{"id":40038,"date":"1998-02-01T12:05:00","date_gmt":"1998-02-01T11:05:00","guid":{"rendered":"https:\/\/der-arzneimittelbrief.com\/artikel\/1998\/neuere-therapieformen-der-multiplen-sklerose"},"modified":"1998-02-01T12:05:00","modified_gmt":"1998-02-01T11:05:00","slug":"neuere-therapieformen-der-multiplen-sklerose","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/neuere-therapieformen-der-multiplen-sklerose\/","title":{"rendered":"Neuere Therapieformen der Multiplen Sklerose"},"content":{"rendered":"

Zusammenfassung: Neben der Behandlung akuter Sch\u00fcbe der Multiplen Sklerose (MS) mit hochdosierten Kortikosteroiden ist nach den Ergebnissen kontrollierter Studien eine Milderung des Verlaufs in der schubf\u00f6rmigen Krankheitsphase durch Interferon beta-1b und beta-1a sowie vermutlich auch durch Copolymer 1 und Immunglobuline m\u00f6glich. Ein \u00fcberzeugender Einflu\u00df auf das Fortschreiten der krankheitsbedingten Behinderungen konnte aber bislang in keiner Studie gezeigt werden. L\u00e4ngere Nachbeobachtungen sind erforderlich. Eine immunmodulierende Behandlung ist nur bei sicher diagnostizierter, schubf\u00f6rmiger MS indiziert. Derzeit werden zahlreiche multizentrische Studien zur Behandlung der MS mit den o.g. Substanzen durchgef\u00fchrt. Weitere Ergebnisse werden bald verf\u00fcgbar sein und zeigen, ob und inwieweit die MS nun tats\u00e4chlich besser zu behandeln ist. In der Zwischenzeit ist eine kritische, fach\u00e4rztliche Indikation f\u00fcr eine immunmodulierende Therapie wichtig, auch um die Behandlungskosten in einem vertretbaren Rahmen zu halten. Das Risiko-Nutzen-Verh\u00e4ltnis dieser nicht nebenwirkungsarmen Therapieformen mu\u00df fortlaufend individuell \u00fcberpr\u00fcft werden.
<\/B>
Die Multiple Sklerose (MS) ist in Europa und Nordamerika die h\u00e4ufigste chronisch-entz\u00fcndliche Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS). Sie betrifft in Deutschland etwa 100000 Menschen. Die \u00c4tiologie der MS konnte bis heute nicht aufgekl\u00e4rt werden. Es wird aber allgemein akzeptiert, da\u00df es sich um eine T-Zell-vermittelte Autoimmunerkrankung handelt, die Menschen mit einer spezifischen genetischen Disposition trifft. Aktivierte myelinspezifische T-Zellen sind dabei in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu \u00fcberwinden und im ZNS eine lokale Entz\u00fcndung hervorzurufen. Die aktivierten T-Zellen sezernieren im Entz\u00fcndungsherd proinflammatorische Zytokine, insbesondere Interferon gamma und Tumor-Nekrose-Faktor alpha. Diese Zytokine und Makrophagen unterhalten und verst\u00e4rken die Entz\u00fcndungsreaktion der Myelinscheiden (1).<\/p>\n

Verlaufsformen der MS:<\/B> Klinisch werden folgende Verlaufsformen unterschieden: Schubf\u00f6rmiger Verlauf mit kompletter oder inkompletter Remission; schubf\u00f6rmiger Verlauf mit kontinuierlicher Progression; prim\u00e4r bzw. sekund\u00e4r (initial schubf\u00f6rmig) progredienter Verlauf. Bei etwa 80% der Patienten beginnt die Symptomatik mit einem akuten Schub. Die Symptome bei akuten Sch\u00fcben bilden sich anfangs oft komplett zur\u00fcck; im weiteren Verlauf entstehen progrediente Restbehinderungen. Bei l\u00e4nger bestehender Erkrankung sind h\u00e4ufig keine Sch\u00fcbe mehr abgrenzbar bzw. sie werden nicht mehr wahrgenommen. Es kommt vielfach zum \u00dcbergang in eine sekund\u00e4r progrediente Verlaufsform. Bei weniger als 20% der Patienten findet sich prim\u00e4r ein chronisch-progredienter Verlauf. Die Wirksamkeit der neueren immunmodulierenden Therapieformen ist nur f\u00fcr die schubf\u00f6rmig-remittierenden Verlaufsformen belegt, w\u00e4hrend die anderen Verlaufsformen, insbesondere die prim\u00e4r chronisch-progrediente, bislang als weitgehend therapieresistent angesehen werden. Die Magnetresonanz-Tomographie (MRT) erg\u00e4nzt die klinischen Kriterien und hilft bei der Differenzierung von Verlaufstypen. So wird z.B. bei prim\u00e4r chronisch-progredienten Verlaufsformen der MS selten ein Kontrastmittel-Enhancement beobachtet.<\/p>\n

Methodische Probleme bei der Bewertung von Therapien:<\/B> Zuverl\u00e4ssige Aussagen \u00fcber die Wirkung einer Therapie bei MS sind nur von gro\u00dfen, plazebokontrollierten, doppeltblind durchgef\u00fchrten Studien zu erwarten. Der stark variierende nat\u00fcrliche Verlauf mit h\u00e4ufigen Spontanremissionen verbietet Beurteilungen aus Untersuchungen ohne randomisierte Vergleichsgruppe. Andererseits finden sich teilweise ausgepr\u00e4gte Plazebo-Effekte. Auch die neurologische Befunderhebung ist stark von der Mitarbeit der Untersuchten und der Erwartungshaltung der Untersucher abh\u00e4ngig. Trotz berechtigter Kritik hat sich zur Dokumentation des neurologischen Defizits die sogenannte Kurtzke-Skala (EDSS = Expanded Disability Status Scale) durchgesetzt. Es handelt sich dabei um eine quantitativ-klinische Skala in Punktwerten von 1 bis 10. Eine steigende Punktzahl entspricht einer zunehmenden Behinderung. Die Stadien 1 bis 3,5 bezeichnen ein geringes Ausma\u00df der Behinderung mit minimalen Auswirkungen auf das Alltagsleben. Die Punkte 4 bis 6,5 bedeuten eine zunehmende Einschr\u00e4nkung der Gehf\u00e4higkeit mit zunehmender Unselbst\u00e4ndigkeit. Die Punktwerte 7,0 bis 9,5 beinhalten eine zunehmende Beschr\u00e4nkung auf Bett, Stuhl und Rollstuhl bzw. ab Punkt 9 die vollkommene Hilflosigkeit (2).<\/p>\n

Untersuchungen mit der Magnetresonanz-Tomographie (MRT) haben gezeigt, da\u00df sowohl Beschwerden als auch Symptome von MS-Patienten die organische Krankheitsaktivit\u00e4t nur ungen\u00fcgend erkennen lassen. In Abh\u00e4ngigkeit von der untersuchten Gruppe waren in seriellen MRT-Untersuchungen neu gefundene Herde im Verh\u00e4ltnis 3-10:1 h\u00e4ufiger als klinische Aktivit\u00e4tszeichen (3). In zunehmendem Ma\u00dfe wird daher die serielle MRT zur Einsch\u00e4tzung der Therapiewirksamkeit im Sinne einer „Surrogatvariablen“ eingesetzt und anerkannt. Dabei dient die T2-gewichtete MRT zum Absch\u00e4tzen des L\u00e4sionsvolumens und die Gadolinium-MRT zum Beurteilen der St\u00f6rungen der Blut-Hirn-Schranke.<\/p>\n

Entsprechend den klinischen Symptomen sind unterschiedliche Therapieziele zu formulieren:
1. Die Behandlung des akuten Schubes.
2. Die Verminderung der Schubrate.
3. Die Verlangsamung der Progression.<\/p>\n

Therapien, die direkt zu einer Besserung vorhandener St\u00f6rungen, d.h. zur Remyelinisierung f\u00fchren, gibt es bisher nicht, wenn auch das wachsende Verst\u00e4ndnis \u00fcber die Steuerung der Remyelinisierung Fortschritte in Aussicht stellt.<\/p>\n

Die Behandlung des akuten Schubes:<\/B> Die unspezifische immunsuppressive Behandlung mit Kortikosteroiden hat seit langem ihren festen Platz in der Behandlung des akuten Schubes bei MS. Schon fr\u00fch konnte gezeigt werden, da\u00df Kortikosteroide oder ACTH die Schubdauer verk\u00fcrzen (4,5). Der Grad der Remission und damit die Krankheitsprogression wird hingegen nicht beeinflu\u00dft. Aufgrund des breiteren Nebenwirkungsspektrums und der inkonstanteren Wirkung bei Patienten mit MS wurde inzwischen ACTH als Therapie verlassen. Kleinere Studien lie\u00dfen vermuten, da\u00df hochdosiertes Methylprednisolon schneller und besser wirkt als andere Kortikosteroide (6). In einer k\u00fcrzlich publizierten, gro\u00dfen prospektiven Kortikosteroid-Behandlungsstudie bei isolierter Optikus-Neuritis (7) wurden 457 Patienten randomisiert drei Behandlungsarmen zugeordnet. 1. Methylprednisolon i. v. 250 mg alle 6 Stunden 3 Tage lang, gefolgt von 11 Tagen Prednisolon oral (1 mg\/kg KG), 2. Prednisolon oral (1 mg\/kg KG) 14 Tage lang oder 3. Plazebo 14 Tage lang. Die Remission der Sehkraft trat signifikant fr\u00fcher in der i.v. Methylprednisolon-Gruppe ein. Die alleinige orale Gabe von Prednisolon hatte keinen Einflu\u00df auf die Schubdauer. Gegen\u00fcber Plazebo war sogar im weiteren Verlauf eine Zunahme der Rezidive und ein h\u00e4ufigerer \u00dcbergang in eine klinisch sichere MS erkennbar. Patienten in der i.v. Methylprednisolon-Gruppe hatten ein niedrigeres Risiko, eine manifeste MS nach 2 Jahren zu entwickeln (7,5% vs. 14,7% in der Plazebo-Gruppe und 16,7% in der Prednisolon-Gruppe). Angesichts dieser Ergebnisse hat ein amerikanisches Expertengremium die Empfehlung ausgesprochen, Patienten mit Opticus-Neuritis, insbesondere bei positivem MRT-Befund, initial hochdosiert mit Methylprednisolon i.v. zu behandeln (8). Eine gegenw\u00e4rtig laufende kontrollierte Studie geht nun der Frage nach, ob eine hochdosierte i.v. Gabe von Methylprednisolon auch beim akuten Schub einer manifesten MS den Krankheitsverlauf g\u00fcnstig beeinflu\u00dft. M\u00f6glicherweise ist die Kortikosteroid-Therapie wirksam, besonders wenn kontrastmittelaufnehmende L\u00e4sionen im MRT nachzuweisen sind (10, 11). Ob bei manifester MS Wirksamkeitsunterschiede bei unterschiedlichen Darreichungsformen von Methylprednisolon bestehen, ist nicht gekl\u00e4rt. In einer j\u00fcngst publizierten kleineren randomisierten Studie von D. Barnes et al. bei 80 Patienten mit akutem MS-Schub fanden sich keine Unterschiede im Kurtzke-lndex nach 4 bis 24 Wochen zwischen hochdosierter i.v. (1 g\/d 3 Tage lang) und mittelhoch dosierter oraler Methylprednisolon-Gabe (48 mg\/d 7 Tage lang, danach 24 mg\/d 7 Tage lang, danach 12 mg\/d 7 Tage lang; 9).<\/p>\n

Bis zum Vorliegen gr\u00f6\u00dferer vergleichender Untersuchungen ist derzeit eine i.v. Gabe von Methylprednisolon vorzuziehen. Eine \u00dcbereinkunft bez\u00fcglich der Dosierung besteht nicht. Meist werden 500-1000 mg Methylprednisolon i.v. 3 bis 7 Tage lang verabreicht, gefolgt von Prednisolon oral (initial 100 mg\/d, dann in absteigender Dosis \u00fcber 2 Wochen). Bei Krankheitsprogression ohne Sch\u00fcbe ist die Wirkung einer hoch dosierten i.v. Steroid-Therapie umstritten und – wenn nachweisbar – nur von kurzer Dauer (5). Eine Dauerbehandlung mit Steroiden ist f\u00fcr alle Verlaufsformen abzulehnen.<\/p>\n

Beeinflussung von Schubrate und Progression:<\/B> Interferone (IFN): Sie sind eine Gruppe von antiviralen Proteinen, die in infizierten eukariontischen Zellen gebildet werden. Unterschieden werden drei Gruppen: INF alfa, INF beta und INF gamma. Proteinvarianten innerhalb dieser INF-Gruppen werden zus\u00e4tzlich mit einer Zahl und einem Buchstaben gekennzeichnet. W\u00e4hrend alle drei INF synergistische antivirale und antiproliferative Aktivit\u00e4t haben, finden sich antagonistische immunmodulatorische Effekte bei Typ-1- und Typ-2-IFN. Die Behandlung mit INF gamma bei 18 Patienten mit einer schubweise remittierenden Form einer MS f\u00fchrte zu einer h\u00f6heren Schubfrequenz (12), w\u00e4hrend die bisher vorliegenden Studien mit INF beta und teilweise INF alfa (13) g\u00fcnstige Ergebnisse zeigten. Zur Behandlung der schubf\u00f6rmigen MS stehen derzeit zwei Beta-INF zur Verf\u00fcgung.<\/p>\n

INF beta-1b: <\/I>INF beta-1b (Betaferon) ist ein nichtglykosyliertes, rekombiniertes Produkt, das in Zellkulturen von E. coli synthetisiert wird. Die Zulassung f\u00fcr INF beta-1b zur Behandlung der schubf\u00f6rmigen MS, die in den USA 1993 und in Deutschland 1996 erfolgte, st\u00fctzt sich im wesentlichen auf die Ergebnisse einer gro\u00dfen randomisierten, doppeltblinden, plazebokontrollierten Studie (14). Eingeschlossen wurden 372 Patienten mit milder und mittelschwerer, schubf\u00f6rmig verlaufender MS (EDSS-Score < 5,5; > 2 Sch\u00fcbe in den letzten 2 Jahren). Die Patienten erhielten in drei Behandlungsarmen entweder 8 Mio. IE (250 pg) INF beta-1b oder 1,6 Mio. IE (50 pg) INF beta-1b oder Plazebo. Die Patienten injizierten sich das Medikament jeden 2. Tag selbst s.c. Nach der eigentlichen Studienphase von 2 Jahren war die Option gegeben, die Studiendauer doppeltblind zu verl\u00e4ngern; die maximale Behandlungsdauer betrug dann 5,5 Jahre. Insgesamt zeigten sich dosisabh\u00e4ngig verschiedene positive Behandlungseffekte unter dieser Therapie (Tab. 1). Allerdings fanden sich keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des gesamten neurologischen Defizits, gemessen mit der EDSS-Skala. Dar\u00fcber hinaus waren die Gruppenunterschiede im Hinblick auf die Schubrate (bei geringerer Patientenzahl) nach 5 Jahren nicht mehr signifikant. In diesem Kontext sind die Ergebnisse der begleitenden MRT-Verlaufsuntersuchungen von besonderer Bedeutung. Sowohl die Zahl als auch die Fl\u00e4che neuer L\u00e4sionen waren in den T2-gewichteten kranialen Kernspintomogrammen unter der h\u00f6her dosierten INF-Behandlung deutlich reduziert. Dieser signifikante Vorteil war auch nach 5 Jahren nachzuweisen. Es bleibt jedoch festzuhalten, da\u00df die klinisch relevanten Wirkungen in dieser Studie nach 5 Jahren nicht gro\u00df waren.<\/p>\n

M\u00f6glicherweise werden die positiven INF-Wirkungen zu einem erheblichen Teil durch die Bildung von Antik\u00f6rpern gehemmt; 38% der mit INF beta-1b behandelten Patienten bildeten innerhalb von 3 Jahren Antik\u00f6rper. Die Schubrate unterschied sich bei diesen Patienten nach 2 Jahren nicht signifikant von der Plazebo-Gruppe (1,08 bzw. 1,06 Sch\u00fcbe\/Jahr). Bei Patienten ohne neutralisierende Antik\u00f6rper lag die Schubrate bei nur 0,56\/Jahr. Die h\u00e4ufigste Nebenwirkung von IFN beta-1b war eine milde Lymphozytopenie (bei 80% der Hochdosisgruppe mindestens einmal auftretend). Grippe\u00e4hnliche Symptome hatten 52% der Patienten in der Hochdosisgruppe. Diese Beschwerden traten gew\u00f6hnlich in den ersten 4 Stunden nach der Injektion auf; sie lie\u00dfen sich durch vorherige Einnahme von nichtsteroidalen Antiphlogistika oder Paracetamol deutlich lindern. Insgesamt nahmen die grippe\u00e4hnlichen Beschwerden mit der Dauer der Behandlung ab, waren aber bei 3 bis 8% der Patienten noch bis ins 5. Behandlungsjahr vorhanden. Patienten, die mit Fieber reagierten, hatten h\u00e4ufiger eine kurzfristige Verschlechterung der Symptome nach Beginn der IFN-Therapie. Hautreaktionen an der Einstichstelle fanden sich in der Hochdosisgruppe anfangs bei 80% der Patienten, und bei bis zu 50% war dies auch noch nach 5 Jahren der Fall. Bei bis zu 3% der Patienten kam es zu einmaligen Nekrosen an der Einstichstelle, die in Einzelf\u00e4llen plastisch gedeckt werden mu\u00dften. Symptome von Depressionen nahmen bei allen 3 Gruppen mit der Behandlungsdauer ab. Im ersten Jahr traten sie bei 16,9% Patienten in der Hochdosisgruppe, aber auch bei 14,6% der Patienten in der Plazebo-Gruppe auf. Suizidversuche (drei unter Behandlung mit 1,6 Mio. E., zwei unter 8 Mio. E.) und ein Suizid (1,6 Mio. E.) gab es allerdings nur in den INF-Gruppen.<\/p>\n

INF beta-1a: <\/I>Bei INF beta-1a (Avonex) handelt es sich um ein glykosyliertes, rekombinantes Genprodukt, das mit Hilfe von Ovarialzellen des chinesischen Hamsters gewonnen wird. Die Zulassung von INF beta 1a zur Behandlung der schubf\u00f6rmigen MS (1996 in den USA, 1997 Deutschland) basiert im wesentlichen auf einer 1996 publizierten gro\u00dfen Doppeltblindstudie von L.D. Jacobs et al. (15). In dieser Studie erhielten 301 Patienten mit schubf\u00f6rmiger MS und mindestens 2 dokumentierten Sch\u00fcben w\u00e4hrend der letzten 2 Jahre randomisiert INF beta-1a oder Plazebo. INF beta-1a wurde einmal w\u00f6chentlich in einer Dosis von 6 Mio. I.E. (30 \u00b5g) i.m. injiziert. Zur Reduktion der Nebenwirkungen wurden vor und 24 Stunden nach jeder Injektion 650 mg Paracetamol verabreicht. Die Behandlungsdauer betrug 2 Jahre. Der prim\u00e4re Endpunkt war die Zeitdauer bis zur klinischen Verschlechterung, gemessen durch Verschlechterung um einen EDSS-Punkt. Die Verschlechterung mu\u00dfte mindestens 6 Monate anhalten, um transiente Verl\u00e4ufe nicht mitzubewerten. Wegen sehr guter Compliance und niedriger „Drop-out-Rate“ konnte die Studie ohne Minderung der statistischen Aussagekraft ein Jahr fr\u00fcher als geplant beendet werden. Der Anteil der Patienten mit Verschlechterung um einen EDSS-Punkt betrug in der Plazebo-Gruppe 34,9% und in der Verumgruppe 21,9% (p = 0,02). Unter den Patienten, die 2 volle Jahre in der Studie behandelt wurden, hatten 29 von 87 in der Plazebo-Gruppe und 18 von 85 in der IFN-beta-1a-Gruppe eine anhaltende Krankheitsprogression. Der EDSS-Score nahm insgesamt nach 2 Jahren um 0,02 Punkte in der Verum-Gruppe und um 0,61 Punkte in der Plazebo-Gruppe zu. Die j\u00e4hrliche Schubrate betrug insgesamt 0,82 in der Plazebo-Gruppe und 0,67 in der INF-beta-1a-Gruppe (p = 0,04). F\u00fcr die Patienten mit vollst\u00e4ndiger zweij\u00e4hriger Behandlung war der Unterschied ausgepr\u00e4gter (0,90 vs. 0,61; p = 0,002). Das L\u00e4sionsvolumen im T2-gewichteten MRT lag nur im ersten Jahr in der mit INF beta-1a behandelten Gruppe signifikant niedriger. Im Gadolinium-MRT zeigte sich hingegen ein signifikant geringeres Ausma\u00df der St\u00f6rungen der Blut-Hirn-Schranke in der Verum-Gruppe.<\/p>\n

Grippe\u00e4hnliche Symptome hatten 61% der Patienten in der Verum- und 40% in der Plazebo-Gruppe. Unerw\u00fcnschte Reaktionen an der Injektionsstelle und Depressionen wurden etwa gleich h\u00e4ufig in beiden Gruppen beobachtet. Es kam zu einem Suizidversuch in der Plazebo-Gruppe.<\/p>\n

Insgesamt scheint diese Studie zu zeigen, da\u00df systemisch verabreichtes INF beta-1a das Fortschreiten einer anhaltenden neurologischen Behinderung etwas verlangsamen kann bei tendenziell etwas g\u00fcnstigerem Nebenwirkungsprofil als bei INF beta-1b. Der Therapieeffekt kann aber sehr leicht \u00fcberbewertet werden: Obwohl die Studie auf die Erfassung des Fortschreitens einer Behinderung ausgerichtet war, wurden nur Patienten mit einem EDSS-Score zwischen 1,0 und 3,5 eingeschlossen. Dieser Teil der Skala mi\u00dft mehr „Beeintr\u00e4chtigung“ als Behinderung. Auch bei ausgezeichneter Methodik, wie in dieser Studie, sind Punktdifferenzen von 1,0 in diesem Bereich der Skala an der Grenze der Erfa\u00dfbarkeit. Ein differenzierter Vergleich zwischen den bisher vorliegenden INF-Studien ist aufgrund der erheblichen Unterschiede in Dauer, Design und Auswahl der Patienten nicht m\u00f6glich.<\/p>\n

Copolymer 1 (COP- 1, Glatiramerazetat): <\/I>Es handelt sich um ein Polymerisat aus L-Alanin, L-Glutamat, L-Lysin und L-Tyrosin, das \u00c4hnlichkeiten mit einem wesentlichen Bestandteil der Myelinscheide, dem basischen Myelinprotein-Molek\u00fcl, hat. Die Vorstellung bei der Therapie mit COP-1 ist, da\u00df aufgrund der \u00c4hnlichkeiten mit einem m\u00f6glichen Autoantigen gegenregulatorische Suppressormechanismen aktiviert und Antigenbindungsstellen f\u00fcr T-Zellen kompetitiv blockiert werden. Die klinischen Ergebnisse mit dieser schon seit den 70er Jahren diskutierten Substanz waren initial widerspr\u00fcchlich. Eine kleinere Studie bei leicht betroffenen Patienten hatte eine geringere Schubrate im Vergleich zu Plazebo gezeigt (16). Eine weitere Studie bei 106 Patienten mit weiter fortgeschrittener MS zeigte gegen\u00fcber Plazebo keinen Effekt (17). 1995 wurden die Ergebnisse einer gro\u00dfen, randomisierten, doppeltblinden, plazebokontrollierten Studie von Johnson, K.P., et al. zu COP-1 publiziert (18). Eingeschlossen wurden 251 Patienten mit manifester MS und einem EDSS unter 5,0. Prim\u00e4rer Endpunkt war die Schubrate. Nach 2 Behandlungsjahren betrug die mittlere Schubrate in der COP-1-Gruppe 1,19 und in der Plazebo-Gruppe 1,68 (p = 0,007). Der positive Effekt der COP-1-Therapie verst\u00e4rkte sich mit der Studiendauer. Am meisten profitierten aber jene Patienten, die kaum behindert waren, d.h. einen EDSS-Ausgangswert bis 2,0 hatten. Die Krankheitsprogression war ein sekund\u00e4rer Endpunkt der Untersuchung. Es fand sich nur eine marginale Beeinflussung des EDSS-Ausgangswertes durch COP-1-Behandlung im Vergleich zu Plazebo (-0,05 vs. +0,21; p = 0,023). Einen anhaltenden Anstieg des EDSS-Wertes um mindestens einen Punkt hatten 24,6% der Patienten in der Plazebo-Gruppe und 21,6% in der COP-1-Gruppe; die Differenz war nicht signifikant. Die Vertr\u00e4glichkeit von COP-1 ist gut. Nebenwirkungen an inneren Organen oder Ver\u00e4nderungen von Laborparametern sind bisher nicht aufgetreten. Die Patienten spritzen sich selbst t\u00e4glich 20 mg COP-1 s.c. Hautreaktionen mit R\u00f6tung und Schmerz an der Einstichstelle sind allerdings h\u00e4ufig. In der Studie von Johnson (18) hatten 64% der Patienten solche Hautreaktionen. Hautnekrosen wurde jedoch nicht beschrieben. Es ist zu vermuten, da\u00df durch diese h\u00e4ufige und auff\u00e4llige Nebenwirkung die Studie teilweise entblindet wurde. Bei etwa 15% der Patienten tritt einmalig oder mehrmals eine sogenannte „systemische Postinjektionsreaktion“ auf, die an eine Hyperventilation erinnert und nach sp\u00e4testens 20 Minuten folgenlos abklingt. Insgesamt erscheint COP-1 bez\u00fcglich der Beeinflussung der Schubrate vergleichbar wirksam zu sein wie die Therapie mit INF. Vor einer breiten Anwendung der Substanz sollten jedoch weitere Daten zur Beeinflussung der Krankheitsprogression abgewartet werden. COP-1 ist in den USA und seit kurzem auch in Deutschland zur Behandlung der schubf\u00f6rmigen MS zugelassen.<\/p>\n

Immunglobuline: <\/I>Erst k\u00fcrzlich berichteten im Lancet F. Fazekas et al. aus Wien \u00fcber die Ergebnisse der ersten gro\u00dfen, randomisierten, plazebokontrollierten Studie zur Wirkung von hochdosiertem Immunglobulin bei Patienten mit schubf\u00f6rmiger MS (19; s.a AMB 1997, 31, 62a<\/a>). Eingeschlossen wurden 150 Patienten mit einem EDSS-lndex zwischen 1,0 und 6,0. Jeweils 75 Patienten erhielten w\u00f6chentliche Immunglobulin- oder Plazebo-Injektionen insgesamt 2 Jahre lang. Der EDSS-Wert nahm in der mit lmmunglobuIin behandelten Gruppe um 0,23 Punkte ab und in der Plazebo-Gruppe um 0,12 zu (p = 0,008). Eine Krankheitsprogression wurde entsprechend seltener unter lmmunglobuIin-Gabe beobachtet (16% vs. 23%). Die Vertr\u00e4glichkeit der Immunglobulin-Therapie war gut; nur bei 2 Patienten traten Hautver\u00e4nderungen auf. Weitere Studien mit Immunglobulinen sind erforderlich, um die optimale Dosis und das optimale Dosierungsintervall zu ermitteln. Randomisierte Studien sollten dann die Wirksamkeit im Vergleich mit INF und COP-1 bewerten.<\/p>\n

Andere Therapien: <\/I>Eine Vielzahl anderer Substanzen wurde zur Behandlung der MS klinisch eingesetzt und gepr\u00fcft. Studien mit Cyclophosphamid, Mitoxantron und Ciclosporin A zeigten nur relativ geringe Effekte auf Schubrate und Krankheitsprogression. Die erhebliche Toxizit\u00e4t l\u00e4\u00dft einen weiteren Einsatz dieser Substanzen, auch bei besonders aktivem Verlauf der MS, bei den jetzt vorhandenen Alternativen problematisch erscheinen. Zu Azathioprin gibt es aus einigen fr\u00fcheren Therapiepr\u00fcfungen Hinweise auf eine schubreduzierende Wirkung (20). Das Nebenwirkungsspektrum ist f\u00fcr eine immunsuppressive Substanz relativ g\u00fcnstig, und es liegen auch langj\u00e4hrige klinische Erfahrungen vor. Eine vergleichende Behandlungsstudie mit Azathioprin und INF ist derzeit in Planung (ERAZMUS: EaRly AZathioprin versus Interferon beta treatment in MUltiple Sclerosis). Bei Patienten, die mit Azathioprin behandelt werden und keine oder nur seltene Sch\u00fcbe haben, sollte die Therapie bis zum Vorliegen weiterer Ergebnisse beibehalten und nicht auf die neueren Substanzen umgestellt werden.<\/p>\n

Bei der chronisch-progredienten Verlaufsform der MS konnte die klinische Progression der Erkrankung in einer neueren Untersuchung durch eine Behandlung mit niedrigdosiertem Methotrexat (7,5 mg) g\u00fcnstig beeinflu\u00dft werden (21). In einer Folgeuntersuchung konnte auch eine Abnahme der L\u00e4sionen im MRT nachgewiesen werden (22). Auch hier ist anzumerken, da\u00df aufgrund der breiten Anwendung von Methotrexat in der Rheumatologie (s.a. AMB 1995, 29, 80; 1996, 30, 35) ausgedehnte Erfahrungen hinsichtlich der Nebenwirkungen vorliegen. Eine Reihe neuerer gezielterer immunmodulatorischer Therapieformen, wie z.B. die T-Zell-Vakzination, befinden sich in klinischer Pr\u00fcfung. Ausreichende Daten zur Bewertung der Wirksamkeit liegen jedoch noch nicht vor.<\/p>\n

Vergleichende Bewertung:<\/B> Die Zulassungsstudien f\u00fcr beide INF und COP-1 sind in Dauer, Design und Patientenauswahl so unterschiedlich, da\u00df ein differenzierter Vergleich zwischen den Therapien nur ansatzweise m\u00f6glich ist. Die wesentlichen Eigenschaften der Substanzen sind in Tab. 3 vergleichend dargestellt.<\/p>\n

Beide INF und COP-1 haben in den vorliegenden Studien die Schubrate um etwa ein Drittel reduziert; allerdings waren die Schubraten insgesamt, auch unter Plazebo, sehr niedrig. Eine Verl\u00e4ngerung der Zeit bis zur ersten Exazerbation wurde nur f\u00fcr INF beta-1b gezeigt. MRT-Befunde belegen f\u00fcr beide INF, da\u00df auch das Ausma\u00df der Entz\u00fcndungsherde im Nervensystem im Vergleich zu Plazebo verringert bleibt. Ein \u00fcberzeugender g\u00fcnstiger Einflu\u00df auf das Fortschreiten der Behinderung konnte bislang in keiner INF-Studie gezeigt werden; hier sind l\u00e4ngere Nachbeobachtungen erforderlich. Die Daten zu COP-1 und Immunglobulinen sind diesbez\u00fcglich noch sp\u00e4rlich. Die deutlicher beeinflu\u00dfte Schubrate wird von einigen Kritikern als klinisch nicht valider Parameter gewertet. Eine reduzierte Schubrate k\u00f6nnte auch durch einen Ubergang in einen chronisch-progredienten Verlauf zustande kommen. Somit bleibt unklar, ob die neuen immunmodulatorischen Therapien auch die Langzeitprognose beeinflussen und wie lange die Therapie bei weiterer Krankheitsaktivit\u00e4t fortgef\u00fchrt werden sollte.<\/p>\n

Eine \u00dcberlegenheit eines der beiden INF-Pr\u00e4parate ist derzeit nicht ausreichend zu belegen (s.a. 23). Die Gr\u00fcnde, aus denen sich Patienten in den USA f\u00fcr das eine oder andere Pr\u00e4parat entscheiden, scheinen prim\u00e4r durch das Injektionsschema (alle 2 Tage s.c. bzw. 1mal w\u00f6chentlich i.m.) bedingt zu sein. Der Mangel an Daten zur Langzeittherapie hat dazu gef\u00fchrt, da\u00df beide INF-Pr\u00e4parate und COP-1 nur unter „au\u00dfergew\u00f6hnlichen Umst\u00e4nden“, mit der Auflage nachfolgender Studien, zugelassen wurden. Angesichts des Nebenwirkungsprofils w\u00e4ren noch striktere Zulassungsauflagen, wie z.B. f\u00fcr Clozapin (Leponex) angewendet, zu diskutieren gewesen. Zu kl\u00e4ren ist in den zuk\u00fcnftigen Studien insbesondere die Bedeutung der Antik\u00f6rper, d.h. ihr m\u00f6glicher Einflu\u00df auf die „Therapie-Response“ bzw. „-Nonresponse“. Es liegen noch keine ausreichenden Daten zur H\u00e4ufigkeit der Autoantik\u00f6rperbildung gegen INF beta-1a vor. Derzeit erscheint es nicht sinnvoll, eine INF-Therapie bei einem Wiederanstieg der Schubrate und vorliegenden Antik\u00f6rpern weiterzuf\u00fchren. Eine weitere Auflage der Europ\u00e4ischen Arzneimittelagentur in London (EMEA) an die INF-herstellenden Firmen zielt auf den formalen Dosisunterschied zwischen den Pr\u00e4paraten. Auf eine Wochendosis hochgerechnet erhalten Patienten bei INF-beta-1b-Therapie 28 Mill. I.E. und bei INF-beta-1a-Therapie lediglich 6 Mill. I.E.<\/p>\n

Das Verh\u00e4ltnis von Risiko zu Nutzen einer INF-Therapie sollte bei jedem Patienten individuell abgewogen werden. Bei Patienten mit besonders aktiven oder benignen Verl\u00e4ufen erscheint diese Entscheidung einfacher. Bei den h\u00e4ufigeren, m\u00e4\u00dfig aktiven Verl\u00e4ufen ist die Indikation problematisch.<\/p>\n

In jedem Falle sind die Patienten vor Beginn der Therapie eingehend dar\u00fcber aufzukl\u00e4ren, da\u00df die bestehenden neurologischen Defizite nicht beseitigt werden k\u00f6nnen und da\u00df die Krankheit nicht geheilt werden kann. Eine ausf\u00fchrliche Einweisung in die Injektionstechnik ist zur Minimierung der Nebenwirkungen an der Injektionsstelle wichtig. Die symptomorientierte Behandlung der MS (medikament\u00f6se Behandlung von Spastik, Harnentleerungsst\u00f6rungen, Harnwegsinfektionen) sowie die Krankengymnastik hat nach wie vor gro\u00dfe Bedeutung.<\/p>\n

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