagestherapiekosten, sondern auch die Kosten f\u00fcr Diagnostik, Begleitmedikationen sowie mittel- und langfristige Folgekosten ber\u00fccksichtigen (48), liegen zum prophylaktischen oder additiven interventionellen Einsatz von G-CSF oder GM-CSF bislang nicht vor. Bei harten Indikationen, die auf einer klar erwiesenen geringeren Morbidit\u00e4t und Verbesserung der „Lebensqualit\u00e4t“ basieren, kann eine solche Kosten-Nutzen-Analyse aufgrund ethischer \u00dcberlegungen nur begrenzten Wert haben. Bei der \u00fcberwiegenden Zahl der zweifelhaften Einzelfallindikationen ist eine solche Analyse jedoch unbedingt zu fordern.<\/p>\n Literatur<\/p>\n <\/B>1. Welte, K., et al.: Blood 1996, 88<\/B>, 1907<\/a>. Zusammenfassung: Der klinische Nutzen von G-CSF (Neupogen, Granocyte) und GM-CSF (Leucomax) bedarf einer kritischen Pr\u00fcfung. Gesichert ist die Verk\u00fcrzung der Neutropeniedauer nach intensiver Chemotherapie (um ca. 30%) und damit eine m\u00f6gliche Einsparung von Antibiotika. Ebenfalls gesichert ist der Einsatz von G-CSF oder GM-CSF zur Stimulation der H\u00e4matopoese mit dem Ziel, bei der Leukapherese mehr h\u00e4matopoetische […]<\/p>\n","protected":false},"author":6,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_editorskit_title_hidden":false,"_editorskit_reading_time":0,"_editorskit_is_block_options_detached":false,"_editorskit_block_options_position":"{}","footnotes":""},"categories":[1],"tags":[3944,4091,4305,5040,5126,5141,5142,5143,5593,218,5839,5894,5972,6083,2940],"class_list":["post-40015","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-allgemein","tag-agranulozytose","tag-aplastische-anaemie","tag-blutstammzell-transplantation","tag-g-csf","tag-gm-csf","tag-granulozyten-kolonien-stimulierender-faktor","tag-granulozyten-makrophagen-kolonien-stimulierender-faktor","tag-granulozytenkonzentrate","tag-lenograstim","tag-leukaemie","tag-molgramostim","tag-myelodysplastisches-syndrom","tag-neutropenie","tag-osteomyelofibrose","tag-stammzelltransplantation"],"yoast_head":"\n
2. Link, H., et al.: Med. Klin. 1994, 89<\/B>, 429<\/a>.
3. American Society of Clinical Oncology: J. Clin. Oncol. 1994, 12<\/B>, 2471<\/a>.
4. American Society of Clinical Oncology: J. Clin. Oncol. 1996, 14<\/B>, 1957<\/a>.
5. Clark, R. E., und Shlebak, A. A.: Leuk. Lymphoma 1994, 16<\/B>, 141<\/a>.
6. Khwaja, A., et al.: Bone Marrow Transplant. 1993, 11<\/B>, 479<\/a>.
7. Sawada, K.I., et al.: Leuk. Lymphoma 1995, 20<\/B>, 103<\/a>.
8. Torres-Gomez, A., et al.: Ann. Hematol. 1995, 71<\/B>, 65<\/a>.
9. Vey, N., et al.: Bone Marrow Transplant. 1994, 14<\/B>, 779<\/a>.
10. Bregni, M., et al.: J. Clin. Oncol. 1996, 14<\/B>, 628<\/a>.
11. Chang, M.C., et al.: J. Formos. Med. Assoc. 1996, 95<\/B>, 845<\/a>.
12. lkeda, K., et al.: Leukemia 1994, 8<\/B>, 1838<\/a>.
13. Brandt, S.J., et al.: N. Engl. J. Med. 1988, 318<\/B>, 869<\/a>.
14. Sheridan, W., et al.: Lancet 1989, II<\/B>, 891<\/a>.
15. Pon, D.F., et al.: Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1995, 14<\/B>, 258, #705.
16. Lieschke, G.J., et al.: Br. J. Haematol. 1992, 82<\/B>, 589<\/a>.
17. Crawford, J., et al.: N. Engl. J. Med. 1991, 325<\/B>, 164<\/a>.
18. Pettengell, R., et al.: Blood 1992, 80<\/B>, 1430<\/a>.
19. Trillet-Lenoir, V., et al.: Eur. J. Cancer 1993, 29A<\/B>, 319<\/a>.
20. Heil, G., et al.: Leukemia 1995, 9<\/B>, 3<\/a>.
21. Demuynck, H., et al.: Ann. Hematol. 1995, 70<\/B>, 143<\/a>.
22. Verhoef, G., und Boogaerts, M.: Am. J. Hematol. 1991, 36<\/B>, 285<\/a>.
23. Chevallier, B., et al.: J. Clin. Oncol. 1995, 13<\/B>, 1564<\/a>.
24. Ely, N., et al.: Ann. Hematol. 1992, 64<\/B>, 173<\/a>.
25. Estey, E., et al.: Blood 1992, 79<\/B>, 2246<\/a>.
26. Zittoun, R., et al.: J. Clin. Oncol. 1996, 14<\/B>, 2150<\/a>.
27. Tiegs, G., et al.: J. Clin. Invest. 1994, 93<\/B>, 2616<\/a>.
28. G\u00f6rgen, I., et al.: J. Immunol. 1992, 149<\/B>, 918<\/a>.
29. Hartung, T., et al.: Blood 1995, 85<\/B>, 2482<\/a>.
30. Maher, D.W., et al.: Ann. Intern. Med. 1994, 121<\/B>, 492<\/a>.
31. Mitchell, P.L.R., et al.: J. Clin. Oncol. 1997, 15<\/B>, 1163<\/a>.
32. Bodey, G.P., et al.: Eur. J. Clin. Microbiol. lnfect. Dis. 1994,13<\/B> Suppl. 2, S18<\/a>.
33. Estey, E., et al.: J. Clin. Oncol. 1994, 12<\/B>, 671<\/a>.
34. Dale, D.C., et al.: J. lnfect. Dis. 1995, 172<\/B>, 1061<\/a>.
35. Nelson, S., et al.: Am. J. Resp. Crit. Care Med. 1996, 153<\/B>, A535.
36. Sprikkelman, A., et al.: Leukemia 1994, 8<\/B>, 2031<\/a>.
37. Dale, D.C., et al.: Blood 1993, 81<\/B>, 2496<\/a>.
38. Negrin, R.S., et al.: Ann. Intern. Med. 1989, 110<\/B>, 976<\/a>.
39. Heussner, P., et al.: Int. J. Hematol. 1995, 62<\/B>, 225<\/a>.
40. Bonilla, M.A., et al.: Br. J. Haematol. 1994, 88<\/B>, 723<\/a>.
41. Weinblatt, M.E., et al.: J. Pediatr. 1995, 126<\/B>, 263<\/a>.
42. Jones, E.A., et al.: JAMA 1993, 270<\/B>, 1132<\/a>.
43. Welte, K., et al.: Blood 1990, 75<\/B>, 1056<\/a>.
44. Schmitz, N., et al.: Lancet 1996, 347<\/B>, 353<\/a>.
45. Anderlini, P., et al.: Blood 1997, 90<\/B>, 903<\/a>.
46. Bishop, M.R., et al.: J. Clin. Oncol. 1997, 15<\/B>, 1601<\/a>.
47. Jendiroba, D., et al.: Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1996, 15<\/B>, 543.
48. GeIler, R.B.: J. Clin. Oncol. 1996, 14<\/B>, 1371<\/a>.<\/p>\n![\"Abbildung](\"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/wp-content\/uploads\/1998\/01\/Abbildung-1998-1-1.gif\")
<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"