Biologische Wirkungen, Wirkmechanismen, Pharmakokinetik: <\/B>Die physikalischen Eigenschaften der Bisphosphonate \u00e4hneln denen der Pyrophosphate. Sie binden stark an Kristalle, speziell an Kalziumphosphat, hemmen deren Bildung, Aggregation und auch ihre Aufl\u00f6sung. Ihre schnelle und starke Bindung an den Hydroxylapatit des Knochens beruht auf ihrer P-C-P-Struktur. Diese Eigenschaft macht sie zu idealen Tr\u00e4gersubstanzen f\u00fcr die Knochenszintigraphie. Andere biologische und pharmakokinetische Eigenschaften werden wahrscheinlich mehr von den Seitenketten bestimmt. Bisphosphonate vermindern die Knochenresorption durch direkte und indirekte Hemmung der Osteoklastenaktivit\u00e4t. Sie ist je nach Substanz sehr unterschiedlich ausgepr\u00e4gt (s. Tab. 1). Die Mechanismen auf zellul\u00e4rer und humoraler\/parakriner Ebene sind noch nicht genau bekannt (\u00dcbersicht bei 7). Wahrscheinlich werden die Osteoklasten, zumindest teilweise, dadurch gehemmt, da\u00df sie bei ihrem Knochenabbau bisphosphonathaltiges Knochenmineral in sich aufnehmen (21, 58). Aber auch ihre Differenzierung aus Vorl\u00e4uferzellen, die unter der Steuerung parakriner Osteoblastenfaktoren steht, wird gebremst (77) Schlie\u00dflich scheinen Osteoklasten unter dem Einflu\u00df von Bisphosphonaten auch fr\u00fcher abzusterben (Apoptose; 58). Bisphosphonate vermindern auch die Knochenneubildung, vermutlich indirekt als Folge ihrer antiresorptiven Eigenschaften. Dieser Effekt ist quantitativ geringer als die Hemmung der Resorption, so da\u00df netto eine Zunahme der Knochenmasse resultiert. Unter hohen Dosen wird auch die Mineralisation des neugebildeten Knochens gehemmt. Diese unerw\u00fcnschte Wirkung hat bei den heute verwendeten Dosierungen, die zur Senkung der Knochenresorption verwendet werden, und bei den neueren Substanzen jedoch keine klinische Bedeutung.
<\/B>Bisphosphonate werden intestinal sehr schlecht resorbiert (durch Diffusion im D\u00fcnndarm nur 0,5%-10% einer oralen Dosis) und unver\u00e4ndert renal \u00fcber glomerul\u00e4re Filtration und tubul\u00e4re Sekretion ausgeschieden. Durch die hohe Affinit\u00e4t zum Knochenmineral wird ein Teil der resorbierten Menge (20-80%) im Skelett festgehalten und nur sehr langsam im Rahmen osteoklast\u00e4rer Resorption wieder freigesetzt. Die Serumhalbwertszeit ist wegen der hohen renalen Clearance kurz (0,5-2 Stunden), die K\u00f6rperhalbwertszeit (= Skeletthalbwertszeit) liegt jedoch im Bereich von einigen Jahren. Bei chronischer Applikation erreicht die Akkumulation im Skelett erst nach langer Zeit ein Plateau, w\u00e4hrend das Plateau der Wirkung schneller erreicht wird und dosisabh\u00e4ngig ist (21). Einige Bisphosphonate stehen auch als i.v. Pr\u00e4parate zur Verf\u00fcgung.
M. Paget:<\/B> Beim M. Paget (Ostitis deformans), dessen Ursache m\u00f6glicherweise eine Virusinfektion ist, besteht in den befallenen Arealen ein stark erh\u00f6hter Knochenumsatz mit beschleunigtem Abbau und ungeordnetem Anbau. Die Knochenneubildung ist manchmal \u00fcberschie\u00dfend, und statt eines lamell\u00e4ren Osteonknochens wird oft ein untermineralisierter Geflechtknochen gebildet, der zu Deformierungen und pathologischen Frakturen neigt. Die befallenen Knochen schmerzen auch h\u00e4ufig. Ansonsten werden die klinischen Symptome dieser chronisch-progredienten Skeletterkrankung von der Lokalisation und von Verdr\u00e4ngungserscheinungen (Paresen, H\u00f6rverlust) bestimmt. Die alkalische Phosphatase im Serum (Osteoblasten-Isoenzym) und neuerdings auch die Ausscheidung von Pyridinolin-Crosslinks im Urin (Marker des Knochenabbaus) sind neben den Symptomen gut geeignet, die Krankheitsaktivit\u00e4t bzw. den Therapieerfolg zu beurteilen. Fast alle Bisphosphonate, die klinisch gepr\u00fcft wurden, sind auch bereits zur Therapie des M. Paget eingesetzt worden (s. Tab. 2). Bisphosphonate sind heute Mittel der Wahl und haben die Calcitonine wegen st\u00e4rkerer und anhaltenderer Wirkung, angenehmerer Applikationsart und seltenerer sekund\u00e4rer Resistenz verdr\u00e4ngt (\u00dcbersichten bei 15, 18, 21, 34, 59). Die in Tab. 2 aufgef\u00fchrten Schemata haben sich bew\u00e4hrt. In Deutschland sind f\u00fcr die Behandlung des M. Paget Etidron-, Pamidron- und Tiludrons\u00e4ure zugelassen; m\u00f6glicherweise kommen bald weitere hinzu. Vergleichende Studien gibt es nur wenige. Alendron- (60), Tiludron- (66), und Pamidrons\u00e4ure (80) und andere neuere Bisphosphonate sind der Etidrons\u00e4ure wahrscheinlich \u00fcberlegen, speziell bei Rezidiven. Die Indikation zur Therapie, ihre Dauer und die Dosierung bzw. die Applikationsart des Bisphosphonats orientiert sich gerade bei Patienten mit M. Paget sehr individuell an den Symptomen und den Aktivit\u00e4tsparametern; sie erfordert klinische Erfahrung. Die Behandlung, ob oral oder i.v., erfolgt typischerweise in Zyklen. Ziel ist es, die Aktivit\u00e4tsparameter in den Normbereich bzw. sehr stark zu senken. Allgemeine Richtlinien zur Behandlung wurden von einem Expertengremium ver\u00f6ffentlicht (57). Grunds\u00e4tzlich sollten alle Patienten mit Symptomen und auch solche ohne Symptome mit komplikationstr\u00e4chtiger Lokalisation des Knochenbefalls therapiert werden. Die H\u00e4ufigkeit und Dauer weiterer Zyklen richtet sich wiederum nach Symptomen, Krankheitsaktivit\u00e4t und der bereits verabfolgten Bisphosphonat-Dosis. Da sich die Bisphosphonate in den Arealen des erh\u00f6hten Knochenumbaus anreichern, kommt es h\u00e4ufig zu l\u00e4ngeren Remissionen. Eine erneute Therapie nach einem Wiederanstieg der Aktivit\u00e4tsparameter kann in gleicher Weise wie zu Beginn erfolgen, nach Etidrons\u00e4ure-Therapie vorzugsweise mit einem potenteren Bisphosphonat. Patienten mit sehr stark erh\u00f6hter alkalischer Phosphatase haben h\u00e4ufiger R\u00fcckf\u00e4lle.<\/p>\n
Tumorinduzierte Hyperkalzi\u00e4mie, osteolytische Knochenmetastasen, Plasmozytom:<\/B> Tumor-induzierte Hyperkalzi\u00e4mien werden vorwiegend beim Bronchial-, Mamma- oder Prostatakarzinom sowie beim Plasmozytom gefunden. Sie entstehen durch osteoklastenaktivierende Substanzen, die von Tumorzellen (auch von Metastasen) sezerniert werden, und zwar entweder systemisch (z.B. parathormon\u00e4hnliches Peptid, PTHrP) oder lokal-parakrin von Knochenmetastasen (z.B. Zytokine, Prostaglandine). PTHrP f\u00f6rdert dar\u00fcberhinaus die R\u00fcckresorption von Kalzium in der Niere und verst\u00e4rkt dadurch die Hyperkalzi\u00e4mie (52). Andererseits verursachen Knochenmetastasen, auch ohne da\u00df eine Hyperkalzi\u00e4mie entsteht, osteoklastenvermittelte Osteolysen. Prinzipiell besteht die Therapie der tumorinduzierten Hyperkalzi\u00e4mie in der Behandlung des Tumorleidens. Meist ist aber die Hyperkalzi\u00e4mie akut bedrohlich und behandlungsbed\u00fcrftig, so da\u00df die Wirkung einer antitumor\u00f6sen Therapie nicht abgewartet werden kann, oder der Patient ist im fortgeschrittenen Stadium einer nicht mehr kausal behandelbaren neoplastischen Erkrankung. Wichtig ist, da\u00df die hyperkalzi\u00e4mischen Patienten, die h\u00e4ufig auch exsikkiert sind, rehydriert werden. Zur Normalisierung des Serumkalziums durch Hemmung der Knochenresorption werden in den letzten Jahren zunehmend Bisphosphonate mit gutem Erfolg bei den meisten Patienten eingesetzt. Die Therapie mit Mithramycin, Calcitonin und Kortikosteroiden ist in den Hintergrund getreten. Mehrere Bisphosphonate sind f\u00fcr diese Indikation erprobt (\u00dcbersicht bei 22). Clodron- (46, \u00dcbersicht bei 20), Pamidron- (28, 24) und Ibandrons\u00e4ure (48, 81) sind f\u00fcr die intraven\u00f6se, Clodrons\u00e4ure zus\u00e4tzlich auch f\u00fcr die orale Anwendung in Deutschland zugelassen (s. Tab. 2). Die jeweilige Dosierung richtet sich nach der H\u00f6he der Hyperkalzi\u00e4mie; die Herstellerangaben dazu und auch im Hinblick auf die Infusionsgeschwindigkeit sind zu beachten. Bei hochdosierter Clodron-, Pamidron- und Ibandrons\u00e4ure-Therapie reicht oft eine einmalige Infusion, um das Kalzium innerhalb weniger Tage in einen ungef\u00e4hrlichen Bereich zu senken. Die Behandlung mu\u00df bei den meisten Patienten, besonders wenn die prim\u00e4re Erkrankung nicht mehr behandelbar ist, nach einigen Wochen wiederholt werden. In einer Studie, in der Etidron-, Clodron- und Pamidrons\u00e4ure zur Therapie der Tumorhyperkalzi\u00e4mie verglichen wurden, war Pamidrons\u00e4ure am wirksamsten (51). M\u00f6glicherweise sind diese Wirkungsunterschiede mehr von der Dosierung als von den Substanzen selbst abh\u00e4ngig. Patienten, bei denen die Hyperkalzi\u00e4mie durch PTHrP-Sekretion des Tumors verursacht wird, sprechen schlechter auf eine Bisphosphonat-Therapie an, denn die PTHrP-Wirkung am Knochen wird zwar gehemmt, nicht aber die erh\u00f6hte renale Reabsorption von Kalzium, zumal auch die PTHrP-Konzentrationen im Serum unbeeinflu\u00dft bleiben (10, 29).<\/p>\n
Auch bei normokalzi\u00e4mischen Patienten mit Knochenmetastasen werden Bisphosphonate zunehmend verabreicht, denn es hat sich in fast un\u00fcberschaubar vielen Untersuchungen seit mehr als 15 Jahren gezeigt, da\u00df eine solche Therapie die Progredienz der Metastasen, ihre Komplikationen und die Knochenschmerzen vermindern kann (\u00dcbersichten bei 6, 20, 22, 63). Positive Resultate ergab z.B. eine Studie mit insgesamt 380 Patientinnen (davon 195 Kontrollen) mit Mammakarzinom im Stadium IV, die zus\u00e4tzlich zur Chemotherapie 12 Zyklen einer Pamidronat-Infusion (jeweils 90 mg\/Zyklus) in 4w\u00f6chigen Abst\u00e4nden erhielten (32). Die mediane Zeit bis zum Auftreten der ersten Skelettkomplikation war l\u00e4nger in der Pamidronat-Gruppe (13,1 vs. 7,0 Monate; p = 0,005) und der Anteil der Patientinnen mit Skelettkomplikationen war geringer (43% vs. 56%; p = 0,008). G\u00fcnstig war auch der Einflu\u00df auf die zunehmenden Knochenschmerzen und im Hinblick auf die Verschlechterung des Allgemeinzustandes. Die \u00dcberlebenszeit wurde jedoch nicht verl\u00e4ngert (14,8 vs. 14,2 Monate). \u00c4hnliche Ergebnisse wurden auch mit Etidron- (6, 68) und Clodrons\u00e4ure (6, 20) bei verschiedenen Tumoren (Mamma-, Prostatakarzinom) mit Knochenmetastasen erzielt. Die meisten Erfahrungen liegen wahrscheinlich mit Clodron- und Pamidrons\u00e4ure vor, ohne da\u00df ein spezielles Bisphosphonat bei einer bestimmten Tumorart hervorzuheben w\u00e4re.<\/p>\n
\u00c4hnlich wie die Studie zum metastasierten Mammakarzinom (32) war auch eine Untersuchung mit i.v. Pamidrons\u00e4ure bei 377 Patienten mit Plasmozytom angelegt (8; s. Tab. 2). Die Patienten erhielten insgesamt 9 monatliche Zyklen zu jeweils 90 mg. Auch hier konnte die \u00dcberlebenszeit nicht signifikant verl\u00e4ngert werden (28 Monate in der Pamidronat- vs. 23 Monate in der Kontroll-Gruppe). Skelettkomplikationen und Schmerzen wurden jedoch g\u00fcnstig beeinflu\u00dft. Gleiche Ergebnisse liegen mit Clodrons\u00e4ure vor (38; s. Tab. 2). Eine Bisphosphonat-Therapie bei Patienten mit neoplastischen Erkrankungen und Knochenmetastasen verl\u00e4ngert nach diesen Resultaten zwar nicht das Leben, verbessert aber das Allgemeinbefinden und die Knochenschmerzen. Ob Bisphosphonate prim\u00e4r eine Skelettmetastasierung verz\u00f6gern k\u00f6nnen, ist bisher nicht klar, aber auf Grund von Tier- und in-vitro-Untersuchungen sowie klinischen Beobachtungen m\u00f6glich (37, 76).<\/p>\n
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