{"id":40278,"date":"2001-01-01T12:02:00","date_gmt":"2001-01-01T11:02:00","guid":{"rendered":"https:\/\/der-arzneimittelbrief.com\/artikel\/2001\/die-neuen-antiepileptika-eine-vorlaeufige-standortbestimmung"},"modified":"2001-01-01T12:02:00","modified_gmt":"2001-01-01T11:02:00","slug":"die-neuen-antiepileptika-eine-vorlaeufige-standortbestimmung","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/die-neuen-antiepileptika-eine-vorlaeufige-standortbestimmung\/","title":{"rendered":"Die neuen Antiepileptika – eine vorl\u00e4ufige Standortbestimmung"},"content":{"rendered":"

Zusammenfassung: Die neuen Antiepileptika wurden zun\u00e4chst als Zusatzmedikation bei schwer behandelbaren Epilepsien erprobt; inzwischen liegen mit einigen Substanzen aber auch ausreichende Erfahrungen in der Monotherapie vor, so da\u00df Lamotrigin, Gabapentin und Oxcarbazepin auch f\u00fcr die Monotherapie zugelassen sind. Im Vergleich zu den Standard-Antiepileptika sind Lamotrigin und Gabapentin – ohne sichere \u00dcberlegenheit in der Wirksamkeit – besser vertr\u00e4glich. Wegen fehlender pharmakokinetischer lnteraktionen ist Gabapentin besonders f\u00fcr multimorbide Patienten mit Polypharmakotherapie zu erw\u00e4gen.<\/p>\n

Zur Zeit werden die Indikationen der neuen Antiepileptika auf andere Erkrankungen ausgedehnt, insbesondere Schmerzsyndrome und affektive Psychosen. Definitive Empfehlungen k\u00f6nnen f\u00fcr diese Indikationen allerdings noch nicht gegeben werden. Die Effektivit\u00e4t von Gabapentin bei Trigeminusneuralgie, Zosterneuralgie und diabetischer Polyneuropathie ist aber nachgewiesen, wenn auch bisher ohne sichere \u00dcberlegenheit im Vergleich mit Standardtherapeutika. Der erweiterte Einsatz der neuen Antiepileptika d\u00fcrfte wohl weniger von ihrer Wirksamkeit auf die Zielsymptome abh\u00e4ngen als vielmehr von ihren Nebenwirkungen, pharmakologischen Interaktionen sowie der Preisentwicklung.
<\/B>
Einleitung:<\/B> In den letzten Jahren wurde eine Reihe von neuen Antiepileptika eingef\u00fchrt; dies sind in der Reihenfolge ihrer Zulassung in Deutschland: Vigabatrin (Sabril), Lamotrigin (Lamictal), Felbamat (Taloxa), Gabapentin (Neurontin), Tiagabin (Gabitril), Topiramat (Topamax), Oxcarbazepin (Trileptal), Levetiracetam (Keppra). Weitere Substanzen stehen vor der Zulassung: Zonisamid, Remacemid, Losigamon. Wir befinden uns somit jetzt wieder in einer \u00e4hnlichen Situation wie Anfang der 70er Jahre, als Carbamazepin und Valproins\u00e4ure auf den Markt kamen und ihr Stellenwert im Vergleich zu den \u00e4lteren Substanzen (insbesondere Diphenylhydantoin, Suxinutin, Benzodiazepine und Barbiturate) gefunden werden mu\u00dfte. Auch damals hat es viele Jahre gedauert, bis sich ein weitgehender Konsens im Hinblick auf die Vor- und Nachteile der verschiedenen Antiepileptika eingestellt hat. Dasselbe gilt auch f\u00fcr die Erweiterung der Indikation auf andere Erkrankungen.<\/p>\n

Die Entscheidung zum Einsatz eines neuen Antiepileptikums h\u00e4ngt im wesentlichen von folgenden Parametern ab:
1. Wirksamkeit in Abh\u00e4ngigkeit von der Art des epileptischen Syndroms
2. Pharmakokinetische Besonderheiten, ob z.B. zwei Gaben\/d ausreichen und ob komplizierte Interaktionen mit Begleitmedikamenten bestehen
3. Unerw\u00fcnschte Arzneimittelwirkungen (UAW), insbesondere seltene oder lebensgef\u00e4hrliche
4. Preis
5. Parenterale Applizierbarkeit in Notfallsituationen (eine parenterale Applikationsform gibt es bisher bei keinem der neuen Medikamente)<\/p>\n

F\u00fcr den klinisch t\u00e4tigen Arzt ist es besonders schwierig, die Ergebnisse klinischer Studien zu den neuen Antiepileptika in seine Entscheidungen einzubeziehen, weil sie zun\u00e4chst nur als „Add-on-Therapie“ bei weitgehend therapierefrakt\u00e4ren Epilepsien getestet wurden. Mit diesen Studien haben sich zwar bei problematischen Patienten Wirksamkeit und hinreichende Sicherheit f\u00fcr eine Zulassung der Medikamente nachweisen lassen, eine Aussage zur Wirksamkeit und Sicherheit im Vergleich mit anderen Antiepileptika ist damit aber noch nicht m\u00f6glich. Die Vergleichsstudien mit Standard-Antiepileptika kamen erst sp\u00e4ter und haben zwar im allgemeinen keine bessere Wirksamkeit der neuen Substanzen, wohl aber eine bessere Vertr\u00e4glichkeit gezeigt (besonders Lamotrigin und Gabapentin). Beim Vergleich zweier wirksamer Substanzen ist methodisch zu bedenken, da\u00df mangelnde Erfahrung in der Dosierung des neuen Medikaments zu falschen Schlu\u00dffolgerungen f\u00fchren kann, weil z.B. das Standard-Antiepileptikum bis zum toxischen Bereich, das neue aber aus Sorge vor noch unbekannten UAW nicht ausreichend hoch dosiert wird (1, 2). Schlie\u00dflich h\u00e4ngt bei der Konzeption von Studien die Auswahl der zu vergleichenden Medikamente nicht nur von pharmakologischen Fragestellungen ab. Auch Marktinteressen spielen eine Rolle, so da\u00df damit zu rechnen ist, da\u00df bei der Vielzahl der Kombinationsm\u00f6glichkeiten von alten mit neuen sowie von neuen mit neuen Antiepileptika besonders wirksame Kombinationen (m\u00f6glicherweise auch zuf\u00e4llig) erst in einigen Jahren bekannt werden, wenn sich – durch Werbema\u00dfnahmen gef\u00f6rdert – in der Praxis bereits Behandlungsgewohnheiten eingeschlichen haben, die dann nur sehr langsam wieder zu ver\u00e4ndern sind.<\/p>\n

Tab. 1 zeigt die Wirkungsmechanismen der wesentlichen Antiepileptika (3). Leider ist beim einzelnen Patienten nicht genau bekannt, auf welchem speziellen Pathomechanismus seine Anf\u00e4lle beruhen, so da\u00df die Medikamente nicht ausreichend „ma\u00dfgeschneidert“ werden k\u00f6nnen. Bei den idiopathischen Epilepsien ist allerdings bei wenigen Familien inzwischen molekulargenetisch die Art der lonenkanal-Erkrankung erkannt (4), so da\u00df Therapieentscheidungen in Zukunft st\u00e4rker kausal begr\u00fcndet werden k\u00f6nnen.<\/p>\n

Wenn Kombinationstherapien n\u00f6tig sind, sollten synergistische Effekte ausgenutzt werden. So erwies sich Vigabatrin – als gabaerge Substanz – als besonders wirksam in Kombination mit Natriumkanal-Medikamenten (Carbamazepin und Phenytoin), w\u00e4hrend sich Lamotrigin, ebenfalls ein Natriumkanal-Medikament, als weniger effektiv erwies in Kombination mit anderen Medikamenten vom gleichen Wirkungsmechanismus (2).<\/p>\n

Tab. 2 gibt Dosierungsrichtlinien f\u00fcr die nachfolgend dargestellten Substanzen.<\/p>\n

Charakterisierung der Substanzen:<\/B> Lamotrigin<\/I>: Lamotrigin ist jetzt sowohl zur Monotherapie bei Partialepilepsien mit und ohne Generalisation zugelassen, als auch zur Kombinationstherapie bei schwer behandelbaren Partialepilepsien; damit sind im Erwachsenenalter in erster Linie kryptogenetische oder symptomatische Epilepsien mit Grand-mal-Anf\u00e4llen und h\u00e4ufigen (nach alter Nomenklatur) psychomotorischen Anf\u00e4llen gemeint (5, 6, 7). Eine Wirksamkeit ist aber auch bei idiopathischen generalisierten Epilepsien nachgewiesenen. Dies gilt insbesondere auch f\u00fcr Absencen im Kindesalter (8). Ein wesentlicher Nachteil von Lamotrigin besteht darin, da\u00df es wegen der M\u00f6glichkeit gef\u00e4hrlicher allergischer Hautreaktionen sehr langsam aufdosiert werden mu\u00df. Dies gilt insbesondere bei gleichzeitiger Valproat-Medikation, da Valproat die Elimination von Lamotrigin hemmt. Bei Komedikation mit Carbamazepin besteht die Gefahr von lntoxikationssymptomen, m\u00f6glicherweise wegen des Anstiegs des Carbamazepin-10-11-Epoxids (9, 10). Die Bestimmung der Serumkonzentration von Lamotrigin ist im allgemeinen entbehrlich, da keine strenge Korrelation zwischen Konzentrationen und Nebenwirkungen besteht und ein sogenannter therapeutischer Bereich nicht klar definiert werden kann. Die Wirksamkeit einer hormonalen Kontrazeption wird durch Lamotrigin nicht beeintr\u00e4chtigt (11).<\/p>\n

Gabapentin:<\/I> Gabapentin ist – ebenso wie Lamotrigin – sowohl zur Monotherapie bei Partialepilepsien zugelassen als auch zur Kombinationstherapie bei schwer behandelbaren Erkrankungen. Als Monotherapie ist es weniger wirksam als Carbamazepin, aber deutlich besser vertr\u00e4glich (12, 13, 14). Wegen fehlender Bindung an Plasmaproteine und fehlender Biotransformation ergeben sich keine pharmakokinetischen Interaktionen mit anderen Pharmaka und somit auch kein Einflu\u00df auf die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva. Ein therapeutischer Bereich der Serumkonzentration von Gabapentin ist noch nicht definiert. Es gibt bereits reichlich Erfahrung mit der Substanz als Komedikation in der Schmerztherapie.<\/p>\n

Oxcarbazepin:<\/I> Oxcarbazepin ist der Muttersubstanz Carbamazepin chemisch sehr \u00e4hnlich. Die lndikationen sind identisch. Wegen geringerer Induktion hepatischer Enzyme bestehen weniger lnteraktionen mit anderen Pharmaka; auch sind Allergien seltener. Es kann nach einer allergischen Reaktion auf Carbamazepin als Alternative versucht werden, jedoch bestehen in etwa 30 Prozent Kreuzallergien. Ein rasches Umsetzen von Carbamazepin auf Oxcarbazepin im Verh\u00e4ltnis 1:1,5 ist m\u00f6glich (15, 16).<\/p>\n

Die nachfolgenden Substanzen spielen au\u00dferhalb spezieller Epilepsie-Zentren noch keine Rolle bzw. haben wegen gravierender UAW bereits wieder an Bedeutung verloren.<\/p>\n

Topiramat:<\/I> Topiramat ist eine hochwirksame Substanz mit bereits deutlichen zentral-nerv\u00f6sen Nebenwirkungen (Schwindel, M\u00fcdigkeit, Verlangsamung des Denkens) bei therapeutisch wirksamen Dosierungen. Sie ist bisher nur als Zusatztherapie bei schwer behandelbaren Epilepsien zugelassen (2, 15, 17).<\/p>\n

Tiagabin:<\/I> Tiagabin ist ebenfalls nur zur Zusatzbehandlung zugelassen. Der Stellenwert ist zur Zeit noch nicht zu bestimmen (2, 15).<\/p>\n

Vigabatrin:<\/I> Vigabatrin ist zur Monotherapie nur beim West-Syndrom (BNS-Kr\u00e4mpfe) zugelassen (18), ansonsten nur noch als Zusatztherapie bei fokalen Anf\u00e4llen mit oder ohne Generalisierung, bei denen alle anderen ad\u00e4quaten Arzneimittelkombinationen nicht wirksam waren oder nicht vertragen wurden. Die zum Teil auch nach dem Absetzen irreversiblen Gesichtsfeld-Ausf\u00e4lle haben die Substanz inzwischen zu einem Antiepileptikum der letzten Wahl gemacht (19, 20), auch wenn es sich in Studien in Monotherapie dem Carbamazepin als weitgehend gleichwertig erwiesen hat (etwas geringere Wirksamkeit bei besserer zentral-nerv\u00f6ser Vertr\u00e4glichkeit; 21). Psychische Nebenwirkungen (depressive Verstimmung, Psychosen) treten unter Vigabatrin h\u00e4ufiger auf als unter den anderen neuen Antiepileptika.<\/p>\n

Felbamat:<\/I> Wegen seltener, aber gravierender UAW (aplastische An\u00e4mie, Hepatotoxizit\u00e4t) ist Felbamat nur zur Behandlung des Lennox-Gastaut-Syndroms zugelassen, obwohl es sich auch bei anderen Epilepsien in Monotherapie und im „Add-on-Design“ als sehr wirksam erwiesen hat (2, 15, 22).<\/p>\n

Levetiracetam:<\/I> Levetiracetam ist seit November 2000 in Deutschland als Zusatztherapie bei partiellen Anf\u00e4llen zugelassen. Der Wirkungsmechanismus der Substanz – chemisch mit Piracetam verwandt – ist bisher nicht bekannt. Bei nicht ausreichend zu behandelnden fokalen Anf\u00e4llen senkt es als Zusatzmedikation die Anfallsfrequenz bei ca. 23%-40% der Patienten um 50% (33, 34). H\u00e4ufige UAW sind Schw\u00e4che, Kopfschmerzen und Benommenheit sowie psychische Symptome (Verhaltens\u00e4nderungen). Insgesamt sind die Erfahrungen noch nicht sehr gro\u00df.<\/p>\n

Tab. 3 zeigt schlagwortartig Vor- und Nachteile der neuen Antiepileptika.<\/p>\n

Einsatz der Substanzen als Antiepileptika:<\/B> <\/I>1993 haben wir im ARZNEIMITTELBRIEF eine \u00dcbersicht zur medikament\u00f6sen Standardtherapie der Epilepsien im Jugend- und Erwachsenenalter ver\u00f6ffentlicht (23). Die dort gegebenen Empfehlungen sind im Prinzip unver\u00e4ndert korrekt. Valproins\u00e4ure ist weiterhin das Medikament erster Wahl bei idiopathischen generalisierten Epilepsien mit Absencen, Impulsiv-petit-mal und Aufwach-Grand-mal. Carbamazepin wird zur Erstbehandlung aller \u00fcbrigen Epilepsien empfohlen. Der Ersteinsatz von Valproins\u00e4ure bei fokal eingeleiteten generalisierten Anf\u00e4llen ist aber auch vertretbar. Bei Epilepsien mit fokalen und sekund\u00e4r generalisierten Anf\u00e4llen kann aber, trotz der etwa f\u00fcnf- bis zehnfach h\u00f6heren Therapiekosten, Lamotrigin oder Gabapentin als prim\u00e4re Therapie erwogen werden, obwohl beide Substanzen nicht wirksamer sind. Die meisten Patienten mit epileptischen Anf\u00e4llen sind gut zu behandeln, d.h., diese gro\u00dfe Patientengruppe braucht eigentlich keine wirksameren, sondern besser vertr\u00e4gliche Substanzen; diese Anforderung erf\u00fcllen nach dem heutigen Wissensstand Lamotrigin und Gabapentin. Ein fehlender Einflu\u00df auf eine orale Kontrazeption und eine geringere kognitive Beeintr\u00e4chtigung sind wichtige Vorteile f\u00fcr j\u00fcngere Patienten\/innen; letzteres gilt besonders f\u00fcr das Berufsleben und auch unter dem Aspekt einer m\u00f6glichst raschen Wiedererlangung der Fahrerlaubnis. Im h\u00f6heren Alter m\u00fcssen oft zus\u00e4tzliche internistische Medikamente mit ber\u00fccksichtigt werden. In dieser Situation hat insbesondere Gabapentin einen Vorteil, z.B. wenn zus\u00e4tzlich Antikoagulanzien erforderlich sind.<\/p>\n

Bei schwer behandelbaren Epilepsien mu\u00df der Begriff der Pharmakoresistenz genauer erl\u00e4utert werden, auch unter dem Aspekt der in den letzten Jahren erweiterten M\u00f6glichkeiten der chirurgischen Epilepsie-Therapie. \u00dcblicherweise wird man zun\u00e4chst ein Antiepileptikum der ersten Wahl einsetzen. Dabei wird das Medikament, falls notwendig, bis zur individuell tolerablen Maximaldosierung gegeben, d.h., die obere Grenze der Dosis ist nicht eine sogenannte therapeutische Serumkonzentration, sondern die individuelle Vertr\u00e4glichkeit. Ist die Wirkung auch dann noch unzureichend, mu\u00df zun\u00e4chst die Diagnose noch einmal \u00fcberpr\u00fcft werden (z.B. psychogene Anf\u00e4lle, progredienter Hirntumor). Danach sollte ein zweites Medikament der ersten Wahl wiederum als Monotherapie eingesetzt werden. Erst danach folgt eine oder auch eine zweite Kombinationstherapie unter Ber\u00fccksichtigung m\u00f6glicher Synergieeffekte zwischen den Medikamenten und unter Einschlu\u00df auch eines neuen Antiepileptikums. Sp\u00e4testens wenn auch dies nicht erfolgreich ist, sollte man Kontakt mit einem auch operativ t\u00e4tigen Epilepsie-Zentrum aufnehmen. Im Falle einer gut operablen Epilepsie (z.B. Hamartom im rechten Temporallappen bei Rechtsh\u00e4ndern) w\u00e4re jetzt Pharmakoresistenz anzunehmen und eine Operation zu empfehlen. Bei operativ schlecht behandelbaren Epilepsien (z.B. extratemporale Epilepsie ohne morphologisch fa\u00dfbare L\u00e4sion im sorgf\u00e4ltig durchgef\u00fchrten MRT) w\u00e4ren weitere Kombinationstherapien zu erproben. Bei mangelnder Wirksamkeit verschiedener Kombinationstherapien ist letzten Endes anzustreben, wieder zu der bis dahin wirksamsten Mono- oder Zweiertherapie zur\u00fcckzukehren, um den Patienten nicht unn\u00f6tigerweise einer ineffektiven chronischen Intoxikation auszusetzen. Bei der Mehrzahl dieser Patienten kommt es unter langsamer (!) Reduktion der Zahl und der Dosierung der Medikamente zu keiner H\u00e4ufung der Anf\u00e4lle, gelegentlich aber sogar zu einer Besserung der Anfallssituation und der mentalen Funktionen.<\/p>\n

Einsatz der Substanzen bei anderen Indikationen:<\/B> Bereits die „alten“ Antiepileptika (insbesondere Carbamazepin und Valproat) werden auch bei anderen Erkrankungen eingesetzt. Damit sind folgende Indikationen gemeint:
\u00b7 neuropathische Schmerzen, insbesondere der elektrisierende Tic-artige Schmerz, die „Epilepsie des peripheren Nerven“
\u00b7 Therapie der Manie und Phasenprophylaxe bei bipolaren und unipolaren affektiven Psychosen
\u00b7 Migr\u00e4neprophylaxe. (Valproat ist inzwischen ein anerkanntes Medikament der zweiten Wahl (24, 25)
\u00b7 essentieller Tremor (Primidon ist Medikament der zweiten Wahl)
\u00b7 seltene Syndrome oft mit episodischen St\u00f6rungsbildern bei ererbten und erworbenen Ionenkanal-Erkrankungen, z.B. episodische Ataxie, paroxysmale Dyskinesien, Neuromyotonie<\/p>\n

Unter Ber\u00fccksichtigung dieser Tatsachen ist es verst\u00e4ndlich, da\u00df die neuen Antiepileptika auch f\u00fcr diese Indikationen sowohl im Rahmen klinischer Studien als auch bei individuellen Behandlungsversuchen erprobt worden sind. Es existieren Studien, welche die neuen Antiepileptika gegen andere Standardtherapien vergleichen, aber keine Studien, die bei diesen Indikationen die einzelnen Antiepileptika miteinander vergleichen.<\/p>\n

Da der alleinige Einsatz der neuen Antiepileptika bei schwer behandelbaren Epilepsien finanziell nicht interessant sein d\u00fcrfte, dr\u00e4ngen die Pharmafirmen verst\u00e4ndlicherweise auf eine Indikationserweiterung auf h\u00e4ufige Erkrankungen (Schmerz im Allgemeinen, besonders Migr\u00e4ne; psychiatrische Indikationen). UAW und Interaktionen werden letztlich dar\u00fcber entscheiden, welche neuen Substanzen sich langfristig durchsetzen werden.<\/p>\n

Die nachfolgend zitierten Studien sollen lediglich beispielhaft belegen, da\u00df die neuen Antiepileptika prinzipiell – wie es auch zu erwarten war – ein therapeutisches Potential f\u00fcr die genannten Indikationen au\u00dferhalb der Epilepsie haben, ohne da\u00df man heute bereits ihren speziellen Wert auch nur ann\u00e4hernd beurteilen k\u00f6nnte.<\/p>\n

Mit Gabapentin liegen bereits gr\u00f6\u00dfere Erfahrungen auch in kontrollierten, randomisierten Studien im Rahmen der Schmerztherapie vor, insbesondere auch zur Therapie der Trigeminusneuralgie, Zosterneuralgie und der schmerzhaften diabetischen Polyneuropathie (26, 27).<\/p>\n

Bei der Spastik der quergestreiften Muskulatur und beim essentiellen Tremor ist Gabapentin in Einzelf\u00e4llen mit positivem Effekt eingesetzt worden (28, 29).<\/p>\n

Lamotrigin ist in der Behandlung von Manien und bipolaren Psychosen erprobt (30, 31); zur Prophylaxe des Cluster-Kopfschmerzes liegen Erfahrungen mit Topiramat vor (32).

Literatur<\/p>\n

<\/B>1. Mignot, G.: Brit. Med. J. 1996, 313<\/B>,1158<\/a>.
2. Marson, Z.A.K., et al.: Brit. Med. J. 1996, 313<\/B>, 1169<\/a>.
3. Rho, J.M., und Sankar, R.: Epilepsia 1999, 40<\/B>, 1471<\/a>.
4. Prasad, A.N., et al.: Epilepsia 1999, 40<\/B>, 1329<\/a>.
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11. Holdich, T., et al.: Epilepsia 1991, 32<\/B> (Suppl.1), 98.
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15. Wilson, E.A., und Brodie, M.J.: New Antiepileptic Drugs. In: Modern Management of Epilepsy. Baill\u00e8re s Clinical Neurology. Vol. 5,4. London 1996. S. 723.
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17. Martin, R., et al.: Neurology 1999, 52<\/B>, 321<\/a>.
18. Appleton, R.E., et al.: Epilepsia 1999, 40<\/B>, 1627<\/a>.
19. K\u00e4lvi\u00e4inen, M.D., et al.: Neurology 1999, 53<\/B>, 922<\/a>.
20. Johnson, M.A., et al.: Neurology 2000, 55<\/B>, 40<\/a>.
21. Chadwick, D.: Lancet 1999, 354<\/B>, 13<\/a>.
22. Pellock, J.M., und Brodie, M.J.: Epilepsia 1997, 38<\/B>, 1261<\/a>.
23. AMB 1993, 27<\/B>, 1.
24. Arnold, G., und Einh\u00e4upl, K.M.: Der Nervenarzt 1998, 69<\/B>, 913<\/a>.
25. Diener, H.C., et al.: Nervenheilkunde 2000, 19<\/B>, 335.
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28. Cutter, N.C., et al.: Arch. Phys. Med. Rehabil. 2000, 81<\/B>, 164<\/a>.
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<\/B> <\/p>\n

\"Abbildung<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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