{"id":40070,"date":"1998-07-01T12:07:00","date_gmt":"1998-07-01T10:07:00","guid":{"rendered":"https:\/\/der-arzneimittelbrief.com\/artikel\/1998\/therapie-mit-bisphosphonaten-bei-knochenerkrankungen-wirkungen-indikationen-nebenwirkungen-teil-2"},"modified":"1998-07-01T12:07:00","modified_gmt":"1998-07-01T10:07:00","slug":"therapie-mit-bisphosphonaten-bei-knochenerkrankungen-wirkungen-indikationen-nebenwirkungen-teil-2","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/therapie-mit-bisphosphonaten-bei-knochenerkrankungen-wirkungen-indikationen-nebenwirkungen-teil-2\/","title":{"rendered":"Therapie mit Bisphosphonaten bei Knochenerkrankungen. Wirkungen, Indikationen, Nebenwirkungen (Teil 2"},"content":{"rendered":"

Postmenopausale Osteoporose:<\/B> Die postmenopausale Osteoporose ist gekennzeichnet durch einen hohen Knochenumsatz mit negativer Kalziumbilanz und raschem Knochenabbau besonders in den ersten Jahren nach der Menopause. F\u00fcr die Pr\u00e4vention und Therapie von Knochenverlust und Frakturen bei postmenopausalen Frauen ist neben ad\u00e4quater Kalzium- und Vitamin-D-Zufuhr die Gabe von \u00d6strogen\/Gestagen z.Zt. Therapie der Wahl (50; s.a. \u00dcbersicht AMB 1995, 29<\/B>, 25). Bei Kontraindikationen, Unvertr\u00e4glichkeit bzw. Ablehnung der Hormontherapie, erwiesener Unwirksamkeit dieser Pr\u00e4vention oder bei bereits klinisch manifester (postmenopausaler) Osteoporose sind Bisphosphonate eine wirksame Alternative. Ganz aktuelle Studien zeigen, da\u00df Bisphosphonate auch (noch) normalen Knochen nach der Menopause vor Substanzverlust sch\u00fctzen k\u00f6nnen (42) und da\u00df Alendrons\u00e4ure in dieser Hinsicht etwa gleich wirksam ist wie \u00d6strogene\/Gestagene (33). Eine 4 Jahre dauernde Untersuchung fand dar\u00fcberhinaus einen additiven Effekt von Etidrons\u00e4ure und \u00d6strogenen\/Gestagenen bei Frauen mit bereits bestehender Osteoporose (79).<\/p>\n

Zur Behandlung der manifesten postmenopausalen Osteoporose sind in Deutschland Etidrons\u00e4ure und Alendrons\u00e4ure zugelassen. Beide Substanzen, aber auch mehrere andere Bisphosphonate (s. Tab. 3), haben sich in verschiedenen klinischen Studien als wirksam erwiesen, die Knochendichte der Wirbelk\u00f6rper zu erhalten, ja sogar zu erh\u00f6hen und die Rate von Wirbelk\u00f6rperfrakturen zu senken. Mit Etidrons\u00e4ure liegen langj\u00e4hrige positive Erfahrungen bei guter Vertr\u00e4glichkeit vor. In einer nunmehr auf 7 Jahre ausgedehnten und recht kompliziert angelegten Studie (30, 43, 78) wurden postmenopausale Frauen mit gesicherter Osteoporose (mindestens eine, aber nicht mehr als vier Frakturen) zyklisch\/alternierend (s. Tab. 3), doppeltblind mit Etidrons\u00e4ure plus Kalzium oder Kalzium alleine (Kontrollen = Plazebo) drei Jahre lang behandelt. Danach erfolgte eine offene zweij\u00e4hrige Therapie mit Etidrons\u00e4ure und anschlie\u00dfend (nach Rerandomisierung) eine erneute zweij\u00e4hrige doppeltblinde Behandlung (Jahre 6 und 7) mit Etidrons\u00e4ure oder Plazebo, wobei alle Frauen Kalzium einnahmen. Die fr\u00fchen Ergebnisse nach dreij\u00e4hriger Etidrons\u00e4ure-Therapie hatten gezeigt, da\u00df zwar die Knochendichte an Wirbeln und Femora zunimmt, aber Wirbelfrakturen nur bei den Patientinnen seltener wurden, die das h\u00f6chste Frakturrisiko hatten (30). Die Daten nach siebenj\u00e4hriger Therapie (43) zeigen nunmehr, da\u00df die Zunahme der Knochendichte im Bereich der Wirbels\u00e4ule (zwischen 7-8% im Vergleich zum Ausgangswert) bestehen bleibt und da\u00df die Frakturrate mit zunehmender Behandlungsdauer kontinuierlich abnimmt (von 238 Frakturen\/1000 Patientinnenjahre nach 2 Jahren Behandlung auf 12\/1000 nach 7 Jahren). Die entsprechenden Zahlen f\u00fcr die 4- bzw. 5-Jahres-Gruppen waren 95 bzw. 52 Frakturen\/1000 Patientinnenjahre. Bemerkenswert ist, da\u00df die Wirkung von Etidrons\u00e4ure auch noch 2 Jahre nach dem Absetzen bestehen bleibt, was durch die lange Verweilzeit der Bisphosphonate im Knochen zu erkl\u00e4ren ist (43).<\/p>\n

G\u00fcnstig waren auch die Ergebnisse einer k\u00fcrzlich ver\u00f6ffentlichten englischen Studie zur Wirksamkeit der zyklischen Etidronat-Therapie (31; s. Tab. 3). Es wurden 152 Frauen in den ersten (bis zu 10) Jahren nach der Menopause mit normaler oder bereits erniedrigter Knochendichte, aber noch ohne Frakturen untersucht. Im Vergleich zur Kontroll-Gruppe, die nur Kalzium oral erhielt, nahm unter Etidrons\u00e4ure die Knochendichte der Lendenwirbel nach zwei Jahren um 2,14% zu, w\u00e4hrend sie bei den Kontrollpatientinnen um 1,72% abnahm (p = 0,0001). Bei Frauen in den ersten drei Jahren nach der Menopause war der Knochenverlust in der Kontrollgruppe erwartungsgem\u00e4\u00df besonders stark (- 3,3% Kontrollen versus + 1,73% Etidronat); bei Frauen in den Jahren 7-10 nach der Menopause zeigte sich ein besonders hoher Zuwachs der Knochendichte unter Etidrons\u00e4ure (+ 3,42% Etidrons\u00e4ure versus – 0,38% Kontrollen). Die Vertr\u00e4glichkeit von Etidrons\u00e4ure war gut; die Art und die H\u00e4ufigkeit von Nebenwirkungen waren nicht anders als in der Kontroll-Gruppe; allerdings beendeten 6,8% der Patientinnen der Etidrons\u00e4ure-Gruppe, aber keine aus der Kontroll-Gruppe deswegen die Studie.<\/p>\n

\u00c4hnlich wie Untersuchungen mit Etidrons\u00e4ure zeigen vier gro\u00dfe neuere Studien an jeweils 188, 994, 2027 und 478 Frauen mit postmenopausaler Osteoporose, da\u00df Alendrons\u00e4ure die Knochenmasse von Wirbeln, Femora und des gesamten Skeletts steigern und weitere Frakturen verhindern kann (9, 14, 40, 75; Metaanalyse bei 35; s. Tab. 3). Alle Patientinnen erhielten in diesen randomisierten, doppeltblinden, plazebokontrollierten (= Kalzium allein) Studien zus\u00e4tzlich 500 mg Kalzium\/d oral. Alendrons\u00e4ure wurde (auch in den einzelnen Studien selbst) in verschiedenen Dosierungen (zwischen 5 und 40 mg\/d) eingesetzt, wobei sich 10 mg\/d im Hinblick auf die Zunahme der Knochenmasse und die Nebenwirkungen als optimal erwies.<\/p>\n

In der gr\u00f6\u00dften Studie, dem Fracture Intervention Trial (FIT; 9), erhielten 1022 Frauen im Alter von 55-81 Jahren mit niedriger Knochendichte im Schenkelhals (mit oder noch ohne Wirbelk\u00f6rperfrakturen) drei Jahre lang Alendrons\u00e4ure (davon die ersten 2 Jahre 5 mg\/d, danach 10 mg\/d); 1005 Frauen dienten als Kontrollen. Die R\u00f6ntgenbilder und klinischen Daten von 1946 Teilnehmerinnen konnten ausgewertet werden. In der Alendrons\u00e4ure-Gruppe wurden bei 8% und in der Kontroll-Gruppe bei 15% knochenmorphometrisch eine oder mehrere neue Wirbelfrakturen diagnostiziert (Relatives Risiko: 0,53; CI: 0,41-0,68). Klinische Symptome verursachten 2,3% bzw. 5% der Wirbelfrakturen (RR: 0,45). Zu symptomatischen Frakturen aller Art kam es bei 13,6% vs. 18,2% (RR: 0,72). Alendronat verhinderte auch Schenkelhals- bzw. Unterarmfrakturen (RR: 0,49 bzw. 0,52). Die K\u00f6rpergr\u00f6\u00dfe nahm w\u00e4hrend der drei Jahre in der Alendrons\u00e4ure-Gruppe um 6,1 mm, in der Kontroll-Gruppe um 9,3 mm ab. Trotz dieser erfreulichen Ergebnisse sollte man sich vor Augen f\u00fchren, da\u00df nicht alle Patientinnen von dieser Therapie profitierten und da\u00df immerhin 1000 osteoporotische Frauen 3 Jahre lang Alendrons\u00e4ure erhalten m\u00fcssen, um 27 Frakturen zu vermeiden (49). Die Vertr\u00e4glichkeit von Alendrons\u00e4ure war insgesamt gut; signifikante Unterschiede zum Plazebo ergaben sich bei den einzelnen Nebenwirkungen nicht. Am h\u00e4ufigsten wurden Verdauungsst\u00f6rungen (\u201dyspepsie\u201d 15,2% vs. 15,7%) und Bauchschmerzen (11,8% vs. 9,8%) angegeben. Auch \u00d6sophagus-Beschwerden waren nicht signifikant h\u00e4ufiger (2,6% vs. 1,7%). Die durch Alendrons\u00e4ure bewirkte Zunahme der Knochenmasse und die Hemmung des Knochenumsatzes sind auch zwei Jahre nach dem Absetzen, \u00e4hnlich wie bei Etidrons\u00e4ure, noch nachweisbar (30, 69).<\/p>\n

Gro\u00dfes Aufsehen und eingehende Diskussionen \u00fcber die beste Art der oralen Einnahme von Alendrons\u00e4ure l\u00f6ste die Mitteilung von de Groen, P.C., et al. \u00fcber schwere blutende \u00d6sophagus-Ulzera bei drei \u00e4lteren Frauen aus (5, 13, 16, 39). Offenbar hatten die Tabletten den \u00d6sophagus nicht ordnungsgem\u00e4\u00df passiert und die lokalen Sch\u00e4den verursacht. Die detaillerten Herstellerangaben im Beipackzettel von Alendrons\u00e4ure (Fosamax) sind deshalb unbedingt zu beachten (s.a. Tab. 4).<\/p>\n

In der Art der Anwendung von Etidrons\u00e4ure und Alendrons\u00e4ure bei Osteoporose bestehen erhebliche Unterschiede, die eher willk\u00fcrlich und wohl z.T. historisch bedingt sind. Etidrons\u00e4ure wird meist zyklisch im Wechsel mit Kalzium verabreicht (4 Zyklen\/Jahr; s. Tab. 3). Theoretische Grundlage dieser alternierenden Gabe ist der Wunsch, die physiologische Erneuerung des Knochens zu synchronisieren und zu optimieren. Dabei sollen Resorptionslakunen nicht zu h\u00e4ufig entstehen, nicht zu gro\u00df und nicht zu tief werden und wieder vollst\u00e4ndig oder \u00fcberschie\u00dfend mit neuer Knochenmatrix aufgef\u00fcllt werden. Beim Erwachsenen werden normalerweise j\u00e4hrlich 2-10% des Knochens, besonders die Spongiosa, in sog. Remodeling-Units in einem ca. 90 Tage dauernden, stadienhaften Zyklus erneuert (1. Resorption durch Osteoklasten, 2. Umschalt-Phase, 3. Anbau durch Osteoblasten, 4. Mineralisation der neuen Knochenmatrix). Wahrscheinlich ist eine zyklische Gabe von Bisphosphonaten f\u00fcr ihre antiresorptive und insgesamt anabole Wirkung am Knochen aber nicht entscheidend. Demgegen\u00fcber wird Alendrons\u00e4ure t\u00e4glich und kontinuierlich gegeben, wobei der Hersteller neben den komplizierten Einnahmemodalit\u00e4ten auf die ad\u00e4quate Kalziumzufuhr hinweist.<\/p>\n

Sekund\u00e4re Osteoporose:<\/B> Die unter langdauernder Therapie mit Kortikosteroiden h\u00e4ufig entstehende Osteoporose ist u.a. durch einen erh\u00f6hten Knochenabbau und verminderten -anbau verursacht (\u00dcbersicht bei 12). Das Ausma\u00df des Knochenverlusts korreliert mit der kumulativen Steroiddosis (61). Er ist bei hoher Dosierung in den ersten drei bis 6 Monaten jedoch besonders hoch (25). Dies ist die pathophysiologische Grundlage, Bisphosphonate zur Pr\u00e4vention und Therapie dieser schweren Nebenwirkung einzusetzen. Untersucht und als wirksam befunden wurden bei insgesamt wenigen Patienten Pamidrons\u00e4ure (56; 150 mg\/d 12 Monate lang; Anstieg der Knochendichte in den Wirbelk\u00f6rpern um 19,6% vs. Abnahme um 8,8% in der Kontroll-Gruppe) und Etidrons\u00e4ure (71; 18 M\u00e4nner, 21 Frauen; zyklische Gabe 12 Monate lang; Anstieg der Knochenmasse in den Wirbelk\u00f6rpern und Femur um 5,7% bzw. 6,8% vs. Abnahme um 3,4% bzw. 4,1% in der Kontroll-Gruppe). Die gr\u00f6\u00dfte Studie (87 Frauen, 54 M\u00e4nner) wurde k\u00fcrzlich ver\u00f6ffentlicht und best\u00e4tigt, wenn auch in geringerem Ausma\u00df, die positiven Wirkungen von Etidrons\u00e4ure auf die Knochendichte, die an den Lendenwirbelk\u00f6rpern und Trochanteren gemessen wurde (+ 0,61% vs. -3,23% bzw. + 1,46% vs. -2,74%.). Etidrons\u00e4ure wurde in drei Zyklen w\u00e4hrend eines Jahres gegeben (1).<\/p>\n

Da die Steroid-Osteoporose nicht selten ist und oft zu schweren Behinderungen f\u00fchrt, verwundert es, da\u00df es nicht mehr Untersuchungen zur Pr\u00e4vention und Therapie dieser Nebenwirkung gibt, die mit anderen Medikamenten (Kalzitonin, Kalzium, Vitamin D) nur unbefriedigend zu behandeln ist. Insbesondere fehlen Untersuchungen zur Senkung der Frakturrate. Bisphosphonate sind in Deutschland f\u00fcr diese Indikation bisher nicht zugelassen.<\/p>\n

Nebenwirkungen, Interaktionen:<\/B> Insgesamt haben Bisphosphonate wenig Nebenwirkungen, sofern die Kontraindikationen beachtet werden (\u00dcbersicht bei 2, 21; s. Tab. 4). Mit Etidrons\u00e4ure liegen nunmehr 7 Jahre Erfahrung in der Behandlung der postmenopausalen Osteoporose vor. Die Bef\u00fcrchtung, da\u00df bei Langzeitgabe ein minderwertiger Knochen mit wiederum erh\u00f6hter Br\u00fcchigkeit entstehen k\u00f6nnte, hat sich bisher nicht best\u00e4tigt. Auch klinisch relevante negative Einfl\u00fcsse auf Blutbildung und Immunsystem sind bisher nicht mitgeteilt worden. Allerdings k\u00f6nnen noch nicht alle Aspekte endg\u00fcltig beurteilt werden. Osteomalazie-\u00e4hnliche Mineralisationsst\u00f6rungen der neugebildeten Knochenmatrix wurden in Tierversuchen und in der Fr\u00fchzeit der Anwendung am Menschen, speziell bei hochdosierter Etidron- und Pamidrons\u00e4ure (3, 21), beobachtet. Der mineralisationshemmende Effekt ist nicht mit der resorptionshemmenden Eigenschaft eines Bisphosphonats gekoppelt. Bei den heute festgelegten Dosierungen mu\u00df diese Nebenwirkung auch bei Langzeitgabe nicht mehr bef\u00fcrchtet werden, zumal die neueren, auf Gewichtsbasis sehr viel wirksameren Bisphosphonate (s. Tab. 1) auch ein g\u00fcnstigeres Verh\u00e4ltnis von gew\u00fcnschter Hemmung der Knochenresorption\/Hemmung der Mineralisation haben (2, 21). Bei zu schneller i.v. Gabe von Bisphosphonaten (unter 2 Stunden; s.a. Tab. 2) kann es zu akutem Nierenversagen kommen; von Etidron- und Clodrons\u00e4ure ist dies in Einzelf\u00e4llen beschrieben (11). Als Ursache wird eine Komplexbildung mit Kalzium und\/oder eine direkte toxische Wirkung auf die Nierentubuli angenommen. Andererseits bessert sich die Nierenfunktion h\u00e4ufig bei Patienten, die wegen einer Hyperkalzi\u00e4mie mit sekund\u00e4rer Niereninsuffizienz Bisphosphonate, z.B. Clodrons\u00e4ure, erhalten (\u00dcbersicht bei 2). Zu beachten ist auch, da\u00df bei Behandlung einer Hyperkalzi\u00e4mie, vor allem, wenn diese Patienten dehydriert sind oder gleichzeitig Aminoglykosid-Antibiotika erhalten, durch zu starke Wirkung des Bisphosphonats eine Hypokalzi\u00e4mie auftreten kann. Die Therapie besteht in Rehydrierung und gelegentlich sogar in Kalziumgaben; die gleichzeitige Behandlung mit Aminoglykosiden sollte vermieden werden. Die intestinalen Nebenwirkungen, speziell nach Einnahme von Alendrons\u00e4ure, k\u00f6nnen durch besondere Vorsichtsma\u00dfnahmen minimiert werden (s.o.; 5, 13, 16, 39). Pamidrons\u00e4ure kann, wie andere Aminobisphosphonate auch, zu vor\u00fcbergehendem Fieber mit Anstieg des C-reaktiven Proteins \u00e4hnlich einer Akut-Phase-Reaktion f\u00fchren. Risedronat kann in seltenen F\u00e4llen Iritis verursachen (67). Nahrung, Kalziumsalze und Antazida m\u00fcssen zeitversetzt zu Bisphosphonaten eingenommen werden, da sie ihre ohnehin schon sehr geringe intestinale Resorption weiter beeintr\u00e4chtigen k\u00f6nnen.

Auswahl des Bisphosphonats:<\/B> Angesichts der vielen Substanzen, die klinisch als wirksam erprobt aber nicht vergleichend untersucht sind, ist die Auswahl schwer. Zudem sind weitere Bisphosphonate in klinischer Pr\u00fcfung, und neue Indikationen sind bei bereits zugelassenen Pr\u00e4paraten beantragt. Ob die f\u00fcr eine spezielle Indikation zugelassenen Bisphosphonate objektiv die jeweils beste Auswahl sind, ist pharmakologisch zweifelhaft, denn den Zulassungantr\u00e4gen lagen nat\u00fcrlich auch Marketing-Interessen zugrunde. Wie bei anderen Pharmaka wurden auch hier Indikationen durch die Ergebnisse von Studien erwirkt, die von Herstellerfirmen gesponsort waren. Der Vergleich mit anderen L\u00e4ndern zeigt eine sehr unterschiedliche Zulassungssituation. Dennoch tut man gut daran, sich zun\u00e4chst an die bei uns zugelassene(n) Indikation(en) eines Bisphosphonats zu halten, auch wenn sich in Zukunft \u00c4nderungen ergeben werden. Welches ist nun das beste Bisphosphonat bei M. Paget, tumorinduzierter Hyperkalzi\u00e4mie oder Osteoporose? Wahrscheinlich lassen sich die Therapieziele mit verschiedenen Substanzen in gleicher Weise erreichen. Daher kann das Pr\u00e4parat z.B. patientengerecht nach der Applikationsart (oral zyklisch oder t\u00e4glich, i.v. intermittierend) oder nach dem Preis ausgew\u00e4hlt werden. So kostet eine dreimonatige Therapie der postmenopausalen Osteoporose mit Etidrons\u00e4ure (90-Tage-Zyklus, davon 14 Tage lang 400 mg\/d) bei Verwendung des preisg\u00fcnstigsten Pr\u00e4parats (Etidronat 200 mg JENAPHARM) 96 DM, dagegen bei t\u00e4glicher Einnahme von 10 mg Alendronat (Fosamax) ca. 286 DM. Hinzu kommen noch die Kosten f\u00fcr die orale Kalzium-Substitution. Wahrscheinlich wird es in Zukunft auch die M\u00f6glichkeit geben, die postmenopausale Osteoporose i.v. zu behandeln, z.B. mit Alendron-, Pamidron- oder Ibandrons\u00e4ure alle 3 Monate.

Andere Indikationen und Ausblick:<\/B> Bisphosphonate k\u00f6nnen, \u00e4hnlich wie Pyrophosphate, in Zahnpasten verwendet, die Zahnsteinbildung hemmen. Die Ergebnisse mit Etidrons\u00e4ure bei ektopen Verkalkungen und Verkn\u00f6cherungen, z.B. nach Schenkelhals-Operationen, sind sp\u00e4rlich und nicht sehr \u00fcberzeugend, obwohl diese Indikation zugelassen ist. Bisphosphonate hatten einen gewissen Effekt bei fibr\u00f6ser Knochendysplasie (s. AMB 1994, 28<\/B>, 54), Osteogenesis imperfecta, heredit\u00e4rer Hyperphosphatasie, M. Gaucher, diabetischer Neuroarthropathie (Charcot), rheumatoider Arthritis mit verminderter Knochendichte (19, \u00dcbersicht bei 21), Sudeckscher Atrophie (62), renaler Osteopathie (41) sowie bei prim\u00e4rem und sekund\u00e4rem Hyperparathyreoidismus (bei Hyperkalzi\u00e4mie bzw. inoperablem Zustand). Empfehlungen f\u00fcr eine Bisphophonat-Therapie k\u00f6nnen bei diesen Erkrankungen jedoch nicht gegeben werden. Es ist wahrscheinlich, da\u00df Bisphosphonate zugelassen werden f\u00fcr Frauen und M\u00e4nner mit seniler Osteoporose und Steroid-Osteoporose. Einige Daten sprechen auch daf\u00fcr, da\u00df Bisphosphonate Knochenmetastasen verhindern k\u00f6nnen (76), m\u00f6glicherweise weil diese Substanzen durch ihre Adh\u00e4renz an den inneren Knochenoberfl\u00e4chen ein f\u00fcr die Absiedlung von Tumorzellen ung\u00fcnstiges Milieu schaffen.

<\/B>Literatur<\/p>\n

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