Zusammenfassung: Hirudin und seine Strukturverwandten sind effektive, aber auch teure Alternativen zum Heparin. Sie bieten einige Vorteile wie konstantere Wirkspiegel im Blut und leichtere Steuerbarkeit. Die Antikoagulation ist, besonders in h\u00f6heren Dosen, st\u00e4rker als bei den Heparinen, allerdings zum Preis h\u00e4ufigerer Blutungskomplikationen. Daher sind die meisten gro\u00dfen Studien zu instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt und Ballondilatation ohne \u00fcberzeugende Vorteile abgeschlossen worden. Bei den instabilen koronaren Isch\u00e4miesyndromen werden die neuen Thrombozyten-Rezeptor-Antagonisten wahrscheinlich in Zukunft eine gr\u00f6\u00dfere Rolle spielen. Als Hauptindikation f\u00fcr Hirudine ist die Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) Typ II anzusehen. F\u00fcr diese Indikation gibt es in Deutschland derzeit nur f\u00fcr Lepirudin (Refludan) eine Zulassung. Weitere Indikationen f\u00fcr die Anwendung von Hirudinen sind denkbar. Gegen eine breite Anwendung spricht jedoch der vergleichsweise hohe Preis.
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Einleitung:<\/B> Hirudine sind neuere Antikoagulanzien, die zunehmend erprobt werden. In Deutschland wurde 1997 Lepirudin als erste Substanz dieser Gruppe f\u00fcr die Indikation HIT Typ II und parenterale Antikoagulation zugelassen. Dabei ist Hirudin wahrscheinlich eines der \u00e4ltesten Antikoagulanzien. Schon seit Jahrtausenden haben \u00c4rzte Blutegel, in deren K\u00f6pfen sich das nat\u00fcrliche Hirudin findet, therapeutisch eingesetzt. Erst mit der Aufkl\u00e4rung der Molekularstruktur und der Entwicklung biotechnologischer Verfahren wurde es m\u00f6glich, rekombinantes Hirudin und Strukturvarianten in ausreichenden Mengen f\u00fcr eine breite Anwendung herzustellen. Es stellt sich daher die Frage, wo die Vor- und Nachteile dieser Substanzen liegen und welche Bedeutung Hirudine als Antikoagulanzien neben Heparinen und Cumarin-Derivaten in Zukunft erlangen werden.<\/p>\n
Wirkstoffe und Wirkweise:<\/B> Bei den Hirudinen handelt es sich um einstr\u00e4ngige, 65 bis 66 Aminos\u00e4uren gro\u00dfe Polypeptide mit einem Molekulargewicht um 7000 Dalton. Die rekombinanten Formen (r-Hirudine) der verschiedenen Hersteller unterscheiden sich strukturell jeweils an einzelnen Positionen im Molek\u00fcl oder durch Koppelung an unterschiedliche Tr\u00e4germolek\u00fcle (PEG-Hirudin). Hiruloge sind kleinere Eiwei\u00dfe mit 17 bis 18 Aminos\u00e4uren, bei denen nur die thrombinbindende Sequenz des Hirudinmolek\u00fcls synthetisiert wird. Aus den jeweiligen Strukturdifferenzen ergeben sich geringe Unterschiede in der Pharmakokinetik und -dynamik.<\/p>\n
Die entscheidende Wirkung der Hirudine besteht in einem direkten Thrombin-Antagonismus. Das bedeutet, da\u00df Hirudine – im Gegensatz zu Heparinen – Thrombin unabh\u00e4ngig von plasmatischen Kofaktoren (wie AT III) inaktivieren. Hirudine binden auch an einer anderen Position an Thrombin als die Heparine. Dadurch ist auch eine Aktivit\u00e4tsminderung von fibringebundenem Thrombin m\u00f6glich. Hirudine sind damit im Gegensatz zu Heparinen in der Lage, auch die prokoagulatorische Wirkung von bestehenden GerinnseIn, etwa auf die Blutpl\u00e4ttchen, zu hemmen.<\/p>\n
Hirudine werden i.v. oder s.c. verarbreicht. Die i.v. Therapie wird in der Regel mit einem Bolus eingeleitet. Hirudine sind zu weniger als 10% an Plasmaeiwei\u00dfe gebunden; neutralisierende Plasmafaktoren sind nicht bekannt. Daher besitzen sie eine lineare Pharmakokinetik mit vergleichsweise kurzen und dosisabh\u00e4ngigen HaIbwertszeiten (1-2 Stunden). Die Plasmakonzentrationen sind aus diesen Gr\u00fcnden im Vergleich zu Heparinen stabiler und die Steuerbarkeit besser. Hirudine kumulieren nicht in tieferen Kompartimenten. Sie werden ausschlie\u00dflich renal metabolisiert und ausgeschieden. Von einer verabreichten Dosis werden im Urin ca. 45% wiedergefunden. 35% der Dosis werden nicht metabolisiert ausgeschieden. Damit h\u00e4ngt ihre Clearance linear von der Nierenfunktion ab. Bei Niereninsuffizienz und bei \u00e4lteren Patienten mu\u00df die Dosis reduziert werden. Eine fortgeschrittene Niereninsuffizienz mit Kreatininkonzentrationen \u00fcber 6 mg\/dl wird als Kontraindikation f\u00fcr die Anwendung von Hirudinen genannt; andererseits k\u00f6nnen Dialysepatienten durchaus mit Hirudinen behandelt werden (s.u.).<\/p>\n
Als spezifische Therapiekontrolle f\u00fcr Hirudin wird die Ecarin-Zeit genannt; allerdings hat sich die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) als praktikablere Me\u00dfmethode etabliert. Bei der aPTT werden 2- bis 3fache Verl\u00e4ngerungen der Basiszeiten angestrebt; bei h\u00f6heren Dosierungen treten vermehrt Blutungskomplikationen auf.<\/p>\n
Unerw\u00fcnschte Wirkungen, Wechselwirkungen und Gegenma\u00dfnahmen:<\/B> Blutungen sind die h\u00e4ufigste unerw\u00fcnschte Wirkung. Sie traten in den bislang durchgef\u00fchrten klinischen Studien (ohne Thrombolyse) dosisabh\u00e4ngig in bis zu 22% auf (1). Davon waren immerhin bis zu 10% transfusionsbed\u00fcrftig (2), und 0,2% waren intrakranielle Blutungen. Diese Raten liegen z.T. deutlich \u00fcber denen von Heparin. Das therapeutische Fenster des Hirudins ist also enger als anf\u00e4nglich durch die g\u00fcnstigen pharmakokinetischen Eigenschaften angenommen wurde. Als besonders gef\u00e4hrlich und als nicht zu \u00fcberschreiten wird eine mehr als 3fach verl\u00e4ngerte aPTT vom Hersteller (Hoechst Marion Roussel) genannt.<\/p>\n
Ein Antidot gegen Hirudin, wie z.B. Protamin-HCI gegen Heparin, existiert bisher nicht. Bei bedrohlichen \u00dcberdosierungen kann Prothrombinkomplex oder azetyliertes Thrombin (selbst wirkungslos) infundiert werden, um Hirudin zu binden, oder es kann eine Elimination von Hirudin durch H\u00e4modialyse\/H\u00e4mofiltration mit High-Flux-Membranen erfolgen.<\/p>\n
H\u00e4ufig werden Antik\u00f6rper gegen Hirudin gebildet, bei Patienten mit HIT Typ II sogar in \u00fcber 40% der F\u00e4lle (3). Die Bedeutung dieser IgG-Antik\u00f6rper ist unklar. In den beobachteten F\u00e4llen kam es nicht zu einer Wirkabschw\u00e4chung des Hirudins, sondern tendenziell eher zu einer vermehrten antikoagulatorischen Wirkung mit der Notwendigkeit einer Dosisreduktion. Daher r\u00e4t der Hersteller bei HIT-Il-Patienten zu h\u00e4ufigen aPTT-Kontrollen. Mit allergischen Hautreaktionen ist bei 4%, mit Fieber bei 7% und mit lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle bei 0,5% der Patienten zu rechnen (4). Einzelfallberichte existieren \u00fcber anaphylaktische Schocks, Stridor; Bronchospasmus, Husten und Angio\u00f6dem (Zunge, Larynx). Meist aber konnte ein eindeutiger Zusammenhang nicht bewiesen werden. Erfahrungen bei wiederholten bzw. Langzeitabgaben von Hirudin existieren z.Z. nicht.<\/p>\n
Neben den \u00fcblichen Interaktionen mit anderen Antikoagulanzien und Thrombolytika ist besonders auf einen \u00fcberadditiven Effekt bei der Kombination mit Thrombozytenaggregationshemmern wie Azetylsalizyls\u00e4ure (ASS) hinzuweisen. Als wichtige Kontraindikationen sind Schwangerschaft und Stillzeit zu nennen, da derzeit keine sicheren Daten \u00fcber m\u00f6gliche Sch\u00e4digungen des Feten bzw. des Kindes vorliegen.<\/p>\n
Dosierung:<\/B> Prinzipiell ist die Dosierung an die aPTT anzupassen. Diese sollte wegen der Gefahr von Blutungen den 3fachen Normalwert nicht \u00fcberschreiten. Ansonsten wird die Dosis nach dem K\u00f6rpergewicht errechnet. Die i.v. Therapie ist in einen niedrigen (0,1 mg\/kg\/h), einen mittleren (0,15-0,2 mg\/kg\/h) und einen hohen (0,3-0,6 mg\/kg\/h) Dosisbereich einzuteilen, wobei die hohe Dosierung wegen der h\u00e4ufigeren Blutungskomplikationen kaum noch angewendet wird. Der Dauerinfusion geht jeweils ein Bolus voraus (0,2-0,4 mg\/kg). F\u00fcr die s.c. Thromboseprophylaxe mit Desidurin werden 2mal 15 mg\/d empfohlen (7). In der HELVETICA-Studie wurden nach koronarer Ballondilatation 2mal 40 mg Hirudin s.c. verabreicht (5).<\/p>\n
Kosten:<\/B> Der offizielle Preis f\u00fcr 10 Flaschen Refludan \u00e0 50 mg betr\u00e4gt laut Roter Liste 1670 DM, d.h., 1 mg Lepirudin kostet 3,30 DM. Hieraus ergeben sich Tagestherapiekosten f\u00fcr eine Antikoagulation bei einem 70 kg schweren Patienten bei mittlerer Dosis von \u00fcber 800 DM. Im Vergleich hierzu w\u00fcrde eine entsprechende Antikoagulation bei konventionellem Heparin etwa 6 DM\/d kosten, bei niedermolekularem Heparin etwa 100 DM\/d (z.B. 120 mg\/d Enoxaparin; 6) und bei Danaparoid etwa 60 DM\/d.<\/p>\n
Klinische Studien:<\/B> HIT Typ II: <\/I>Bei der HIT Typ II (s.a. AMB 1996, 30<\/B>, 85) besteht ein Risiko f\u00fcr Kreuzreaktionen mit niedermolekularen Heparinen; daher sind alternative Antikoagulanzien notwendig. Cumarin-Derivate sind problematisch wegen initialer Hyperkoagulabilit\u00e4t und vermehrten Cumarin-Nekrosen. Danaparoid-Natrium war bislang in Deutschland die g\u00e4ngigste Alternative, wobei die gr\u00f6\u00dfte Studie mit dieser Substanz nur 230 Patienten umfa\u00dfte. Immerhin wurden auch bei HIT Typ II in 10% der F\u00e4lle Kreuzallergien mit Danaparoid gefunden (s. AMB 1997, 31<\/B>, 16<\/a>). Weitere Nachteile von Danaparoid sind die unpraktikable Therapiekontrolle (Messung der Anti-Faktor-Xa-Aktivit\u00e4t), die lange Halbwertszeit (8 h), das Fehlen eines Antidots und die fehlende Zulassung der Substanz in Deutschland. Hirudin \u00e4hnelt chemisch den Heparinen nicht; daher ist eine Kreuzreaktion kaum m\u00f6glich. Die ersten Studien mit Hirudinen bei HIT Typ II zeigten zufriedenstellende Resultate, wobei die bislang gr\u00f6\u00dfte Untersuchung allerdings nur 198 Patienten mit einer historischen Kontroll-Gruppe verglich (3). Die gew\u00e4hlte Infusionsgeschwindigkeit betrug 0,1 bis 0,2 mg\/kg\/h. Die aPTT sollte \u00fcber 1,5fach erh\u00f6ht sein. Immerhin konnte mit dieser Therapie die Letalit\u00e4t auf 8% (vormals 22%) und die H\u00e4ufigkeit thromboembolischer Komplikationen auf 18% (vormals 32%) gesenkt werden.<\/p>\n Zur Zeit sind Hirudin und Danaparoid-Natrium bei HIT Typ II Mittel der Wahl. Hirudin ist allerdings erheblich teurer als Danaparoid. Daf\u00fcr ist bei Hirudin nicht mit einer Kreuzallergie zu rechnen, und auch die Steuerbarkeit ist besser. Da nur Hirudin in Deutschland eine Zulassung f\u00fcr die Indikation HIT Typ II besitzt, wird hier die Hauptindikation f\u00fcr Hirudine liegen.<\/p>\n Prophylaxe und Therapie ven\u00f6ser Thrombosen und Thromboembolien: <\/I>In mehreren Untersuchungen wurden Hirudine und Heparine zur Thromboseprophylaxe verglichen. Die aktuellste ist eine schwedische Studie (7) mit \u00fcber 2000 Patienten, in der die Wirksamkeit von 2mal 15 mg Desidurin\/d s.c. mit 2mal 40 mg Enoxaparin\/d s.c. zur Verhinderung thromboembolischer Komplikationen bei H\u00fcftgelenkersatz verglichen wurde. Dabei wurden signifikant weniger proximale tiefe Beinvenenthrombosen in der Hirudin-Gruppe gefunden (4,5% vs. 7,5%). Lungenembolien und Todesf\u00e4lle waren jedoch in beiden Gruppen gleich selten. Die breite Anwendung von Hirudinen zur Prophylaxe ven\u00f6ser Thrombosen ist in Anbetracht der erheblichen Mehrkosten daher nicht gerechtfertigt (s.a. AMB 1997, 31<\/B>, 92b<\/a>). \u00dcber die Behandlung von Lungenembolien mit Hirudinen gibt es derzeit kleine klinischen Studien.<\/p>\n Koronare Isch\u00e4miesyndrome. Instabile Angina pectoris: <\/I>Die wichtigste Studie zur instabilen Angina pectoris ist OASIS (1). Es wurden \u00fcber 900 Patienten mit instabiler Angina pectoris mit ASS und einem intraven\u00f6sem Antikoagulans 72 Stunden lang behandelt: entweder mit aPTT-gesteuerter Vollheparinisierung oder mit Hirudin in niedriger Dosierung (0,2 mg\/kg Bolus, gefolgt von 0,1 mg\/kg\/h als Infusion) oder mit Hirudin im mittleren Dosisbereich (0,4 mg\/kg Bolus, gefolgt von 0,15 mg\/kg\/h als Infusion). In den Hirudin-Gruppen kam es innerhalb einer Woche zu signifikant weniger klinischen Ereignissen, besonders zu weniger Myokardinfarkten (2,3% vs. 4,9%, RR = 0,46). Nach dem Absetzen von Hirudin nahmen allerdings, besonders im mittleren Dosisbereich, die Ereignisse deutlich zu. Daher soll in der OASIS-Studie (10000 Patienten geplant) Hirudin im mittleren Dosisbereich 72 Stunden lang verabreicht und nachfolgend weiter oral mit Warfarin antikoaguliert werden. Als st\u00e4rkste Konkurrenz zu den Antikoagulanzien bei instabilen koronaren Isch\u00e4miesyndromen sind jedoch die modernen Thrombozyten-Rezeptor-Antagonisten, z.B. Abciximab\/c7E3 (ReoPro) oder Lamifiban (s.a. AMB 1995, 29<\/B>, 93 u. 1996, 30<\/B>, 94) zu nennen.<\/p>\n Adjunktiv zur Thrombolyse bei akutem Myokardinfarkt: <\/I>In der HIT-ll-Studie (8) wurde rtPA mit Lepirudin-Infusion in verschiedenen Dosierungen untersucht. Hierbei konnte eine Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen dem Hirudin und den „Patency-Raten“ nach 60 bzw. 90 Minuten nachgewiesen werden. Im Gegensatz hierzu wurde bei TIMI 5 (9) kein eindeutiger Unterschied zwischen vier verschiedenen Desidurin-Dosierungen als Adjunktiv zur rtPA-Lyse gefunden; allerdings schnitt Hirudin insgesamt im Vergleich zu Heparin klinisch und im angiographischen Resultat besser ab. Keine dieser beiden Phase-Il-Studien ergab Hinweise auf h\u00e4ufigere Blutungskomplikationen. Es folgten daraufhin drei gro\u00dfe multizentrische Studien mit Hirudin als Adjunktiv zur Thrombolyse, denn es bestand die Hoffnung, da\u00df Hirudin die Thrombolyseergebnisse verbessert und die Reokklusionsraten senkt. Alle drei Studien endeten jedoch vorzeitig mit einer gro\u00dfen Entt\u00e4uschung. Die HIT-Ill-Studie (10) sollte bei 7000 Patienten Heparin oder Lepirudin (0,4 mg\/kg Bolus; 0,15 mg\/kg\/h Infusion 48-72 h lang) als Adjuvans zur rtPA-.Lyse testen. Nach Einschlu\u00df von 300 Patienten erfolgte der Abbruch wegen vermehrten Blutungskomplikationen unter Hirudin, besonders Hirnblutungen (3,4% vs. 0). TIMI 9a (11) wurde nach Einschlu\u00df von 757 Patienten abgebrochen. Die Behandlung mit Desidurin (0,6 mg\/kg Bolus; 0,2 mg\/kg\/h Infusion 96 h lang) und auch mit Heparin zus\u00e4tzlich zur rtPA-Lyse hatte jeweils zu vermehrten intrazerebralen Blutungen gef\u00fchrt (Heparin 1,9%, Hirudin 1,7%). Schlie\u00dflich wurde auch GUSTO lla (12) nach 2584 Patienten vorzeitig beendet. In der Desidurin-Gruppe (0,6 mg\/kg Bolus; 0,2 mg\/kg\/h Infusion 96 h lang) waren signifikant mehr Hirnblutungen als erwartet aufgetreten (1,3% bei Hirudin). Es war also die Lehre zu ziehen, da\u00df Hirudine zumindest in Kombination mit Thrombolytika ein deutlich engeres therapeutisches Fenster besitzen als bislang angenommen.<\/p>\n Es folgten Neuauflagen dieser Studien mit reduzierten Dosen. In TIMI 9b (13) mit 3000 Patienten fand sich kein klinischer Unterschied zwischen der Heparin- und der Hirudin-Gruppe (0,1 mg\/kg Bolus; 0,1 mg\/kg\/h Infusion), auch nicht bei den Blutungskomplikationen. Ebenfalls konnten HIT-IV- (Publikation steht noch aus) und HERO-Studie (14) keine eindeutigen klinischen Vorteile von Hirudin bzw. Hirulog als Adjunktiv zu Streptokinase-Lyse zeigen. Einzig in GUSTO 2b (2) mit \u00fcber 12000 Patienten (Hirudin: 0,1 mg\/kg Bolus; 0,1 mg\/kg\/h Infusion) fand sich eine leicht signifikante und anhaltende Reduktion der klinischen Ereignisse (Myokardinfarkt und Tod) nach 30 Tagen (8,9% vs. 9,8%). Unter der gew\u00e4hlten Dosis traten nicht vermehrt schwere Blutungskomplikationen oder Schlaganf\u00e4lle auf.<\/p>\n Diese Ergebnisse zeigen, da\u00df Hirudin das Problem einer rascheren Gef\u00e4\u00dfer\u00f6ffnung als Adjunktiv zur Thrombolyse und vor allem die Verhinderung der Reokklusion nicht hat l\u00f6sen k\u00f6nnen. Eine intensivere Thrombozytenfunktionshemmung, etwa durch Abciximab\/c7E3 oder andere Antagonisten, ist wahrscheinlich erfolgversprechender.<\/p>\n Bei Koronarinterventionen zur Reokklusionsprophylaxe: <\/I>In der HELVETICA-Studie (5; s.a. AMB 1995, 29<\/B>, 93) wurden 1141 Patienten nach Ballondilatation entweder mit i.v. Heparin oder mit Hirudin antikoaguliert. Dabei erhielt eine Hirudin-Gruppe nur i.v. Hirudin (40 mg Bolus, gefolgt von 0,2 mg\/kg\/h Infusion 24 h lang, danach 2mal tgl. Plazebo 3 Tage lang) und eine zweite Hirudin-Gruppe statt des Plazebos 3 Tage lang 2mal 40 mg Hirudin s.c. Es fand sich eine signifikant geringere Ereignisrate f\u00fcr Tod, Myokardinfarkt und erneute Intervention: 11% f\u00fcr Heparin, 7,9% bzw. 5,6% f\u00fcr Hirudin, ohne vermehrte Blutungskomplikationen. Nach 6 Monaten bestand allerdings kein Unterschied zwischen den drei Gruppen bez\u00fcglich der angiographischen Restenoserate. Allerdings sind diese Effekte gering, gemessen an den publizierten Erfolgen von Thrombozyten-Rezeptor-Antagonisten wie Abciximab\/c7E3 (EPIC-, EPILOG-, CAPTURE-Studie). Hirudin wird daher wohl auch bei der Indikation Ballondilatation keinen ersten Platz einnehmen.<\/p>\n Disseminierte intravasale Gerinnung (DIG): <\/I>Wegen des Verbrauchs von AT III bieten Heparine keinen ausreichenden Schutz mehr vor Thrombosen bei DIG. Bei diesen Patienten zeigten Pilotstudien mit Hirudinen in niedriger Dosierung (0,005-0,01 mg\/kg\/h i.v. oder 0,1 mg\/kg alle 8 h s.c.) einen effektiven Anstieg von Fibrinogen und Abfall der Spaltprodukte ohne Zunahme von Blutungskomplikationen (15). Da die Prognose der Patienten mit DIG jedoch wesentlich von ihrer Grunderkrankung abh\u00e4ngt, sind klinische Daten \u00fcber die Wirksamkeit von Hirudin bei DIG schwer zu erheben. Daher ist die Gabe von Hirudin bei DIG derzeit nur experimentell.<\/p>\n Extrakorporale Zirkulation und H\u00e4modialyse: <\/I>Die chronische Heparinexposition bei der H\u00e4modialyse schafft mehrere klinische Probleme wie Allergien, HIT, Osteoporose, gest\u00f6rter Lipoproteinstoffwechsel. In einer Phase-ll-Studie konnte mit einer Einzeldosis von 0,08 mg\/kg Hirudin in den arteriellen Schenkel des Dialyse-Schlauchsystems ein ausreichender antikoagulatorischer Effekt erzielt werden (16). Daher k\u00f6nnte Hirudin bei Problempatienten eine Alternative zum Heparin und zu Cumarin-Derivaten sein. Gr\u00f6\u00dfere Studien m\u00fcssen diese Indikation jedoch noch pr\u00fcfen.<\/p>\n In der Herzchirurgie stellen besonders Patienten mit HIT Typ II ein nahezu unl\u00f6sbares Problem dar. Zum einen ist die Antikoagulation an der Herz-Lungen-Maschine schwierig und zum anderen besteht die Gefahr einer postoperativen thromboembolischen Komplikation. F\u00fcr diese Patienten scheint Hirudin eine gangbare Alternative zu sein, wobei derzeit nicht mehr als Einzelfallberichte publiziert sind.<\/p>\n Literatur<\/p>\n <\/B>1. OASIS (O<\/B>rganization to A<\/B>ssess S<\/B>trategies for l<\/B>schemic S<\/B>yndromes): Circulation 1997, 96<\/B>, 769<\/a>. Zusammenfassung: Hirudin und seine Strukturverwandten sind effektive, aber auch teure Alternativen zum Heparin. Sie bieten einige Vorteile wie konstantere Wirkspiegel im Blut und leichtere Steuerbarkeit. Die Antikoagulation ist, besonders in h\u00f6heren Dosen, st\u00e4rker als bei den Heparinen, allerdings zum Preis h\u00e4ufigerer Blutungskomplikationen. 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