Leukotriene sind wichtige Mediatoren in der Pathophysiologie des Asthma bronchiale. Sie werden von Mastzellen und Granulozyten freigesetzt und k\u00f6nnen Bronchokonstriktion, Schleimsekretion und Zunahme der Gef\u00e4\u00dfpermeabilit\u00e4t induzieren. Sie wirken \u00fcber Rezeptoren an Zelloberfl\u00e4chen. Ihre Wirkung kann gehemmt, das Asthma m\u00f6glicherweise gemildert werden durch Leukotrien-Rezeptor-Blocker und Substanzen, die in die Leukotrien-Synthese eingreifen (1, 2). In Deutschland wurde im Fr\u00fchjahr der Rezeptorantagonist Montelukast (Singulair) zur Behandlung des Asthma bronchiale zugelassen. In den Vereinigten Staaten gibt es seit Jahren dar\u00fcber hinaus auch einen Synthesehemmer (Zileuton). Die in den letzten Monaten zu Montekulast erschienenen Arbeiten reichen aber noch nicht aus, den Platz zu definieren, den die Substanz in der Therapie einnehmen wird<\/p>\n
So erschien in den Archives of Internal Medicine (3) eine multizentrische, randomisierte, doppeltblinde Studie, die von den Forschungslaboratorien der Firma Merck organisiert worden war. 50 Zentren in den USA nahmen daran teil. 681 Patienten wurden eingeschlossen; 408 erhielten 12 Wochen lang Montelukast und 273 Plazebo. In der sich anschlie\u00dfenden dreiw\u00f6chigen Nachbeobachtungsperiode wurden 47 Patienten von Montelukast auf Plazebo umgestellt. Einschlu\u00dfkriterien waren eine Sekundenkapazit\u00e4t von 50 bis 80%, die nach Inhalation von kurzwirkenden Beta-Stimulatoren anstieg, sowie subjektive Beschwerden, die mindestens einmal t\u00e4glich die Inhalation von Beta-Sympathikomimetika notwendig machten. In diese Untersuchung wurden keine Patienten einbezogen, die w\u00e4hrend der letzten drei Monate station\u00e4r behandelt worden waren, oder die auf orale oder parenterale Steroidtherapie, Cromoglicins\u00e4ure, Terfenadin, Theophyllin oder orale bzw. langwirkende inhalative Beta-Sympathikomimetika als Dauertherapie angewiesen waren. Ausgewertet wurden die Wirkungen auf die Sekundenkapazit\u00e4t und auf die morgendliche maximale Str\u00f6mungsgeschwindigkeit, der von Arzt und Patient beurteilte Schweregrad der Symptomatik und die H\u00e4ufigkeit des Gebrauchs von kurzwirkenden Beta-Sympathikomimetika. Alle Parameter besserten sich w\u00e4hrend der Behandlung deutlich. Nebenwirkungen waren nicht h\u00e4ufiger als bei Plazebo. Montelukast war also bei dieser im \u00fcbrigen praktisch unbehandelten Patientengruppe mit mildem Asthma bronchiale wirksam. Eine vergleichende Untersuchung mit anderen Medikamenten, die \u00fcblicherweise zur Behandlung des Asthma bronchiale benutzt werden (4), fand nicht statt.<\/p>\n
Auch in zwei weiteren Studien – beide ebenfalls von der Firma Merck unterst\u00fctzt (!) – fehlt ein Vergleich mit der Standardtherapie. Leff, J.A., et al. (5) untersuchten Montelukast in seiner Wirkung beim milden Asthma und belastungsinduzierter Bronchokonstriktion. 110 Patienten wurden in die multizentrische Studie eingeschlossen und randomisiert doppeltblind entweder mit Plazebo oder Montelukast behandelt. Ausschlu\u00dfkriterium war auch hier der Gebrauch von Kortikosteroiden, Antihistaminika, Theophyllin und langwirksamen Beta-Sympathikomimetika. Das Pr\u00e4parat wurde einmal t\u00e4glich (vor dem Schlafengehen) 12 Wochen lang als Tablette verabfolgt. Ausgewertet wurde die Sekundenkapazit\u00e4t unter Belastung in der 4., 8. und 12. Woche. Die Bronchokonstriktion nach Belastung war unter Montelukast jeweils deutlich geringer. Ein Editorial im gleichen Heft (6) vertritt die Meinung, da\u00df es m\u00f6glicherweise f\u00fcr viele Patienten leichter ist, eine Tablette einzunehmen als ein Spray zu benutzen und da\u00df daher die Compliance besser sein k\u00f6nnte; Untersuchungen, in denen die Pr\u00e4parate direkt verglichen werden, m\u00fc\u00dften aber abgewartet werden.<\/p>\n
Auch bei Kindern sind die Leukotrien-Rezeptoren-Blocker wirksam. Darauf weist eine Studie im JAMA hin, die ebenfalls von Merck unterst\u00fctzt wurde (7). 47 Kinderpolikliniken in den USA und Kanada nahmen mit insgesamt 336 Kindern daran teil. Einschlu\u00dfkriterien waren auch hier Sekundenkapazit\u00e4t 50 bis 85%, Reversibilit\u00e4t nach Beta-Agonisten und ein minimaler; klinisch definierter Schweregrad der Erkrankung. 39% der Kinder in der Montelukast-Gruppe und 33% in der Plazebo-Gruppe inhalierten zus\u00e4tzlich Kortikosteroide. Die Sekundenkapazit\u00e4t stieg unter Plazebo von 1,85 l auf 1,93 l und in der Montelukast-Gruppe von 1,85 l auf 2,01 l. Auch in dieser Arbeit wird betont, da\u00df praktisch keine Nebenwirkungen auftraten.<\/p>\n
Daher mu\u00df auf eine kurze Mitteilung im JAMA besonders hingewiesen werden (8). Es wurden dort acht Patienten beschrieben, die einen anderen Leukotrien-Rezeptor-Blocker (Zafirlukast) in Kombination mit einem Kortikosteroid erhielten. Als die Kortikosteroidtherapie abgesetzt wurde, entwickelte sich bei diesen Patienten ein Syndrom mit Eosinophilie, pneumonischen Infiltraten und Kardiomyopathie. Das Syndrom besserte sich, als Zafirlukast abgesetzt und die Kortikosteroide wieder angesetzt oder eine Therapie mit Cyclophosphamid begonnen wurde. Unter diesen Bedingungen ist nat\u00fcrlich nicht zu entscheiden, ob das Syndrom eine allergische Reaktion auf Zafirlukast war oder sich unabh\u00e4ngig von dem Medikament nach Weglassen der Steroide entwickelt hat. Zumindest war dieser Leukotrien-Rezeptor-Blocker nicht in der Lage, die Entwicklung des beschriebenen Syndroms zu unterdr\u00fccken und die antiallergische Wirksamkeit der Steroide zu ersetzen. Zu dieser Arbeit wurden sp\u00e4ter drei Leserbriefe abgedruckt, in denen vermutet wurde, da\u00df es sich bei der Eosinophihe und den Lungeninfiltraten um ein Churg-Strauss-Syndrom gehandelt haben k\u00f6nnte, das sich nach Absetzen der Steroide entwickelte, und nicht um eine Nebenwirkung von Zafirlukast. Die Autoren stimmen dieser M\u00f6glichkeit zu. Sie sind der Meinung, da\u00df die Leukotrien-Antagonisten insgesamt sichere Medikamente sind, trotzdem aber im Verlauf der weiteren Anwendung darauf geachtet werden soll, ob sich noch in anderen F\u00e4llen eine Eosinophilie entwickelt
(12).<\/p>\n
Seltene Nebenwirkungen werden in der Regel erst l\u00e4ngere Zeit nach der allgemeinen Zulassung eines Medikamentes beobachtet. In den USA ist Zafirlukast seit September 1996 im Handel. Es bleibt abzuwarten, ob bei l\u00e4ngerer Erfahrung doch noch neue Nebenwirkungen von Montelukast beobachtet werden.<\/p>\n
Zafirlukast in h\u00f6herer Dosis verst\u00e4rkt offenbar die Wirkung von Theophyllin, weil Zytochrom P450, \u00fcber das Theophyllin abgebaut wird, von Zafirlukast blockiert wird (13).<\/p>\n
\u00dcbrigens ist es sonst durchaus \u00fcblich, Therapiestrategien beim Asthma bronchiale miteinander zu vergleichen. So gibt es z.B. nicht nur Hinweise darauf, da\u00df 250 bzw. 375 mg Theophyllin\/d als Dauertherapie gleichwertig sind mit 400 \u00b5g inhaliertem Budesonid, sondern auch darauf, da\u00df Formoterol, ein inhalierbares, langwirkendes Beta-Sympathikomimetikum (9), ebenso wirksam ist wie Budesonid (10, 11).<\/p>\n
Die Therapie mit Montelukast (Singulair) kostet 3,90 DM\/d. Damit ist dieses Antiasthmatikum deutlich teurer als andere.<\/p>\n
Fazit:<\/B> Der Leukotrien-Rezeptor-Antagonist Montelukast ist offenbar in der Lage, bei Patienten mit leichtem bis mittel-schwerem Asthma bronchiale die Bronchokonstriktion zu vermindern und die Symptome zu bessern. Bisher ist jedoch nicht abzusehen, welchen Stellenwert die Substanz im Vergleich mit anderen Asthmatherapeutika einnehmen wird und ob sie in der Lage ist, den Steroidbedarf zu vermindern. Wie bei allen neuen Medikamenten mu\u00df auch hier mit bisher nicht bekannten Nebenwirkungen gerechnet werden.<\/p>\n
Literatur<\/p>\n
<\/B>1. Kroegel, C., et al.: Dt. \u00c4rztebl. 1997, 94<\/B>, A-1 802. Leukotriene sind wichtige Mediatoren in der Pathophysiologie des Asthma bronchiale. Sie werden von Mastzellen und Granulozyten freigesetzt und k\u00f6nnen Bronchokonstriktion, Schleimsekretion und Zunahme der Gef\u00e4\u00dfpermeabilit\u00e4t induzieren. Sie wirken \u00fcber Rezeptoren an Zelloberfl\u00e4chen. Ihre Wirkung kann gehemmt, das Asthma m\u00f6glicherweise gemildert werden durch Leukotrien-Rezeptor-Blocker und Substanzen, die in die Leukotrien-Synthese eingreifen (1, 2). In Deutschland wurde […]<\/p>\n","protected":false},"author":6,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_editorskit_title_hidden":false,"_editorskit_reading_time":0,"_editorskit_is_block_options_detached":false,"_editorskit_block_options_position":"{}","footnotes":""},"categories":[1],"tags":[4073,3085,1095,4488,5601,5602,1275,7125],"class_list":["post-40104","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-allgemein","tag-antileukotriene","tag-asthma","tag-asthma-bronchiale","tag-churg-strauss-syndrom","tag-leukotrien-rezeptor-blocker","tag-leukotriene","tag-montelukast","tag-zafirlukast"],"yoast_head":"\n
2. AMB 1998, 32<\/B>, 24a<\/a>.
3. Reiss, T.F., et al.: Arch. Intern. Med. 1998, 158<\/B>, 1213<\/a>.
4. AMB 1994, 28<\/B>, 89.
5. Leif, J.A., et al.: N. Engl. J. Med. 1998, 339<\/B>, 147<\/a>.
6. Hansen, J., und Schottland, H.: N. Eng. J. Med. 1998, 339<\/B>, 192<\/a>.
7. Knorr, B., et al.: JAMA 1998, 279<\/B>, 1181<\/a>.
8. Wechsler, M.E., et al.: JAMA 1998, 279<\/B>, 455<\/a>.
9. AMB 1992, 26<\/B>, 97.
10. Evans, D.J., et al.: N. Engl. J. Med. 1997, 337<\/B>, 1412<\/a>.
11. Pauwels, R.A., et al.: N. Engl. J. Med. 1997, 337,1405<\/a>.
12. JAMA 1998, 279<\/B>, 1949.<\/a>
13. Katial, R.K., et al.: Arch. Intern. Med. 1998, 158<\/B>, 1713<\/a>.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"