{"id":40176,"date":"1999-07-01T12:02:00","date_gmt":"1999-07-01T10:02:00","guid":{"rendered":"https:\/\/der-arzneimittelbrief.com\/artikel\/1999\/antiretrovirale-therapie-bei-hiv-infektion-aids-moeglichkeiten-und-grenzen-der-proteinase-inhibitoren"},"modified":"1999-07-01T12:02:00","modified_gmt":"1999-07-01T10:02:00","slug":"antiretrovirale-therapie-bei-hiv-infektion-aids-moeglichkeiten-und-grenzen-der-proteinase-inhibitoren","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/antiretrovirale-therapie-bei-hiv-infektion-aids-moeglichkeiten-und-grenzen-der-proteinase-inhibitoren\/","title":{"rendered":"Antiretrovirale Therapie bei HIV-Infektion\/AIDS. M\u00f6glichkeiten und Grenzen der Proteinase-Inhibitoren"},"content":{"rendered":"

Zusammenfassung: Die antiretrovirale Kombinationstherapie unter Einschlu\u00df der Proteinase-Inhibitoren f\u00fchrt bei 60 bis 90% nicht vorbehandelter HIV-infizierter Patienten zu einer deutlichen Virussuppression im Plasma bis unter die Nachweisgrenze. Bisherige Erfahrungen best\u00e4tigen die Lebensverl\u00e4ngerung und die verbesserte \u201dLebensqualit\u00e4t“. Gleichzeitig werden aber auch nach mehr als dreij\u00e4hriger Beobachtungszeit die Auswirkungen, Nebenwirkungen und Grenzen der Therapie mit Proteinase-Inhibitoren sichtbar: neben dem Problem der Resistenzbildung (Kreuzresistenz) offenbaren sich verschiedene Stoffwechselst\u00f6rungen und das sog. Lipodystrophie-Syndrom als ernstzunehmende Nebenwirkungen. Auch stellen die notwendige langzeitige Einnahme der Medikamente und die Komplexit\u00e4t der Therapie hohe Anforderungen an die \u201dCompliance“ und \u201dAdherence“ der Patienten. Erste Studien mit einer moderaten antiretroviralen Erhaltungstherapie nach erfolgreicher aggressiver lnduktionstherapie zeigen jedoch bei 20 bis 30% der Patienten nach wenigen Monaten Rezidive mit signifikantem Virusnachweis im Plasma. Die intensivierte antiretrovirale Kombinationstherapie, d.h. mindestens eine Dreifach-Kombination, bleibt derzeit weiterhin der Goldstandard der Behandlung von HIV-lnfektionlAlDS.<\/p>\n

Wirkungen der HIV-Proteinase-lnhibitoren:<\/b> Durch den Einsatz von HIV-Proteinase-lnhibitoren (Pl) in der antiretroviralen Kombinationstherapie von HIV\/AIDS kann eine deutliche Virus-Suppression im Blutplasma erreicht werden. Das Ziel der antiretroviralen Therapie (ART) ist die maximale Suppression des Virus, <\/i>d.h. bis unter die Nachweisgrenze im Blutplasma. Die Grundlagenforschung hat zwei wichtige pathophysiologische Fakten aufgedeckt: Ho, D.D., et al. (1) haben nachgewiesen, da\u00df sowohl das HIV selbst als auch seine wichtigsten Targetzellen im menschlichen K\u00f6rper, die CD4-Lymphozyten, einem sehr hohen Umsatz unterliegen, der in der Gr\u00f6\u00dfenordnung von bis zu einer Milliarde\/d liegt. Selbst beim Fehlen klinischer Symptome vollzieht sich die Virusreplikation wie auch die lmmunabwehrreaktion auf hohem Niveau. Es besteht also in der Phase der Symptomfreiheit kein Stadium mikrobiologischer Latenz. Mellors, J.W., et al. (2, 3) erkannten den prognostischen Wert des \u201dViral load“, der me\u00dfbaren Virusbeladung im Blut, d.h., seine strenge positive Korrelation zur Krankheitsprogression zum Vollbild des AIDS.<\/p>\n

Obwohl bereits die Hemmer der reversen Transkriptase (Nukleosid-Analoga = NRTI; z.B. Zidovudin, Retrovir) zu einem sp\u00fcrbaren Erfolg in der Behandlung von HIV-lnfektionen\/AIDS gef\u00fchrt hatten, ergab sich eine substanzielle Virussuppression erst mit der Kombination verschiedener Substanzklassen; dabei spielen die Pl eine herausragende Rolle. Ein aktueller \u00dcberblick \u00fcber die HIV-PI findet sich im N. Engl. J. Med. (4).<\/p>\n

Die HIV-Proteinase ist offensichtlich f\u00fcr die Kernstruktur des Virus sowie auch f\u00fcr seine Virulenz ein zentrales Enzym. Durch Inhibition dieser Proteinase werden unreife, nicht infektionsf\u00e4hige Viruspartikel produziert; schon infizierte Immunzellen werden aber nicht tangiert. Die bisher zugelassenen Pl (Indinavir = Crixivan, Nelfinavir = Viracept, Ritonavir = Norvir, Saquinar = Invirase) ebenso wie das in Studienprotokollen eingesetzte Amprenavir sind Proteine mit \u00e4hnlichen Aminos\u00e4urensequenzen, die den Sollbruchstellen der virusspezifischen RNA entsprechen, an denen die Virus-Proteinase wirkt. Der gro\u00dfe Vorteil der Pl besteht darin, da\u00df sie sowohl gegen aktivierte wie auch latent infizierte Zellen wirken. Die Frage, wie lange sie auf chronisch infizierte Zellen einwirken m\u00fcssen, ist jedoch offen. Es werden die Isolate von HIV-1 und HIV-2 wirksam erreicht.<\/p>\n

Die orale Bioverf\u00fcgbarkeit der Pl variiert wegen des unterschiedlichen hepatischen First-pass-Effekts. Sie ist, abgesehen von Saquinavir (4 bis 16%), mit Werten von 60 bis 78% befriedigend. Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme beeinflu\u00dft die Bioverf\u00fcgbarkeit in divergenter Weise: lndinavir soll zur besseren Aufnahme m\u00f6glichst n\u00fcchtern eingenommen werden; die anderen genannten Substanzen ben\u00f6tigen hierzu eine begleitende fettreiche Mahlzeit. Ein weiterer Nachteil ist die hohe Plasma-Eiwei\u00dfbildung (98%), da nur das freie Enzym eine antiretrovirale Wirkung entfaltet. In dieser Hinsicht ist Indinavir am g\u00fcnstigsten einzusch\u00e4tzen.<\/p>\n

Interaktionen und Nebenwirkungen der HIV-Proteinase-Inhibitoren:<\/b> Beim Einsatz der Pl sind multiple Interaktionen mit anderen Medikamenten zu bedenken, die einerseits als Kontraindikationen f\u00fcr den gemeinsamen Einsatz mit h\u00e4ufig verwendeten Substanzen gelten, andererseits eine Dosisanpassung entsprechend den zu erwartenden Ver\u00e4nderungen der Plasmaspiegel erfordern. Auf eine Darstellung einzelner Interaktionen soll hier verzichtet werden. Es ist jedoch zu bemerken, da\u00df die Kombination zweier Pl die Plasmaspiegel der einzelnen Substanzen erh\u00f6ht. Dieser Effekt f\u00fchrt zu einer besseren antiretroviralen Wirkung mit dem Vorteil, da\u00df die Dosis der Einzelsubstanzen niedriger gew\u00e4hlt werden kann. Diese Interaktion kann durch die Konkurrenz am Zytochrom P-450 in der Leber erkl\u00e4rt werden.<\/p>\n

Von besonderer Bedeutung sind die verschiedenen Pl-induzierten Nebenwirkungen, zumal Art und Ausma\u00df erst nach der Zulassung der Substanzen und nach mehrmonatiger Einnahme erkennbar wurden. Alle derzeit eingesetzten Pl induzieren milde bis m\u00e4\u00dfig starke gastrointestinale Symptome, bisweilen auch Fieber und Zephalgien. Zu erw\u00e4hnen ist die Gefahr der Nephrolithiasis und Hyperbilirubin\u00e4mie unter Indinavir sowie periorale Par\u00e4sthesien unter Ritonavir.<\/p>\n

Im Mittelpunkt der klinischen Aufmerksamkeit steht derzeit das Lipodystrophie-Syndrom bei HIV-Patienten, das in einigen Aspekten dem Metabolischen Syndrom \u00e4hnelt. Carr, A., et al. (5, 6) berichteten \u00fcber solche Ver\u00e4nderungen bei 67% der mit Pl behandelten Patienten (nach Angaben der Patienten). In einem dreij\u00e4hrigen Beobachtungszeitraum trat im Rahmen einer Pl-enthaltenden hoch aktiven ART immerhin bei 19% der Patienten ein m\u00e4\u00dfiges bis ausgepr\u00e4gtes Lipodystrophie-Syndrom auf (7). Es umfa\u00dft in inkonstanter Weise neben der Lipodystrophie mit Umverteilung des subkutanen Fettgewebes (z.B. \u201dBuffalo hump“; 16, 17) Nageldystrophien, trockene, rissige Lippen sowie metabolische Ver\u00e4nderungen, z.B. erh\u00f6hte Triglyzerid- und LDL-Cholesterinwerte, pathologische Glukosetoleranz, periphere Insulinresistenz bis hin zum manifesten Diabetes mellitus Typ 2 sowie eine Neigung zur Hyperurik\u00e4mie. Wenngleich zur Pathogenese dieser Stoffwechselst\u00f6rung mehrere Erkl\u00e4rungsmodelle bestehen (4), sind die Ursachen letztlich noch nicht gekl\u00e4rt. Da derartige Ver\u00e4nderungen aber auch unter nicht-Pl-haltigen Regimen (8) bzw. auch ohne Therapie beobachtet wurden, scheinen zus\u00e4tzlich genetische Faktoren sowie besondere Ern\u00e4hrungsgewohnheiten eine Rolle zu spielen. Mehrfach wurde auch \u00fcber Myokardinfarkte unter Pl-Therapie berichtet (9, 10). Da die ART eine Langzeittherapie ist, sind die metabolischen Nebenwirkungen zuk\u00fcnftig st\u00e4rker zu beachten, denn es sind vermehrt Gef\u00e4\u00dfkomplikationen zu bef\u00fcrchten. W\u00e4hrend eine medikament\u00f6se Behandlung derzeit erst bei ausgepr\u00e4gter Hypertriglyzerid\u00e4mie bzw. Hypercholesterin\u00e4mie empfohlen wird (Statine), sollte zu einer umfassenden Therapie auch eine Ern\u00e4hrungsberatung und die Aufkl\u00e4rung \u00fcber die Sch\u00e4dlichkeit von \u00fcberm\u00e4\u00dfigem Alkoholkonsum und Rauchen geh\u00f6ren.<\/p>\n

Compliance und Adherence bei antiretroviraler Therapie:<\/b> Die Komplexit\u00e4t der ART, d.h. die gro\u00dfe Zahl der t\u00e4glich einzunehmenden Tabletten, die unterschiedlichen Einnahmemodalit\u00e4ten bei den einzelnen Substanzen sowie auch die Notwendigkeit einer m\u00f6glichst lebenslangen Therapie stellt an die Compliance der Patienten hohe Anforderungen. Es verwundert nicht, da\u00df es auf der Internationalen AIDS-Konferenz in Genf 1998 insgesamt 396 Beitr\u00e4ge zum Thema Compliance\/Adherence der Patienten gab; dieses Problem war neben der ART also das wichtigste Thema. Zur Erkl\u00e4rung der Begriffe: w\u00e4hrend Compliance <\/i>im traditionellen Sinne die \u201dTherapietreue“ eines Patienten bezeichnet (\u201dSubmission“), wurde der Begriff Adherence <\/i>eingef\u00fchrt, um die freie Entscheidung eines Patienten zum Einhalten der Therapie nach entsprechender umfassender Aufkl\u00e4rung zu betonen (\u201dChoice“).<\/p>\n

Etliche Studien konstatieren das Nichteinhalten der vorgeschriebenen Therapie als die h\u00e4ufigste Ursache f\u00fcr das Versagen der ART bzw. HAART (High Active Antiretroviral Therapy) bzw. die Resistenzentwicklung. Ist die Adherence nicht sichergestellt, kann der Schaden einer Therapie (z.B. Entwicklung von Kreuzresistenzen) den theoretisch m\u00f6glichen Nutzen \u00fcberwiegen. In einer Untersuchung von Gallant und Block (11) an 665 Patienten mit HAART hatten 26% am Tag zuvor und 43% w\u00e4hrend der Woche zuvor mindestens eine Dosis ausgelassen.<\/p>\n

Studien zum Vergleich Zweifach-\/Dreifach-Erhaltungstherapie:<\/b> Wahrscheinlich ist das Sicherstellen der Adherence der Patienten durch Vereinfachen der Therapiemodalit\u00e4ten die Motivation zu zwei Studien gewesen, in denen die Wirksamkeit einer Zweifach-Erhaltungstherapie im Vergleich zur Fortf\u00fchrung der initialen Dreifach-ART (Induktionstherapie) gepr\u00fcft wurde. D.V. Havlir et al. (12) berichteten \u00fcber die Ergebnisse einer Studie, in der HIV-Patienten mit einer CD4-ZelIzahl > 200\/\u00b5l eine Induktionstherapie, bestehend aus Lamivudin, Zidovudin (beides NRTI) sowie Indinavir (PI) in der \u00fcblichen Dosis erhalten hatten. Eine weitere Randomisierung erfolgte, wenn nach 16-, 20- und 24w\u00f6chiger Induktionstherapie jeweils < 200 Viruskopien\/ml Plasma nachgewiesen worden waren. W\u00e4hrend 106 Probanden weiterhin die o.a. Dreifach-Kombination als Erhaltungstherapie erhielten, wurden 103 Patienten mit Indinavir allein sowie 107 Patienten mit einer Zweifach-Kombination aus Zidovudin plus Lamivudin weiterbehandelt. Der prim\u00e4re Endpunkt der Studie war der Verlust der Virussuppression, definiert als Plasmaspiegel von > 200 Kopien HIV-RNS\/ml bei zwei aufeinanderfolgenden Messungen w\u00e4hrend der Erhaltungstherapie. Hierzu kam es bei jeweils 23% der Patienten in den Armen mit reduzierten Schemata, aber bei nur 4% derjenigen, die weiterhin dreifach therapiert wurden (p < 0,001). Patienten, bei denen die CD4-Zellzahl w\u00e4hrend der Induktionsphase st\u00e4rker zunahm, bei denen eine h\u00f6here Virusbeladung zu Beginn der Induktionsphase oder eine niedrigere Virus-Clearance bestand, hatten ein h\u00f6heres Risiko, den Endpunkt vorzeitig zu erreichen. Wenn Resistenz-Mutationen gegen Zidovudin in der HIV-RNS zu Beginn der Studie gefunden wurden, war dies in hohem Ma\u00dfe pr\u00e4diktiv f\u00fcr den Verlust der Virussuppression bei den Patienten im Zidovudin\/Lamivudin-Arm. Es ist zu bemerken, da\u00df 43% der Studienteilnehmer mit Zidovudin vorbehandelt waren (mindestens 7 Tage, median 90 Tage). Bei Patienten mit mehr als halbj\u00e4hriger Zidovudin-Vorbehandlung versagte die Therapie signifikant h\u00e4ufiger als bei solchen mit weniger als sechs Monaten Vorbehandlung (45% vs. 11%; p < 0,001). Wegen Nebenwirkungen mu\u00dfte die Therapie bei 5,9% der Patienten w\u00e4hrend der Induktionstherapie abgebrochen werden. In der zweiten Phase der Studie (Erhaltungstherapie) kam es bei 20,1% der Patienten zur Zidovudin-Intoleranz (am h\u00e4ufigsten Neutropenie). Die Ersatztherapie bestand in diesen Situationen aus Stavudin (alternativer NRTI); in einigen F\u00e4llen wurde mit reduzierter Dosis (300 mg statt 600 mg\/d) fortgefahren. Eine Nephrolithiasis entwickelte sich unter Indinavir bei 2,9% der Patienten.<\/p>\n

Die Autoren kommen zu dem Schlu\u00df, da\u00df die derzeit empfohlene Standardtherapie einer Dreifach-Kombination offenbar keine gro\u00dfen Spielr\u00e4ume l\u00e4\u00dft. Die entt\u00e4uschenden Ergebnisse unterstreichen noch einmal die Bedeutung einer guten Adherence des Patienten: das Weglassen einer Substanz erh\u00f6ht die Gefahr eines generellen Therapieversagens deutlich, und die ungen\u00fcgende Suppression zieht unweigerlich das gro\u00dfe Risiko der Resistenzentwicklung nach sich, das angesichts der bekannten hohen Spontanmutationsrate des HIV die derzeitigen therapeutischen Optionen entscheidend in Gefahr bringen w\u00fcrde.<\/p>\n

In einem \u00e4hnlichen Design untersuchte die franz\u00f6sische Tril\u00e8ge-Studiengruppe (13) die Effizienz einer Erhaltungstherapie mit einer Zweifach-Kombination im Vergleich zur Fortsetzung einer Dreifach-Kombination nach entsprechender dreimonatiger Induktionsphase mit Zidovudin, Lamivudin und Indinavir in \u00fcblicher Dosierung (600 mg\/d; 300 mg\/d; 2400 mg\/d). Die Patienten waren alle nicht vorbehandelt. Eine Randomisierung erfolgte, wenn die Virusbeladung unter 500\/ml gefallen war. In offener Zuteilung wurden die Probanden entweder mit Zidovudin\/Lamivudin (Gruppe 1) oder Zidovudin\/Indinavir (Gruppe 2) oder Zidovudin\/Lamivudin\/Indinavir (Gruppe 3) weiterbehandelt. Als prim\u00e4rer Endpunkt wurde ein erneuter Anstieg der Virusbeladung von > 500\/ml w\u00e4hrend der Erhaltungsphase definiert. Auch hier war der Anteil der Patienten, die den prim\u00e4ren Endpunkt erreichten, signifikant h\u00f6her bei den Patienten, die eine reduzierte Erhaltungstherapie erhalten hatten (Gruppe 1: 31%); p < 0,001; Gruppe 2 :22%; p < 0,01) als bei den Patienten in Gruppe 3 mit fortgesetzter Dreifach-Therapie (9%). Unter Ber\u00fccksichtigung des Grades der Virussuppression zu Beginn der Randomisierung (< 50 Kopien\/ml bzw. > 50 Kopien\/ml) ergaben sich beimvergleich der Sludienarme keine Vorteile f\u00fcr Patienten mit h\u00f6herer Suppression in der Induktionsphase (Gruppe 1: 27% bzw. 48%; Gruppe 2: 18% bzw. 28%; Gruppe 3: 3% bzw. 3%). Demgegen\u00fcber hatten Patienten mit einer Virusbeladung von < 30000 HIV-RNS-Kopien\/ml vor der Induktionsbehandlung ein vergleichsweise geringeres Risiko, den prim\u00e4ren Endpunkt zu erreichen, als solche mit > 30000 HIV-RNS-Kopien\/ml (p < 0,01). In der multivariaten Analyse ergab sich lediglich die Virusbeladung vor Beginn der Induktionstherapie als pr\u00e4diktiver Parameter f\u00fcr ein Erreichen des prim\u00e4ren Endpunktes.<\/p>\n

Bewertung und Ausblick:<\/b> Beide Studien zeigen das Dilemma der derzeitigen Therapieoptionen bei HIV-Infektion\/AIDS: Zwar l\u00e4\u00dft sich unter einer HAART prim\u00e4r eine deutliche Virussuppression erreichen (Havlir, D.V., et al.: 98% < 50 HIV-RNS-Kopien\/ml; Pialoux, G., et al.: 86% < 500 HIV-RNS-Kopien\/mI), sie geht unter medikamenten-sparenden Erhaltungsschemata jedoch schnell verloren. Die daher notwendige langdauernde Behandlung mit mehreren Medikamenten gef\u00e4hrdet jedoch die Adherence der Patienten erheblich. Die Autoren beider Studien fordern \u00fcbereinstimmend, derzeit mit reduzierten Erhaltungsschemata zur\u00fcckhaltend zu sein. Andererseits sind sie jedoch der Meinung, da\u00df die Ergebnisse nicht dazu f\u00fchren sollten, den Gedanken einer medikamentensparenden und damit nebenwirkungs\u00e4rmeren Erhaltungstherapie grunds\u00e4tzlich aufzugeben. Es ist zu pr\u00fcfen, ob eine l\u00e4ngere bzw. intensivierte Induktionsbehandlung (z.B. Vierfach-Therapie) dem jetzigen Vorgehen \u00fcberlegen ist. Daneben gibt es \u00dcberlegungen, wie man auf die chronisch infizierten Zellen einwirken k\u00f6nnte, die der herk\u00f6mmlichen Therapie offensichtlich nicht zug\u00e4nglich sind. Neben der zus\u00e4tzlichen Gabe von Hydroxyurea (Hydroxycarbamid), das aus der Onkologie wohlbekannt ist und die zellul\u00e4re Aktivit\u00e4t hemmt (14, 15), werden Therapieoptionen diskutiert, die ein \u201dSwitching\" einer oder mehrerer Substanzen zu definierten Zeitpunkten bevorzugen und dies abh\u00e4ngig oder unabh\u00e4ngig von der aktuellen Virusbeladung des Patienten. Auf der \u201d6th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections\" Anfang 1999 in Chicago wurden zudem etliche Studien pr\u00e4sentiert, in denen prim\u00e4r Pl-sparende Kombinationsregime (Einsatz von Nicht-Nukleosid-RTI = NNRTI) erfolgreich eingesetzt wurden. Gleichzeitig verbreiten Studien mit neuen Substanzen aus den bekannten drei Gruppen (Abacavir bei den NRTI, bereits zugelassen; Amprenavir bei den Pl; Efavirenz bei den NNRTI) ebenso wie die Entwicklung neuer Substanzgruppen (Nukleosid-Analoga: Adefovir; Zink-Finger-Inhibitoren; Glykoprotein-Inhibitoren: T20) vorsichtigen Optimismus.<\/p>\n

Die Zwischenergebnisse einer bereits dreij\u00e4hrigen Behandlungsstudie (7) mit der Dreifach-Kombination Zidovudin\/Lamivudin\/Indinavir zeigen immerhin bei 67% der verbliebenen Patienten eine Virussuppression unterhalb der Nachweisgrenze von 50\/ml. 39% der Patienten erlebten mindestens eine Episode von Nephrolithiasis (Indinavir-assoziiert) und bei 19% entwickelten sich Zeichen einer Lipodystrophie.<\/p>\n

Der Begriff der antiretroviralen Chemotherapie ist bisher nicht \u00fcblich, jedoch lassen sowohl das Spektrum der Nebenwirkungen als auch das Prinzip von Induktion- und Erhaltungstherapie Analogien zur Onkologie erkennen. In diesem Zusammenhang werden auch sequentielle Therapien – \u00e4hnlich den Zyklen in der onkologischen Chemotherapie – mit unterschiedlichen Substanzkombinationen und Therapiepausen (\u201dDrug holidays“) als theoretisches Konzept diskutiert. Es herrscht Einigkeit dar\u00fcber, da\u00df zuk\u00fcnftige Therapieformen nicht nur zu einer wirksameren Langzeitsuppression des HIV f\u00fchren m\u00fcssen, sondern auch f\u00fcr den Patienten besser zu handhaben und vertr\u00e4glicher sein sollten. Ein Ma\u00dfstab f\u00fcr eine tats\u00e4chlich bessere Therapie ist die verbesserte Adherence der Patienten. Diesem Ziel ist n\u00e4her zu kommen durch Optimierung der Einnahmebedingungen (Einmalgabe, h\u00f6here Bioverf\u00fcgbarkeit, weniger Neben- und Wechselwirkungen, st\u00e4rkere Unabh\u00e4ngigkeit von der Nahrungsaufnahme). Andernfalls wird der medizinische Erfolg der bisherigen Therapieformen langfristig nicht zu festigen sein.<\/p>\n

Literatur<\/b><\/p>\n

    \n
  1. Ho, D.D., et al.: Nature 1995, 373<\/b>, 123<\/a>.<\/li>\n
  2. Mellors, J.W., et al.: Ann. Intern. Med. 1995, 122<\/b>, 573<\/a>.<\/li>\n
  3. Mellors, J.W., et al.: Science 1996, 272<\/b>, 1167<\/a>. (Erratum: Science 1997, 275<\/b>, 14).<\/li>\n
  4. Flexner, C.: N. Engl. J. Med. 1998, 338<\/b>, 1281<\/a>.<\/li>\n
  5. Carr, A., et al.: AIDS 1998, 12<\/b>, F51<\/a>.<\/li>\n
  6. Carr, A., et al.: Lancet 1998, 351<\/b>, 1881<\/a>.<\/li>\n
  7. Gulick, R., et al.: Treatment with Indinavir (IDV), Zidovudine (ZVD), and Lamivudine (3TC): Three-Year Follow-up. 6th<\/sup> Conference on Retroviruses and Opportunistic lnfections. Chicago 1999, S. 388.<\/li>\n
  8. Saint-Marc, T., et al.: A syndrome of lipodystrophy in patients receiving a stable nucleoside-analogue therapy. 6th Conference on Retroviruses and Opportunistic lnfections. Chicago 1999, S. 653.<\/li>\n
  9. Juette, A., et al.: lncreased morbidity from severe coronary heart disease in HIV-patients receiving protease inhibitors. 6th Conference on Retroviruses and Opportunistic lnfections. Chicago 1999, S. 656.<\/li>\n
  10. Eriksson, U., et al.: AIDS 1998, 12<\/b>, 2079<\/a>.<\/li>\n
  11. Gallant, J.E., und Block, D.S.: J. Int. Ass. Phys. AIDS Care 1998, 4<\/b>, 32<\/a>.<\/li>\n
  12. Havlir, D.V., et al.: N. Engl. J. Med. 1998, 339<\/b>, 1261<\/a>.<\/li>\n
  13. Pialoux, G., et al.: N. Engl. J. Med. 1998, 339<\/b>, 1269<\/a>.<\/li>\n
  14. Lori, F., et al.: Science 1994, 266<\/b>, 801<\/a>.<\/li>\n
  15. Rutschmann, O.T., et al.: AIDS 1998, 12<\/b>, F71<\/a>.<\/li>\n
  16. Carr, A., und Cooper, D.A.: N. Engl. J. Med. 1998, 339<\/b>, 1296<\/a>.<\/li>\n
  17. Aboulafia, D.M., und Bundow, D.: N. Engl. J. Med. 1998, 339<\/b>, 1297<\/a>.<\/li>\n<\/ol>\n

    \"Abbildung<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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