In den letzten Jahren wurden verschiedene experimentelle Strategien f\u00fcr Anti-Tumor-Vakzinierungen entwickelt und erste klinische Studien durchgef\u00fchrt (1). Viele dieser Studien verliefen erfolglos, da die falschen Patienten (z.B. mit fortgeschrittener Erkrankung und dementsprechend gro\u00dfer Tumorzellmasse) behandelt und ungeeignete immunologische Adjuvanzien verwendet wurden (2). H\u00e4ufig war auch der Erkenntnisgewinn eher gering, da nicht \u00fcberpr\u00fcft wurde, ob durch die Vakzinierung eine spezifische Immunantwort induziert werden konnte (2). Inzwischen sind die Vorstellungen, insbesondere \u00fcber die molekulare Erkennung tumorassoziierter Antigene (TAA) und \u00fcber die Regulation der Immunantwort, wesentlich genauer und erlauben deshalb heute die Entwicklung von Tumorvakzinen mit sehr viel gr\u00f6\u00dferer Potenz und Spezifit\u00e4t sowie geringerer Toxizit\u00e4t f\u00fcr normale Organe.<\/p>\n
Vor diesem Hintergrund verdient eine k\u00fcrzlich in Nature Medicine publizierte Arbeit besondere Aufmerksamkeit (3), da sie hinsichtlich Studiendesign, Durchf\u00fchrung und Ergebnissen als Meilenstein auf dem Weg der Anti-Tumorvakzinierung angesehen werden kann (2). In dieser sowohl experimentell als auch klinisch ausgerichteten Studie wurde der Frage nachgegangen, ob bei Patienten mit follikul\u00e4rem Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) durch eine idiotypische Protein-Vakzinierung in Kombination mit GM-CSF (Granulozyten-Makrophagen-Kolonien stimulierender Faktor) ein antitumor\u00f6ser Effekt erzielt werden kann. Zu diesem Zweck wurde der Status der nicht klinisch, aber molekularbiologisch nachweisbaren minimalen Resterkrankung bei den Patienten vor und nach Polychemotherapie sowie vor und nach Vakzinierung bestimmt. Kombiniert wurde dies mit gr\u00fcndlichen Untersuchungen zu Tumor-spezifischen Immunreaktionen bei den geimpften Patienten.<\/p>\n
Die hier angewendete Vakzinierungsstrategie nutzt die Tatsache, da\u00df maligne Erkrankungen der B-Zell-Reihe durch eine klonale Proliferation von Zellen charakterisiert sind, die als B-Zell-Antigenrezeptor ein einzigartiges Immunglobulin exprimieren. Die variablen Regionen der schweren und leichten Ketten dieses Immunglobulins wirken als tumorspezifisches Antigen (idiotypische Determinanten). In diese Studien wurden 20 Patienten eingeschlossen, bei denen durch Polychemotherapie klinisch eine komplette Remission (CR) erzielt worden war. Das bei individuellen Patienten mit follikul\u00e4rem NHL charakteristische Immunglobulin wurde durch Hybridzell-Technik isoliert, gereinigt und nach Konjugation mit einem Adjuvans als Vakzine eingesetzt. Begleitend wurde GM-CSF appliziert, der f\u00fcr die Rekrutierung, Reifung und Funktion Antigen-pr\u00e4sentierender Zellen von besonderer Bedeutung ist, wodurch die Aufnahme, Proze\u00dfierung und Pr\u00e4sentation des TAA durch dendritische Zellen verst\u00e4rkt werden kann. Die Vakzinierung (subkutan) erfolgte 6-15 Monate nach Abschlu\u00df der Polychemotherapie, wobei verteilt \u00fcber einen Zeitraum von 6 Monaten 5 Impfungen durchgef\u00fchrt wurden. Die f\u00fcr das follikul\u00e4re NHL charakteristische chromosomale Translokation (14;18) hatten 11 von 20 Patienten; sie konnten deshalb durch eine von den Autoren optimierte molekularbiologische Diagnostik mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) zuverl\u00e4ssig erfa\u00dft werden. Alle 11 Patienten waren nach Polychemotherapie trotz klinisch dokumentierter CR weiterhin PCR-positiv. Bei 8 dieser Patienten konnte durch Vakzinierung eine PCR-Negativit\u00e4t erreicht werden (sogenannte molekulare Remission), 3 Patienten blieben PCR-positiv. Diese Ergebnisse, die \u00fcber einen Beobachtungszeitraum von 8-32 Monaten unver\u00e4ndert nachweisbar waren, bilden die Grundlage f\u00fcr eine prospektive, randomisierte, multizentrische Studie des National Cancer Institute. Verglichen wird in dieser Studie eine alleinige Polychemotherapie mit Polychemotherapie in Kombination mit dem beschriebenen Vakzinierungsprotokoll, wobei als prim\u00e4rer Endpunkt die Remissionsdauer analysiert werden soll.<\/p>\n
Im zweiten Teil der Arbeit besch\u00e4ftigten sich die Autoren mit der genaueren Charakterisierung der tumorspezifischen Immunantwort bei den oben genannten Patienten. Untersucht wurde nach Vakzinierung zun\u00e4chst die Zytokinsekretion von mononukle\u00e4ren Zellen aus dem peripheren Blut der Patienten nach Kultivierung mit autologen Lymphomzellen. Bei 19 von 20 Patienten zeigte sich eine deutlich erh\u00f6hte Freisetzung von Tumor-Nekrose-Faktor, GM-CSF und Interferon gamma Bei 6 zuf\u00e4llig ausgew\u00e4hlten Patienten konnte dar\u00fcber hinaus gezeigt werden, da\u00df diese Zytokinantwort erst nach Vakzinierung und nicht bei vor der Impfung isolierten mononukle\u00e4ren Zellen zu beobachten war. Die Zytokinsekretion konnte signifikant durch Zugabe von Antik\u00f6rpern gehemmt werden, die gegen MHC-Klasse-I-Antigen gerichtet sind. Die Untersuchung einzelner T-Zell-Subpopulationen zeigte, da\u00df die Zytokinantwort im wesentlichen von CD8+ T-Zellen ausgeht. In weiteren Zellkulturexperimenten konnten die Autoren demonstrieren, da\u00df mononukle\u00e4re Zellen von Patienten nach, nicht jedoch vor Vakzinierung die F\u00e4higkeit zur spezifischen Lyse von autologen Tumorzellen besitzen und da\u00df diese Lyse vorrangig von CD8+ T-Zellen ausgeht.<\/p>\n
\u00c4hnliche Ergebnisse wurden k\u00fcrzlich auch bei Patienten mit Plasmozytom publiziert, einer Erkrankung, bei der idiotypische Determinanten der Immunglobuline ebenfalls als spezifisches Tumorantigen und Zielstruktur f\u00fcr Anti-Tumorvakzinierung genutzt werden k\u00f6nnen (4).<\/p>\n
Fazit:<\/B> Mehr als 100 Jahre nach den ber\u00fchmten Versuchen von Coley („Coleys Toxin“) durch Stimulierung der systemischen Immunit\u00e4t mit bakteriellen Extrakten Tumorerkrankungen zu behandeln, zeichnen sich jetzt erste Erfolge einer Immuntherapie mit Tumorzellvakzinen ab. Bei Patienten mit follikul\u00e4rem Non-Hodgkin-Lymphom in klinischer, aber nicht molekularer kompletter Remission nach Polychemotherapie, konnte durch eine Vakzinierung mit individuellen tumorspezifischen Immunglobulinen in Kombination mit GM-CSF eine molekular dokumentierte Elimination von Tumorzellen aus dem peripheren Blut erreicht werden. Parallel hierzu wurden tumorspezifische zytotoxische T-Zellen nachgewiesen, die vermutlich f\u00fcr den Erfolg dieser Immuntherapie verantwortlich sind. Es bleibt abzuwarten, ob die bei einer kleinen Patientenzahl gemachten Beobachtungen im Rahmen gr\u00f6\u00dferer Studien best\u00e4tigt werden k\u00f6nnen und vor allem, ob die hier vorgestellte Vakzinierungsstrategie schlie\u00dflich auch zu einer Verl\u00e4ngerung des krankheitsfreien bzw. Gesamt\u00fcberlebens f\u00fchrt.<\/p>\n
Literatur<\/p>\n
<\/B>1. Pardoll, D.M.: Nature Med. 1998, 4<\/B> Suppl., 525<\/a>. In den letzten Jahren wurden verschiedene experimentelle Strategien f\u00fcr Anti-Tumor-Vakzinierungen entwickelt und erste klinische Studien durchgef\u00fchrt (1). Viele dieser Studien verliefen erfolglos, da die falschen Patienten (z.B. mit fortgeschrittener Erkrankung und dementsprechend gro\u00dfer Tumorzellmasse) behandelt und ungeeignete immunologische Adjuvanzien verwendet wurden (2). H\u00e4ufig war auch der Erkenntnisgewinn eher gering, da nicht \u00fcberpr\u00fcft wurde, ob durch […]<\/p>\n","protected":false},"author":6,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_editorskit_title_hidden":false,"_editorskit_reading_time":0,"_editorskit_is_block_options_detached":false,"_editorskit_block_options_position":"{}","footnotes":""},"categories":[1],"tags":[1777,444,5126,5142,5335,5839,1776],"class_list":["post-40229","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-allgemein","tag-b-zell-lymphom","tag-b-zell-non-hodgkin-lymphom","tag-gm-csf","tag-granulozyten-makrophagen-kolonien-stimulierender-faktor","tag-immunglobuline","tag-molgramostim","tag-non-hodgkin-lymphom"],"yoast_head":"\n
2. De Gruijl, T.D. und Curiel, D.T.: Nature Med. 1999, 5<\/B>, 1124<\/a>.
3. Bendandi, M., et al.: Nature Med. 1999, 5<\/B>, 1171<\/a>.
4. Massaia, M., et al.: Blood 1999, 94<\/B>, 673<\/a>. <\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"