Zusammenfassung: Gro\u00dfe Studien sind nicht nur f\u00fcr die Forschung, sondern auch f\u00fcr die therapeutische Praxis Erkenntnisquellen ersten Ranges. Sie beantworten jedoch immer nur eine oder wenige Fragen mit hoher Evidenz und decken keineswegs das gesamte Spektrum \u00e4rztlichen Handelns ab. Ihre Aussagekraft ist auch dadurch begrenzt, da\u00df die weitreichenden Anforderungen an die Qualit\u00e4t klinischer Studien h\u00e4ufig nicht oder nur unzureichend erf\u00fcllt sind. Das Erkennen dieser M\u00e4ngel ist oft nicht leicht und setzt das Vertrautsein mit spezifischen Begriffen zum Design von Studien und der Statistik voraus. Dennoch ist die Durchf\u00fchrung einer gro\u00dfen Studie in der Regel der einzige Weg, auf dem Klarheit in eine strittige Frage zum optimalen therapeutischen Vorgehen gebracht werden kann.
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Traditionelle Erkenntnisquellen in der Medizin:<\/B> Grundlage \u00e4rztlicher Kunst ist traditionell die auf der sorgf\u00e4ltigen Beobachtung des Einzelfalls fu\u00dfende Erkenntnis \u00fcber empfehlenswerte diagnostische Ma\u00dfnahmen und therapeutische Interventionen; sie wird von Arzt zu Arzt und von Generation zu Generation pers\u00f6nlich kommuniziert und von Autoren von Lehrb\u00fcchern zu Deutungsmustern zusammengefa\u00dft und kanonisiert.<\/p>\n
Erst im Lauf der letzten hundert Jahre ist die Erkenntnis zum Allgemeingut geworden, da\u00df die am Einzelfall orientierte Sichtweise zur Beantwortung einer Reihe wichtiger Fragen – insbesondere zur Bewertung der Zuverl\u00e4ssigkeit diagnostischer Verfahren und des Risiko-Nutzen-Verh\u00e4ltnisses therapeutischer Interventionen – in vielen F\u00e4llen nicht ausreicht. W\u00e4hrend etwa die fiebersenkende Wirkung eines Medikamentes oder die antiinflammatorische Wirkung eines Antibiotikums bereits an wenigen Patienten evident werden kann, l\u00e4\u00dft sich z.B. die Reduktion kardialer Ereignisse durch eine cholesterinsenkende Di\u00e4t bzw. eine medikament\u00f6se Therapie oder die Frage der Lebensverl\u00e4ngerung bzw. -verk\u00fcrzung durch Betreiben von Spitzensport nicht aus der pers\u00f6nlichen Erfahrung eines einzelnen Arztes oder durch den verbalen Austausch dieser Erfahrungen mit Fachkollegen zuverl\u00e4ssig beurteilen. Hierzu sind wesentlich mehr Beobachtungen (Fallzahlen) <\/I>erforderlich, die geordnet zusammengetragen und analysiert werden m\u00fcssen.<\/p>\n
Historisch schien diesem Bed\u00fcrfnis nach gr\u00f6\u00dferen Fallzahlen zun\u00e4chst die amtliche Medizinalstatistik Rechnung zu tragen. Es stellte sich jedoch heraus, da\u00df derartige, haupts\u00e4chlich zu Verwaltungszwecken routinem\u00e4\u00dfig erhobenen Datensammlungen zum einen nicht den erforderlichen Detaillierungsgrad haben k\u00f6nnen, der zur Beantwortung spezifischer Fragen erforderlich ist, zum zweiten unterliegen sie charakteristischen Verf\u00e4lschungen (z.B. Vermengung von Effekten), <\/I>die Fehlinterpretationen wahrscheinlich machen. Beide Begrenzungen k\u00f6nnen nur durch geplante „gro\u00dfe“ Studien \u00fcberwunden werden.<\/p>\n
Gro\u00dfe Studien:<\/B> Das erste dieser beiden Probleme wird durch die geplante epidemiologische Studie <\/I>aufgenommen. Da in diesen Studien zwar gezielt beobachtet, aber therapeutisch nicht interveniert wird, kann jedoch im Rahmen der Epidemiologie das Problem der vermengten Effekte grunds\u00e4tzlich nicht gel\u00f6st werden. Auf die Frage, ob Raucher k\u00fcrzer leben, weil sie rauchen oder weil sie auch sonst wenig gesundheitsbewu\u00dft sind, kann durch eine Beobachtungsstudie grunds\u00e4tzlich nie endg\u00fcltig geantwortet werden. Zwar erlauben statistische Kontrolltechniken in gewissem Umfang eine mathematische Korrektur bekannter und beobachteter Einfl\u00fcsse; nicht zu beobachtende oder aus anderen Gr\u00fcnden nicht beobachtete Einflu\u00dffaktoren k\u00f6nnen aber jedes Ergebnis prinzipiell beliebig verf\u00e4lschen, ja sogar ins Gegenteil verkehren. Das zweite Problem l\u00e4\u00dft sich daher grunds\u00e4tzlich erst im Rahmen randomisierter Studien <\/I>l\u00f6sen; durch die Zufallszuteilung <\/I>lassen sich zwar Irrt\u00fcmer nicht grunds\u00e4tzlich vermeiden, immerhin l\u00e4\u00dft sich aber die Wahrscheinlichkeit solcher Irrt\u00fcmer auf ein kalkulierbares Ma\u00df begrenzen.<\/p>\n
Die beschriebenen Erkenntnisquellen werden h\u00e4ufig zutreffend in Form einer Evidenzkaskade <\/I>dargestellt: die h\u00f6chste Stufe der Evidenz stellt demnach der sog. „Goldstandard“ <\/I>der randomisierten Studie dar, die niedrigste Form die klassische Einzelfallzusammenstellung. <\/I>Geplante Studien stehen in ihrer Aussagekraft grunds\u00e4tzlich \u00fcber Sammlungen von Routinedaten. Zu beachten ist ferner, da\u00df die Gr\u00f6\u00dfe einer Studie nicht \u00fcber ihren Platz in der Evidenzkaskade entscheidet. Eine kleine Studie ist in gewisser Weise sogar leichter „sauber“ durchzuf\u00fchren als eine gro\u00dfe Studie, insbesondere eine Multicenter-Studie. <\/I>Hingegen sind gro\u00dfe Studien dann unumg\u00e4nglich, wenn die Studienergebnisse repr\u00e4sentativ f\u00fcr unterschiedliche Randbedingungen sein sollen bzw. wenn feine Differenzierungen angestrebt werden.<\/p>\n
\u00c4rztliche Praxis:<\/B> Nach dieser Beschreibung k\u00f6nnte man erwarten, da\u00df geplante Studien als Erkenntnisquelle der modernen Medizin par excellence und letztlich als entscheidende Handlungsanleitung f\u00fcr die \u00e4rztliche Praxis anzusehen sind. Tats\u00e4chlich ist jedoch beim Praktiker h\u00e4ufig eine Reserve zu sp\u00fcren, die Ergebnisse gro\u00dfer Studien schnell in die allt\u00e4gliche Patientenbetreuung umzusetzen. Diese Skepsis ist zum Teil vern\u00fcnftig aufgrund der im folgenden beschriebenen Begrenzungen gro\u00dfer Studien; zum Teil d\u00fcrfte sie aber wohl nur auf mangelnden Kenntnissen \u00fcber die Funktionsweise des Instrumentariums „Klinische Studie“ beruhen.<\/p>\n
Begrenzungen der Aussagekraft gro\u00dfer Studien:<\/B> Die Aussagef\u00e4higkeit gro\u00dfer Studien wird eingeschr\u00e4nkt durch eine Reihe von Faktoren, die grob in zwei Klassen eingeteilt werden k\u00f6nnen: 1. Faktoren, welche die interne Validit\u00e4t, <\/I>d.h. die Vergleichbarkeit der Teilpopulationen, gef\u00e4hrden, und 2. Faktoren, welche die externe Validit\u00e4t, <\/I>d.h. die \u00dcbertragbarkeit der Ergebnisse auf andere Patientengruppen, gef\u00e4hrden.<\/p>\n
Eine der wichtigsten Ma\u00dfnahmen zur Sicherung der internen Validit\u00e4t <\/I>einer Studie ist die maximal m\u00f6gliche und vertretbare „Verblindung“ <\/I>der Studienteilnehmer. Am g\u00fcnstigsten ist es, wenn sowohl Patient wie Therapeut die Begleitumst\u00e4nde der Therapie beurteilen m\u00fcssen, ohne die Identit\u00e4t der im Einzelfall angewandten Therapie zu kennen (Doppeltblindstudie). <\/I>Damit werden unbewu\u00dfte oder bewu\u00dfte Pr\u00e4ferenzen neutralisiert. In vielen F\u00e4llen scheitert allerdings die Verblindung an praktischen Hindernissen, etwa beim Vergleich einer medikament\u00f6sen mit einer interventionellen Therapie, selten aber auch an ethischen Hindernissen; selten deshalb, weil in der Regel der Schaden durch eine suboptimale Behandlung vieler zuk\u00fcnftiger Patienten h\u00f6her zu bewerten ist als der Schaden durch eine m\u00f6glicherweise suboptimale Behandlung der Studienpatienten. F\u00fcr diesen Fall stehen jedoch Ersatztechniken, z.B. die Beurteilung des Therapieerfolges durch an der Therapie nicht beteiligte „Blinded reader“ <\/I>zur Verf\u00fcgung. Wird dieser Punkt, die Neutralisierung von Arzt- und Patientenerwartungen, in der Publikation einer Studie nicht speziell er\u00f6rtert, so ist Skepsis bzgl. der Korrektheit der gezogenen Schl\u00fcsse angebracht.<\/p>\n
Um zu pr\u00fcfen, ob ein bei der Pr\u00e4sentation einer Studie vorgenommener Vergleich zweier Therapiegruppen tats\u00e4chlich fair war, k\u00f6nnen folgende Fragen hilfreich sein: Waren die Zugangswege zur Studie f\u00fcr beide Gruppen gleich? War die Begleitbehandlung gleich? Wurden beide Gruppen nach dem gleichen Schema auf Erfolg untersucht? Waren die Nachbeobachtungen vollst\u00e4ndig? War die statistische Analyse fair (d.h. symmetrisch)?<\/p>\n
Des weiteren ist Vorsicht bei der Interpretation eines Studienergebnisses angebracht, wenn es nicht gelungen ist, den Vorteil einer Therapie in der Gruppe aller f\u00fcr die Studientherapie vorgesehenen Patienten, der lntention-to-treat-Population, <\/I>nachzuweisen, sondern statt dessen hierf\u00fcr eine Auswahl aus dem Studienkollektiv erforderlich war. Die sogenannten „Per-protocol“-Populationen <\/I>sind meist eine Auswahl besonders gut f\u00fcr die Therapie geeigneter Patienten und geben ein gesch\u00f6ntes Bild der klinischen Gesamtbilanz.<\/p>\n
Eine weitere Verf\u00e4lschungsquelle sind die in letzter Zeit immer h\u00e4ufiger gewordenen, ungeplanten Eingriffe des Studienmanagements in den Ablauf einer Studie w\u00e4hrend der Durchf\u00fchrungsphase. Der Wechsel von Endpunkten oder von Einschlu\u00dfkriterien, der nicht statistisch abgesicherte Abbruch der Studie in einem f\u00fcr einen Wirksamkeitsnachweis g\u00fcnstigen Moment sowie die \u00fcbereilte Vorlage „sensationeller“ Studienbefunde geben Anla\u00df zur Frage, ob hier Ergebnisse gesch\u00f6nt und Kontrollgruppen benachteiligt worden sind. Ein hohes Gut ist in diesem Zusammenhang die Prospektivit\u00e4t <\/I>einer Studie. Im Nachhinein ausgew\u00e4hlte und dann als Hauptergebnis ausgegebene statistische Analysen k\u00f6nnen fast beliebig verf\u00e4lscht sein und sind in ihrer Validit\u00e4t kaum einzusch\u00e4tzen. Mit etwas statistischem und klinischem Geschick lassen sich n\u00e4mlich in jedem ausgedehnten Datenk\u00f6rper interessante Effekte finden, die klinisch eindrucksvoll aufbereitet werden k\u00f6nnen. Solche „Fishing expeditions“ <\/I>bauschen h\u00e4ufig nur kleine oder sogar rein zuf\u00e4llige Effekte auf. Sie sind deshalb lediglich zum Erstellen von Hypothesen geeignet, die dann der unabh\u00e4ngigen \u00dcberpr\u00fcfung bed\u00fcrfen. Die Frage „Haben die Autoren die vorgelegten Analysen ex ante geplant?“ ist daher eine der wichtigsten, um die G\u00fcltigkeit von Studienergebnissen zu beurteilen.<\/p>\n
Immerhin kann man heute davon ausgehen, da\u00df das Instrumentarium „Klinische Studie“ einen Entwicklungsstand erreicht hat, der es wahrscheinlich macht, da\u00df M\u00e4ngel in der internen Validit\u00e4t einer Studie von fachkundigen Mitarbeitern der Zulassungsbeh\u00f6rden oder von einem „Peer Reviewer“ <\/I>einer besseren Zeitschrift gefunden werden. Ein Blick in die Bulletins und Editorials sowie das Verfolgen von Kongre\u00dfbeitr\u00e4gen wird deshalb auch dem Praktiker ein gutes Bild davon vermitteln, wie es um die Verl\u00e4\u00dflichkeit des internen Vergleichs in einer konkreten Studie steht.<\/p>\n
Demgegen\u00fcber ist die Beurteilung der externen Validit\u00e4t <\/I>gro\u00dfer Studien au\u00dferordentlich schwierig. Die Schwierigkeiten beginnen damit, da\u00df eine gro\u00dfe Studie normalerweise Teil eines Entwicklungsprogramms ist und vor dem Hintergrund vieler vorausgegangener kleinerer Studien an speziellen Kollektiven unter restriktiven Bedingungen geplant worden ist. Auf der Basis dieser kleineren Studien – und damit auf vergleichsweise unsicherer Grundlage – sind aber bereits eine Reihe wichtiger Entscheidungen getroffen worden, die in der gro\u00dfen Studie gar nicht mehr untersucht werden, wie z.B. die genaue Indikation, die Applikationsform oder die Dosierung eines Medikaments. Das Studienergebnis der gro\u00dfen, entscheidenden Studie beinhaltet lediglich \u00fcberzeugende Evidenz f\u00fcr die Hauptfragestellung, unter der die Studie geplant und statistisch optimiert wurde. Zu dieser Fragestellung geh\u00f6ren die gew\u00e4hlte Indikation und die Dosis als integraler Bestandteil. So l\u00e4\u00dft sich z.B. aus der WOS-Studie (s. AMB 1995, 29<\/B>, 92) lediglich lernen, da\u00df die regelm\u00e4\u00dfige Einnahme von t\u00e4glich 40 mg Pravastatin bei Patienten mittleren Alters mit m\u00e4\u00dfig erh\u00f6hten, di\u00e4tresistenten Lipiden die Ereignisrate w\u00e4hrend 5 Jahren senkt. Damit wissen wir zwar mit einem hohen Evidenzgrad, da\u00df diese vorgestellte Therapie tats\u00e4chlich „Ereignisse“ verhindern kann, ohne gleichzeitig anderweitig wesentlich zu schaden. Ob das Ergebnis hingegen auf andere Patientengruppen und Dosierungen \u00fcbertragen werden kann, ist in dieser Studie nicht untersucht worden; es ist letztlich bestenfalls Gegenstand von Plausibilit\u00e4ts\u00fcberlegungen und schlimmstenfalls reine Spekulation.<\/p>\n
Kritisch sind in diesem Zusammenhang auch alle Bem\u00fchungen der Studienverantwortlichen zu sehen, ein in ihrem Sinne ideales Studienkollektiv zu selektieren, etwa durch ausgedehnte Voruntersuchungen oder durch „Run-in-Phasen“. <\/I>Der „Durchschnittspatient“ oder die „Durchschnittstherapie“ k\u00f6nnen sich im Einzelfall durchaus deutlich vom „typischen Studienpatienten“ unterscheiden.<\/p>\n
Schwer zu beurteilen ist im allgemeinen ferner die innere \u00dcbertragbarkeit <\/I>einer Studie, d.h., ist der beobachtete Therapieeffekt wirklich allen Patienten in der Studie zugute gekommen? Gibt es Untergruppen, die nicht profitierten oder gar paradox reagierten? Einerseits erwartet man von einer gro\u00dfen Studie, da\u00df sie die Reaktionen der Patienten in ihrer ganzen Bandbreite abbildet. Andererseits ist es selbst in gro\u00dfen Studien meistens praktisch unm\u00f6glich, Hinweise auf heterogene Reaktionen oder abweichende Untergruppen mit hinreichender statistischer Sicherheit zu beurteilen, um daraus therapeutische Konsequenzen zu ziehen. So ist die in der bereits zitierten WOS-Studie allgemein unterstellte Konstanz der Wirksamkeit in allen betrachteten Untergruppen lediglich eine nicht widerlegte Modellannahme und keineswegs eine statistisch gesicherte Hypothese. Bez\u00fcglich spezieller Fragestellungen in Subgruppen befindet sich auch eine gro\u00dfe Studie ziemlich weit unten in der Evidenzkaskade. Gerade in diesem Punkt werden gro\u00dfe Studien oft hemmungslos \u00fcberinterpretiert. F\u00fcr die sekund\u00e4ren Endpunkte von Studien gelten im \u00fcbrigen \u00e4hnliche \u00dcberlegungen: f\u00fcr die einzelne Nebenzielgr\u00f6\u00dfe ist die Evidenz gering. Allerdings k\u00f6nnen sich in ihrer klinischen Bedeutung \u00e4hnlich zu interpretierende, aber unterschiedlich diagnostizierte Endpunkte gegenseitig st\u00fctzen.<\/p>\n
Bevor man ein Studienergebnis auf die eigene Praxis \u00fcbertr\u00e4gt, ist ferner zu fragen, inwieweit die Studie von realistischen Therapiekonzepten ausgegangen ist, die unter den vor Ort gegebenen Verh\u00e4ltnissen \u00fcberhaupt umgesetzt werden k\u00f6nnen. Insbesondere ist Zur\u00fcckhaltung empfehlenswert, wenn eine therapeutische Intervention, wie meist in Phase-Il-Studien, <\/I>ausschlie\u00dflich unter idealisierten Bedingungen (Spezialklinik) untersucht wurden.<\/p>\n
Zur Beurteilung der Verl\u00e4\u00dflichkeit eines Ergebnisses ist es ferner empfehlenswert, sich den Konfidenzbereich des Effektsch\u00e4tzers <\/I>anzuschauen. Er enth\u00e4lt die Bandbreite der Werte, die mit dem Studienergebnis bereits unter alleiniger Beachtung m\u00f6glicher Zufallsschwankungen vertr\u00e4glich sind. Der schlechteste und der beste Fall liegen dabei h\u00e4ufig weit auseinander und demonstrieren die Unsicherheit, die auf der Basis gegenw\u00e4rtigen Wissens noch besteht.<\/p>\n
Zugang zu Ergebnissen klinischer Studien:<\/B> Die Vielzahl m\u00f6glicher kritischer Punkte an der Aussagekraft gro\u00dfer klinischer Studien k\u00f6nnte zu der Sichtweise verleiten, sie f\u00fcr wenig praxisrelevant zu halten. Das Gegenteil ist der Fall. Zur\u00fcckhaltend interpretiert, sind die gro\u00dfen Studien in der Lage, Erkenntnisse \u00fcber die Wirkungsweise von Therapien zu vermitteln, die in \u00e4hnlicher Klarheit auf keinem anderen Wege zu erhalten sind. Bereiche der Medizin, in denen gro\u00dfe Studien schwer m\u00f6glich oder wenig verbreitet sind (Hilfsmittel, Operationstechniken, Physiotherapie, Naturheilverfahren, weite Bereiche der Diagnostik), sind mit gr\u00f6\u00dferen therapeutischen Unsicherheiten und mit gr\u00f6\u00dferem Streit von „Schulen“ behaftet als Bereiche, in denen gro\u00dfe Studien fest etabliert sind (pharmakologische Forschung).<\/p>\n
Leider ist der Zugang zu diesen Erkenntnissen nicht leicht. Um klinische Studien interpretieren und die Problematik der Interpretation verstehen zu k\u00f6nnen, mu\u00df man eine Reihe von epidemiologischen und statistischen Grundbegriffen in ihrer Essenz verstanden haben; sie werden leider in der traditionellen deutschen Medizinerausbildung nur unzureichend gelehrt. Zudem machen es die Autoren wissenschaftlicher Publikationen ihren Lesern nicht immer leicht, die Schwachpunkte und Begrenzungen ihrer Studien zu erkennen. Verst\u00e4ndlicherweise identifizieren sie sich mit ihrer Studie und servieren dem Leser die kritischen Gegenargumente nicht gleich mit. Die Situation wird noch dadurch erschwert, da\u00df h\u00e4ufig der erste Kontakt des Praktikers mit dem Ergebnis einer klinischen Studie nicht die Originalpublikation oder eine kritische Aufarbeitung durch unabh\u00e4ngige medizinische Zeitschriften ist, sondern der von Pharmareferenten mit \u00fcberzeugendem Auftreten \u00fcberreichte Flyer mit den sch\u00f6nsten Resultaten der Studie. Die von manchen unkritischen Apologeten der „Evidence based medicine“ apostrophierte eigene Literaturrecherche im Internet ist als Gegenmittel nicht nur wegen des Zeitaufwands vor diesem Hintergrund unrealistisch. Die Ergebnisse gro\u00dfer Studien k\u00f6nnen nur im Diskurs mit von kritischem Geist beseelten Kollegen gew\u00fcrdigt werden, wobei die Frage nach dem Wert und der Beweiskraft der Studie nicht nur zu ihrer Gesamt-, sondern jeder Teilaussage zu stellen ist. In diesem Sinne ist eine besondere Kultur des Umgangs mit klinischen Studien zu schaffen, die im Moment erst in Ans\u00e4tzen zu erahnen ist, aber allt\u00e4glich werden sollte.<\/p>\n
Dennoch sollte man von den gro\u00dfen Studien nicht die Beantwortung aller oder auch nur der meisten Fragen erwarten, die den Arzt in seiner t\u00e4glichen Praxis bedr\u00e4ngen. Letztlich k\u00f6nnen Studien immer nur die grobe Richtung therapeutischen Handelns vorgeben. Die Anpassung an den einzelnen Patienten erfolgt in einem filigranen Proze\u00df gegenseitiger Steuerung, in dem Arzt und Patient stetig neue Impulse setzen und aus der Antwort des anderen ihre Schl\u00fcsse ziehen. Diesen komplizierten Wechselwirkungsproze\u00df im Zusammenleben zwischen Arzt und Patient k\u00f6nnen klinische Studien ohnehin nur grob vereinfacht darstellen. In der Statistik sind diese Anpassungsprozesse und die Entwicklung von Krankheitsvorg\u00e4ngen, die ja zeitlich ablaufen, nur gemittelt dargestellt, es fehlt die Dynamik. Die Betreuung von Patienten erstreckt sich \u00fcberdies h\u00e4ufig \u00fcber einen Zeitraum, der den Horizont der meisten gro\u00dfen Studien sprengt. F\u00fcr die Arbeit im Feld haben daher die eingangs erw\u00e4hnten traditionellen Vorgehensweisen aus der Pr\u00e4studien\u00e4ra weiterhin Bedeutung – modifiziert im Schlaglicht der punktuellen Erkenntnisse, die uns die gro\u00dfen Studien vermitteln. II A. How to use an article about therapy or prevention. II B. How to use an article about therapy or prevention. IIl A. How to use an article about a diagnostic test. III B. How to use an article about a diagnostic test. IV. How to use an article about harm. V. How to use an article about prognosis. VI. How to use an overview. 2. A consumers guide to subgroup analyses.
Empfehlenswerte Literatur
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1. User s guide to the medical literature
I. How to get started.
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Are the results of the study valid?
Guyatt, G.H., et al.: JAMA 1993, 270<\/B>, 2598<\/a>.<\/p>\n
What were the results and will they help me in caring for my patients?
Guyatt, G.H., et al.: JAMA 1994, 271<\/B>, 59<\/a>.<\/p>\n
Are the results of the study valid?
Jaeschke, R., et al.: JAMA 1994, 271<\/B>, 389<\/a>.<\/p>\n
What are the results and will they help me in caring for my patients?
Jaeschke, R., et al.: JAMA 1994, 271, 703<\/a>.<\/p>\n
Levine, M., et al.: JAMA 1994, 271<\/B>, 1615<\/a>.<\/p>\n
Laupacis, A., et al.: JAMA 1994, 272<\/B>, 234<\/a>.<\/p>\n
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