{"id":40126,"date":"1999-01-01T12:05:00","date_gmt":"1999-01-01T11:05:00","guid":{"rendered":"https:\/\/der-arzneimittelbrief.com\/artikel\/1999\/gastrointestinale-nebenwirkungen-nicht-steroidaler-antiphlogistika-neues-zur-prophylaxe-und-behandlung"},"modified":"1999-01-01T12:05:00","modified_gmt":"1999-01-01T11:05:00","slug":"gastrointestinale-nebenwirkungen-nicht-steroidaler-antiphlogistika-neues-zur-prophylaxe-und-behandlung","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/gastrointestinale-nebenwirkungen-nicht-steroidaler-antiphlogistika-neues-zur-prophylaxe-und-behandlung\/","title":{"rendered":"Gastrointestinale Nebenwirkungen nicht-steroidaler Antiphlogistika. Neues zur Prophylaxe und Behandlung"},"content":{"rendered":"<p><B>Zusammenfassung: Gastrointestinale Nebenwirkungen nicht-steroidaler Antiphlogistika sind h\u00e4ufig und wichtig. Ein besonderes Risiko hierf\u00fcr haben \u00e4ltere Patienten, Patienten mit Ulkusanamnese oder bei gleichzeitiger Kortikosteroid-Medikation. Bei ihnen sollte eine &#8222;Magenschutz-Prophylaxe&#8220; durchgef\u00fchrt werden. Hierf\u00fcr stehen Protonenpumpenhemmer, Prostaglandin-Analoga und H<\/B><B><sub>2<\/sub><\/B><B>-Blocker zur Verf\u00fcgung. Mit Omeprazol (20 mg\/d) lassen sich h\u00e4ufig gastrointestinale Komplikationen verhindern; eine h\u00f6here Dosis ist nicht wirksamer. Omeprazol sch\u00fctzt auch &#8211; aber nicht immer &#8211; wenn die Behandlung mit nicht-steroidalen Antiphlogistika fortgef\u00fchrt werden mu\u00df. Unter einer Prophylaxe mit Misoprostol (4 mal 200 \u00b5g\/d) kann die Zahl schwerer gastrointestinaler Nebenwirkungen signifikant gesenkt werden. Aber auch durch strenge Indikation, Auswahl der Substanz und bessere Information der Patienten k\u00f6nnen solche Nebenwirkungen verringert werden. Die Entdeckung zweier Isoformen der Zyklooxygenase (COX 1 und COX 2) wird m\u00f6glicherweise zur Entwicklung COX-2-selektiver Antiphlogistika mit weniger gastrointestinalen Nebenwirkungen f\u00fchren.<br \/><\/B><br \/>Etwa 20% aller Arztkontakte erfolgen wegen &#8222;rheumatischer&#8220; Symptome; im h\u00f6heren Alter sind sie h\u00e4ufiger. Analgetika und Antirheumatika stehen mit 97 Mill. Verordnungen\/Jahr in Deutschland an der Spitze aller Medikamentengruppen; 40% der Verbraucher sind \u00e4lter als 60 Jahre (\u00dcbersichten bei 1, 2).<\/p>\n<p>Nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAID) f\u00fchren in 20-40% zu gastrointestinalen (GI) Nebenwirkungen. Das Ausma\u00df dieser &#8211; zu speziell &#8211; auch als NSAID-Gastropathie bezeichneten Erkrankungen variiert stark: von asymptomatischen, nur endoskopisch nachzuweisenden Mukosasch\u00e4den, Magenschmerzen, Sodbrennen, Dyspepsie bis zu bedrohlich blutenden Magen- oder Duodenalulzera. Dabei korrelieren Anamnese, Symptome und endoskopische Befunde allerdings nur m\u00e4\u00dfig (3). Bei mehr als der H\u00e4lfte der Patienten sind schwere GI-Komplikationen sogar die erste Manifestation der NSAID-Gastropathie (4).<\/p>\n<p>In Kurzzeit-Studien (wenige Wochen) finden sich initial asymptomatische Mukosasch\u00e4den nach NSAID bei bis zu 80% der Patienten (5); die Inzidenz ernster GI-Komplikationen liegt bei 1-2%\/Jahr (6). Unerw\u00fcnschte Wirkungen im unteren Intestinal-Trakt (Blutungen, Perforationen, Strikturen) sind seltener (7). Etwa 10-20% der mit NSAID behandelten Patienten klagen \u00fcber dyspeptische Beschwerden (8). Ca. 10% brechen wegen dieser Nebenwirkungen die Behandlung innerhalb eines halben Jahres ab (1). Unter kontinuierlicher NSAID-Einnahme bekommen 15-20% der Behandelten ein Ulkus (6, 7), und 1-3% m\u00fcssen bei einer Dauertherapie wegen einer GI-Blutung oder Perforation im Krankenhaus behandelt werden. In einer Metaanalyse wurde ein relatives Risiko f\u00fcr ernste GI-Komplikationen von 2,7 berechnet; die Odds ratio f\u00fcr eine chirurgische Intervention betr\u00e4gt 7,8 (9, 10). In einer Studie, die auf Daten der gro\u00dfen amerikanischen Datenbank ARAMIS basiert, war das Risiko einer schweren GI-Komplikation durch eine NSAID-Therapie 5,5fach erh\u00f6ht (1). Etwa 10% der deswegen station\u00e4r aufgenommenen Patienten sterben (11); die j\u00e4hrliche Sterberate wurde mit 0,2% berechnet (1).<\/p>\n<p><B>Charakteristika NSAID-bedingter Ulzera: <\/B>Pathogenetisch und klinisch k\u00f6nnen NSAID-vermittelte von peptischen Ulzera unterschieden werden (s. Tab. 1).<br \/>Verschiedene Studien haben folgende Risikofaktoren f\u00fcr GI-Nebenwirkungen unter einer Therapie mit NSAID identifiziert, die man zum Teil f\u00fcr die Planung einer Prophylaxe heranziehen kann:<br \/><UL><\/p>\n<li>gleichzeitige Kortikosteroid-Therapie<\/li>\n<li>fr\u00fchere GI-Nebenwirkungen<\/li>\n<li>hohe Dosierung und lange Dauer der NSAID-Therapie<\/li>\n<li>h\u00f6heres Lebensalter<\/li>\n<li>Behinderungen<\/li>\n<li>gleichzeitige Antikoagulanzien-Therapie<\/li>\n<p><\/UL><br \/>Bei diesen Risikofaktoren ist die Indikation einer Therapie mit NSAID sehr gr\u00fcndlich zu pr\u00fcfen und, falls sie gegeben ist, eine prophylaktische Medikation zu erw\u00e4gen. Der wichtigste Risikofaktor ist eine gleichzeitige Behandlung mit Kortikosteroiden. Kortikosteroide in niedriger Dosierung sind aber selbst kein sicherer Risikofaktor f\u00fcr GI-Nebenwirkungen (12, 13). Deshalb sind bei einer l\u00e4ngerdauernden Therapie der rheumatoiden Arthritis in der Regel niedrige Dosen Prednisolon (= 7,5 mg\/d) vorzuziehen, zumal diese Behandlung auch Gelenkerosionen verhindern bzw. verz\u00f6gern kann (14). Allerdings die Prophylaxe einer Steroid-Osteoporose zu bedenken (\u00dcbersichten bei 15). Zun\u00e4chst sollte versucht werden &#8211; und dies nicht nur bei \u00e4lteren Patienten &#8211; mit einem wenig gastrotoxischen Analgetikum, z.B. Paracetamol, bzw. mit niedrigen Dosen eines NSAID auszukommen.<\/p>\n<p><B>Vergleich der Nebenwirkungen verschiedener NSAID:<\/B> Die verschiedenen Substanzklassen der NSAID sind in unterschiedlichem Ausma\u00df mit GI-Nebenwirkungen korreliert. Ein grunds\u00e4tzliches Problem solcher Studien ist jedoch die Vergleichbarkeit der verwendeten Dosierungen. An Hand verschiedener Studien kann man davon ausgehen, da\u00df die GI-Nebenwirkungen der NSAID in der Reihenfolge Ibuprofen < Diclofenac < Naproxen < Piroxicam < Indometacin < Ketoprofen zunehmen (1). Bei den niedrigen Dosierungen, die diesem Vergleich zugrunde liegen, steht bei Ibuprofen (\u00e4hnlich wie bei Azetylsalizyls\u00e4ure) allerdings die analgetische und nicht die antiphlogistische Wirkung im Vordergrund. Meloxicam, das erst k\u00fcrzlich eingef\u00fchrt wurde, ist in dieser Liste noch nicht enthalten, geh\u00f6rt aber nach Ergebnissen mehrerer Studien zu den weniger GI-toxischen NSAID. Dies gilt vor allem f\u00fcr die niedrige Dosierung von 7,5 mg, die \u00e4hnlich effektiv wie 100 mg Diclofenac oder 20 mg Piroxicam zu sein scheint (16-18). Eine h\u00f6here Dosierung (15 mg\/d) f\u00fchrt zu deutlich mehr GI-Nebenwirkungen. Gr\u00f6\u00dfere vergleichende Studien wurden soeben publiziert (16, 17). In der MELISSA-Studie (16) wurden fast 10000 Patienten entweder mit 7,5 mg Meloxicam\/d oder 100 mg Diclofenac\/d 4 Wochen lang behandelt. Zu unerw\u00fcnschten Nebenwirkungen im GI-Trakt kam es bei 19% (incl. 4 Ulzera) in der Diclofenac- vs. 13% in der Meloxicam-Gruppe (kein Ulkus). Bei \u00e4lteren Patienten waren die Unterschiede etwas deutlicher. 6,1% der Patienten in der Diclofenac- und 3,0% in der Meloxicam-Gruppe brachen die Therapie ab. Diese Unterschiede waren bei der gro\u00dfen Fallzahl signifikant (p < 0,001). Auch in der SELECT-Studie (17) wurden viele Patienten untersucht (n = 8656). Innerhalb von 4 Wochen hatten bei gleicher Effektivit\u00e4t 15% in der mit Piroxicam (20 mg\/d) behandelten Subgruppe \u00e4lterer Patienten (> 65 Jahre) vs. 9% in der Meloxicam-Gruppe (7,5 mg\/d) GI-Nebenwirkungen. In der Meloxicam-Gruppe brachen 3,8%, in der Piroxicam-Gruppe 5,3% die Behandlung ab. Auch diese Unterschiede waren statistisch signifikant. In einer anderen ebenfalls multizentrischen Studie an 473 Patienten mit ankylosierender Spondylitis, wurde Meloxicam (15 mg\/d) gegen Piroxicam (20 mg\/d) gepr\u00fcft (18). W\u00e4hrend eines Jahres kam es bei 23% der Patienten in der Meloxicam- und bei 31% in der Piroxicam-Gruppe zu GI-Nebenwirkungen; Ulzera fanden sich bei 4 bzw. einem Patienten. Die Effektivit\u00e4t war gleich; eine h\u00f6here Dosierung von Meloxicam (22,5 mg\/d) war nicht \u00fcberlegen. Ob die Ergebnisse dieser relativ kurzen Studien auch bei l\u00e4ngeren Behandlungszeiten und im Hinblick auf ernstere GI-Komplikationen Bestand haben, ist unklar.<\/p>\n<p><B>Prophylaxe der NSAID-Gastropathie:<\/B> GI-Nebenwirkungen der NSAID k\u00f6nnen nicht vermieden werden, indem man die Substanzen als Suppositorien bzw. i.m. oder i.v. gibt, da die Prostaglandinhemmung im Magen vorwiegend systemisch erfolgt (19). Verschiedene vorbeugende medikament\u00f6se Ma\u00dfnahmen zur Verhinderung einer NSAID-Gastropathie sind inzwischen in prospektiven Studien untersucht. Beim Vergleich der Studienergebnisse mu\u00df jedoch der Stellenwert der Nebenwirkungen beachtet werden. Bei Patienten steht zun\u00e4chst die subjektive Vertr\u00e4glichkeit des Medikaments im Vordergrund. Aus \u00e4rztlicher Sicht gilt es dar\u00fcber hinaus, ernste, m\u00f6glicherweise sogar t\u00f6dliche GI-Komplikationen zu verhindern.<\/p>\n<p>Antazida und H<sub>2<\/sub>-Antagonisten k\u00f6nnen zwar recht gut subjektive Beschwerden lindern, jedoch schwere GI-Komplikationen nicht verhindern. In einer prospektiven Studie an 1921 Patienten mit rheumatoider Arthritis (6) mu\u00dften asymptomatische Patienten, die prophylaktisch Antazida oder H<sub>2<\/sub>-Antagonisten erhielten, sogar h\u00e4ufiger wegen GI-Komplikationen station\u00e4r aufgenommen werden als diejenigen ohne Prophylaxe (3,7% vs. 1,4%).<\/p>\n<p>Demgegen\u00fcber k\u00f6nnen durch das synthetische Prostaglandin-E<sub>1<\/sub>-Analogon Misoprostol bei 4-6w\u00f6chiger Prophylaxe nicht nur asymptomatische L\u00e4sionen um 90% reduziert werden (20), sondern, wie in der MUCOSA-Studie (21) gezeigt, auch Ulkusblutungen um 40% vermindert werden. In dieser Studie erhielten insgesamt 8843 Patienten mit rheumatoider Arthritis (mittleres Alter 67,6 Jahre) 6 Monate lang entweder 4 mal 200 \u00b5g Misoprostol\/d oder Plazebo unter weiterlaufender NSAID-Behandlung. In der mit Misoprostol behandelten Gruppe mu\u00dften 14, in der Plazebo-Gruppe 28 station\u00e4r behandelt und 7 bzw. 16 sogar operiert werden.<\/p>\n<p>Eine umfangreiche Kosten\/Nutzen-Analyse zur Prophylaxe der NSAID-Gastropathie mit Misoprostol auf der Basis der MUCOSA-Studie ergab, da\u00df diese Prophylaxe nur bei Hochrisiko-Patienten eindeutig zu empfehlen ist (22). Hierbei wurde zun\u00e4chst ein Risikoprofil erstellt (Tab. 2), bei dem allerdings eine gleichzeitige Kortikosteroid-Medikation nicht erfa\u00dft wurde. Danach wurden die durchschnittlichen Kosten berechnet, die bei verschiedenen Behandlungen einer GI-Komplikation entstehen. In Tab. 2 ist abzulesen, wieviel die Verhinderung einer GI-Komplikation kostet, wenn alle Patienten bzw. solche mit h\u00f6herem Risiko prophylaktisch behandelt w\u00fcrden. Unter Ber\u00fccksichtigung der Tatsache, da\u00df ein vergleichsweise geringer Prozentsatz der Patienten (etwa 10%) eine schwere GI-Komplikation nicht \u00fcberlebt, erscheint eine generelle Prophylaxe nicht vern\u00fcnftig und \u00f6konomisch nicht vertretbar. Bei Hochrisikopatienten (Alter > 75 Jahre bzw. mit Ulkusanamnese) erscheint diese jedoch gerechtfertigt. Leider sind unerw\u00fcnschte Wirkungen von Misoprostol aber h\u00e4ufig und die Abbruchrate hoch. Bereits bestehede GI-Beschwerden werden durch Misoprostol nicht gebessert. Die Tageskosten dieser Prophylaxe (4 mal 200 \u00b5g) betragen 3,45 DM.<\/p>\n<p>Pr\u00e4parate mit fixer Kombination eines NSAID plus Misoprostol (z.B. Misoprostol\/Diclofenac = Arthotec \u00fcberzeugen nicht, weil \u00c4nderungen der Dosierung erschwert werden. Au\u00dferdem werden die Symptome nicht gebessert und die Nebenwirkungen zum Teil vermehrt, was die Compliance behindert (23).<\/p>\n<p><B>Fortf\u00fchren der NSAID-Medikation bei NSAID-Gastropathie oder Ulkus: <\/B>Der Protonenpumpenhemmer Omeprazol war in zwei gro\u00dfen Vergleichsstudien Misoprostol und Ranitidin \u00fcberlegen (24, 25). Beide Studien wurden von Astra unterst\u00fctzt. Es wurde die Wirksamkeit von Omeprazol (20 mg bzw. 40 mg\/d) vs Ranitidin (2 mal 150 mg\/d; ASTRONAUT-Studie, 24) bzw. vs. Misoprostol (4 mal 200 \u00b5g\/d; OMNIUM-Studie, 21) bei Patienten untersucht, die wegen chronischer Arthritis unter einer Dauerbehandlung mit mindestens 50 mg Diclofenac\/d oder 50 mg Indometacin, 100 mg Ketoprofen\/d bzw. 500 mg Naproxen\/d standen und gastroskopisch duodenale oder gastrale Ulzera > 3 mm bzw. mehr als 10 Erosionen hatten. In diesen multizentrischen Studie wurden 541 bzw. 935 rheumatologische Patienten zun\u00e4chst 4 oder (je nach Erfolg) 8 Wochen doppelblind und randomisiert mit einem der beiden S\u00e4uresekretionshemmer bzw. Misoprostol behandelt, wobei die ca. 50% Helicobacter-positiven Patienten keine Eradikationstherapie erhielten. Der Therapieerfolg war definiert als Abwesenheit eines Ulkus bzw. Pr\u00e4senz von < 5 Erosionen und allenfalls \"milde Dyspepsie\". Zwischen den beiden Omeprazol-Dosierungen wurde kein signifikanter Unterschied gefunden. Die wichtigsten Ergebnisse sind in Tab. 5 und 6 wiedergegeben.\n\nOmeprazol ist offenbar kurzfristig das wirksamste Medikament zur Behandlung von NSAID-Nebenwirkungen, wenn es um Magen- und Duodenalulzera geht. Auch Misoprostol und Ranitidin sind zur Ulkusprophylaxe deutlich wirksamer als Plazebo. Die Omeprazol-Dosis von 20 mg\/d ist optimal und eine Dosissteigerung nicht sinnvoll. Omeprazol ist auch unter Fortf\u00fchrung der NSAID-Behandlung meist wirksam, wenn bereits eine NSAID-Gastropathie und sogar ein Ulkus vorliegt. Es ist noch ungekl\u00e4rt, ob unter Omeprazol oder Ranitidin l\u00e4ngerfristig- wie es f\u00fcr Misoprostol belegt ist, auch schwere GI-Komplikationen und Todesf\u00e4lle verhindert werden. Wahrscheinlich haben andere Protonenpumpenhemmer eine dem Omeprazol vergleichbare Wirksamkeit; dies ist aber bisher nicht durch Studien gesichert.\n\nZwei Faktoren, die das Auftreten und den Verlauf von GI-Komplikationen einer NSAID-Therapie wesentlich beeinflussen, wurden k\u00fcrzlich in einer gro\u00dfen epidemiologischen Studie mit 112 Haus\u00e4rzten in Kanada untersucht (26). Ihnen wurden typische Patienten mit chronischen H\u00fcftgelenkschmerzen bzw. NSAID-Gastropathie vorgestellt. Es ergab sich, da\u00df bei > 40% der Patienten NSAID unn\u00f6tigerweise verschrieben wurden. Eine NSAID-Gastropathie wurde zu 93% korrekt diagnostiziert, aber nur in 77% akzeptabel behandelt. Nicht-Beachten von Kontraindikationen und kurze Visitenzeiten erh\u00f6hten das Risiko f\u00fcr einen Behandlungsfehler. In diesen Rahmen pa\u00dft auch die k\u00fcrzlich von A. Herxheimer publizierte Feststellung, da\u00df Patienten, denen NSAID verschrieben werden, nicht ausreichend \u00fcber Symptome einer m\u00f6glichen GI-Komplikation (Oberbauchschmerzen, Teerstuhl u.a.) aufgekl\u00e4rt werden. Sie setzen daher h\u00e4ufig bei solchen Nebenwirkungen das Medikament nicht rechtzeitig ab oder stellen sich zu sp\u00e4t beim Arzt vor (27).<\/p>\n<p>Das Problem, ob trotz NSAID-Gastropathie bzw. Ulkus die Therapie mit NSAID fortgef\u00fchrt werden soll oder darf, ist bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder ankylosierender Spondylitis nicht selten; gerade diese Patienten sind h\u00e4ufig auf NSAID angewiesen, weil andere Analgetika (z.B. Opiate) nicht vergleichbar gut wirken. Bei dem f\u00fcr Spondylarthropathien typischen &#8222;entz\u00fcndlichen R\u00fcckenschmerz&#8220; (meist durch Sakroiliitis) hat ein gutes Ansprechen auf NSAID auch differentialdiagnostische Bedeutung; zudem m\u00fcssen manchmal sehr hohe Dosen NSAID eingesetzt werden (\u00dcbersicht bei 28).<\/p>\n<p>Das Absetzen der NSAID bereitet in solchen Situationen oft erhebliche therapeutische Probleme. Nach den Ergebnissen der OMNIUM-Studie ist nun davon auszugehen, da\u00df selbst bei bereits bestehenden Ulzera durch eine Behandlung mit 20 mg Omeprazol\/d bei 76% der Patienten eine Remission zu erreichen ist (25). Dies war auch mit 4 mal 200 \u00b5g Misoprostol\/d bei 71% der Patienten m\u00f6glich; allerdings waren die Nebenwirkungen unter Misoprostol deutlich h\u00e4ufiger (Diarrh\u00f6 11,4% vs. 4,5%; Bauchschmerzen 8% vs. 1,9%) und die Abbruchrate gr\u00f6\u00dfer (17% vs. 10%). Die Remission (Beobachtungszeitraum 6 Monate) blieb unter 20 mg Omeprazol\/d bei 61% der Patienten erhalten vs. 48% unter 2 mal 200 \u00b5g Misoprostol\/d (p = 0,001) und bei nur 27% unter Plazebo. Bei einem gro\u00dfen Teil der Patienten, die auf eine regelm\u00e4\u00dfige NSAID-Medikation angewiesen sind aber ein Ulkus haben, kann unter Omeprazol trotz Weiterbehandlung mit NSAID das Ulkus heilen. Bei blutenden Ulzera mu\u00df man jedoch wie bisher das NSAID absetzen. Wie lange dies erforderlich ist, wurde noch nicht systematisch untersucht.<\/p>\n<p><B>NSAID-Medikation und Nachweis von Helicobacter pylori (Hp): <\/B>M\u00f6glicherweise haben Hp-positive Patienten unter NSAID h\u00e4ufiger dyspeptische Beschwerden (29). Ob diese Patienten auch h\u00e4ufiger Ulzera bekommen, ist aber bislang unklar (30). In einer gro\u00dfen amerikanischen Studie konnte keine Synergie zwischen NSAID-Gebrauch und Hp-Status gefunden werden (31). Die Hypothese, da\u00df bei einer Hp-Infektion die Synthese von Mukosa-Prostaglandinen stimuliert wird, war zusammen mit der Beobachtung, da\u00df bei einer HP-Infektion unter Omeprazol-Therapie h\u00f6here intragastrale pH-Werte gemessen werden, Grundlage der OMNIUM- und ASTRONAUT-Studie (24, 25). Es wurde in diesen Studien bei Hp-Infektion auf eine systematische Eradikation verzichtet. Beim der Evaluierung nach 6 Monaten erwies es sich bei den mit Omeprazol Behandelten sogar als Vorteil, wenn Hp nicht eradiziert worden war (83% vs. 73% Heilung); dies war dagegen in der Misoprostol-Gruppe nicht der Fall (69% vs. 74%). Es ist jedoch nicht auszuschlie\u00dfen, da\u00df hierf\u00fcr eine Patientenselektion verantwortlich ist.<\/p>\n<p>Es ist gut etabliert, da\u00df Patienten mit Hp-positivem Ulkus nach einer antibiotischen Eradikationstherapie in Kombination mit einem Protonenpumpenhemmer weniger Rezidive innerhalb des n\u00e4chsten Jahres erleiden. Ob Patienten, die so behandelt wurden und danach NSAID einnehmen, seltener oder gar h\u00e4ufiger GI-Nebenwirkungen durch NSAID oder Rezidive bekommen, ist nicht bekannt (30). Auch ist bislang sehr fraglich, ob eine Eradikationstherapie bei Hp-positiven Patienten ohne Ulkus die dyspeptischen Symptome vermindert (46-48). Wegen dieser Unsicherheiten wurde eine routinem\u00e4\u00dfige Abkl\u00e4rung des Hp-Status vor Beginn einer NSAID-Therapie als grunds\u00e4tzlich nicht erforderlich angesehen (30). Dem stehen allerdings Ergebnisse einer prospektiven Studie entgegen, in der 100 Hp-positive Patienten vor Beginn einer NSAID-Therapie (750 mg Naproxen\/d) randomisiert doppeltblind ein einw\u00f6chiges Tripel-Eradikationsregime (4 mal 500 mg Tetracyclin, 4 mal 120 mg Wismutzitrat, 4 mal 400 mg Metronidazol\/d) oder Plazebo erhielten (28). Nach acht Wochen hatten 26% in der Plazebo- und 7% in der Verum-Gruppe ein Ulkus entwickelt (p = 0,01).<\/p>\n<p>F\u00fcr die derzeitige Praxis bietet sich an, Patienten, die unter NSAID-Therapie anhaltend Oberbauchsymptome haben, zu endoskopieren und bei Hp-Nachweis eine Eradikationsbehandlung durchzuf\u00fchren. Eine prinzipielle Hp-Diagnostik bei symptomfreien Patienten vor oder unter NSAID-Therapie ist aber abzulehnen.<\/p>\n<p><B>Neue NSAID ohne gastrointestinale Nebenwirkungen? <\/B>Seit 1971 ist bekannt, da\u00df NSAID durch Hemmung der Zyklooxygenase (COX) zu einer Reduktion proinflammatorischer Prostaglandine f\u00fchren. Dieser Wirkmechanismus erkl\u00e4rt einerseits die analgetischen und antiphlogistischen Effekte, andererseits aber auch die unerw\u00fcnschten Wirkungen, vor allem im GI-Trakt und in der Niere, wo sich die NSAID aufgrund ihres S\u00e4urecharakters anreichern. In den letzten Jahren wurde gefunden, da\u00df es zwei Isoformen der COX gibt, die unterschiedlich in Geweben verteilt und reguliert sind (33, 34). W\u00e4hrend die COX-1 physiologische Funktionen u.a. in Niere und Magen hat und Adaptationsvorg\u00e4nge reguliert, wird die COX-2 im Rahmen von Entz\u00fcndungen und anderen Gewebssch\u00e4digungen exprimiert (35). Diese Befunde haben eine intensive Suche nach selektiven COX-2-Hemmern ausgel\u00f6st. Die verwendeten Testsysteme erwiesen sich jedoch als problematisch (36). Keines der in Deutschland zugelassenen NSAID erwies sich als COX-2-selektiv (34,37). Das stark beworbene Meloxicam (38, 49) und auch das am h\u00e4ufigsten verschriebene Diclofenac hemmen die COX-2 aber immerhin pr\u00e4ferentiell.<\/p>\n<p>Die Kristallstruktur der beiden COX-Isoformen ist inzwischen aufgekl\u00e4rt (39, 40). Der selektive COX-2-Hemmer Celecoxib (SC-58635) befindet sich bereits in der Sp\u00e4tphase klinischer Studien (41). Ob bei diesen Substanzen der Vorteil seltenerer GI-Nebenwirkungen nicht durch den Nachteil geringerer antiphlogistischer Wirksamkeit erkauft wird, bleibt abzuwarten. Dar\u00fcber hinaus ist keineswegs klar, ob die COX-Selektivit\u00e4ts-Hypothese allgemeine G\u00fcltigkeit hat, da tierexperimentelle Untersuchungen viele Fragen aufwerfen (42, 43). Eine kanadische Arbeitsgruppe fand im Tierexperiment, da\u00df auch die COX-1 wesentlich zur Entz\u00fcndungsreaktion beitr\u00e4gt und da\u00df eine Entz\u00fcndungshemmung mit verschiedenen NSAID nur in einem Dosisbereich zu erzielen war, in dem auch die COX-1 gehemmt wurde (44). Das hat m\u00f6gliche Implikationen f\u00fcr das Nebenwirkungsspektrum neuer selektiver COX-2-Hemmer. Substanzen, wie das k\u00fcrzlich in Science publizierte o-(acetoxyphenyl)hept-2-ynyl-Sulfid (APHS), das 100mal selektiver als Azetylsalizyls\u00e4ure die COX-2 hemmt, lassen nat\u00fcrlich hoffen (45).<\/p>\n<p><b>Literatur<\/b><\/p>\n<p>1. 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