{"id":40367,"date":"2002-01-01T12:01:00","date_gmt":"2002-01-01T11:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/der-arzneimittelbrief.com\/artikel\/2002\/erhoehte-letalitaet-nach-chemotherapie-kolorektaler-karzinome-mit-irinotecan-bolusgabe-von-5-fluorouracil-und-folinsaeure"},"modified":"2002-01-01T12:01:00","modified_gmt":"2002-01-01T11:01:00","slug":"erhoehte-letalitaet-nach-chemotherapie-kolorektaler-karzinome-mit-irinotecan-bolusgabe-von-5-fluorouracil-und-folinsaeure","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/erhoehte-letalitaet-nach-chemotherapie-kolorektaler-karzinome-mit-irinotecan-bolusgabe-von-5-fluorouracil-und-folinsaeure\/","title":{"rendered":"Erh\u00f6hte Letalit\u00e4t nach Chemotherapie kolorektaler Karzinome mit Irinotecan, Bolusgabe von 5-Fluorouracil und Folins\u00e4ure"},"content":{"rendered":"<p>Auf die Ergebnisse der prim\u00e4ren Therapie metastasierter kolorektaler Karzinome mit Irinotecan (Campto) in Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) und Folins\u00e4ure (FS) im Rahmen von 2 randomisierten Phase-III-Studien sind wir k\u00fcrzlich eingegangen (s. <a href=\"http:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/de\/Artikel.aspx?SN=5686\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">AMB 2001, <b>34<\/b>, 86a<\/a>). In diesen Studien wurde 5-FU entweder als Infusion (1) oder als Bolus (2) verabreicht. Beide Studien ergaben signifikante Unterschiede hinsichtlich Ansprechraten, progre\u00dffreiem \u00dcberleben und Gesamt\u00fcberleben zugunsten der Irinotecan enthaltenden Schemata im Vergleich zur Standardtherapie mit 5-FU plus FS bzw. einer Monotherapie mit Irinotecan. Die Verl\u00e4ngerung des progre\u00dffreien bzw. des Gesamt\u00fcberlebens durch Irinotecan um 2-3 Monate war jedoch nicht sehr beeindruckend und die Kostensteigerung der prim\u00e4ren Therapie (4200-5600 DM\/Monat) durch Irinotecan betr\u00e4chtlich. In der europ\u00e4ischen Studie (1), in der ausf\u00fchrlich \u00fcber unerw\u00fcnschte Arzneimittelwirkungen (UAW) berichtet wurde, f\u00fchrte Irinotecan h\u00e4ufig zu schweren Diarrh\u00f6en und Neutropenie. Demgegen\u00fcber berichtete die amerikanische Studie (2) nicht \u00fcber signifikante Unterschiede in der Toxizit\u00e4t von Irinotecan plus 5-FU\/FS gegen\u00fcber 5-FU\/FS oder einer Monotherapie mit Irinotecan (Todesrate der Irinotecan-haltigen Kombination 0,9%). Die Kombinations-Chemotherapie mit Irinotecan und 5-FU\/FS wurde daraufhin von der Food and Drug Administration (FDA) als initiale Behandlung metastasierter kolorektaler Karzinome zugelassen.<\/p>\n<p>\u00dcber eine besorgniserregende Zunahme von Fr\u00fchtodesf\u00e4llen bei Patienten, die im Rahmen von zwei weiteren vom National Cancer Institute (NCI) unterst\u00fctzten randomisierten Phase-III-Studien mit Irinotecan enthaltenden Schemata behandelt wurden, ist zun\u00e4chst in einem Leserbrief von Sargent, D.J., et al. (3) berichtet worden. In der ersten Studie (N9741) wurden Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom mit Irinotecan plus 5-FU (5-FU als Bolus) und FS oder einer Kombination aus Oxaliplatin (Eloxatin) plus 5-FU\/FS oder Oxaliplatin und Irinotecan behandelt. Die andere Studie (C89803) verglich in der adjuvanten Situation die Wirksamkeit von Irinotecan plus 5-FU (5-FU als Bolus) und FS mit 5-FU\/FS. In beiden Studien war die Irinotecan-haltige Kombination mit etwa dreifach h\u00f6heren Todesraten (im Vergleich zu den anderen Therapiearmen) innerhalb der ersten 60 Tage nach Therapiebeginn assoziiert. Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, die nach der Irinotecan-haltigen Therapie starben, hatten h\u00e4ufig klinische Symptome wie Dehydratation (ausgel\u00f6st durch Diarrh\u00f6, \u00dcbelkeit und Erbrechen), Neutropenie und Sepsis. Bei adjuvant mit dem Irinotecan-haltigen Schema behandelten Patienten traten zus\u00e4tzlich Todesf\u00e4lle infolge eines vaskul\u00e4ren Syndroms (Myokardinfarkt oder Lungenembolie oder zerebrovaskul\u00e4re Isch\u00e4mie) auf. Diese h\u00e4ufigeren Todesf\u00e4lle in beiden Studien f\u00fchrten dazu, die Rekrutierung der Patienten f\u00fcr die adjuvante Studie C89803 zu beenden und f\u00fcr die Studie N9741 zu unterbrechen. Die im Zusammenhang mit der Irinotecan enthaltenden Chemotherapie in beiden Studien aufgetretenen Todesf\u00e4lle wurden zus\u00e4tzlich durch f\u00fcnf Onkologen, die an diesen Studien nicht beteiligt waren, analysiert, der Zusammenhang mit dem jeweiligen Chemotherapie-Schema beurteilt und detaillierte Empfehlungen f\u00fcr die \u00dcberwachung der Patienten w\u00e4hrend der Therapie mit Irinotecan und 5-FU\/FS gegeben (4). In der adjuvanten Studie kam es bei insgesamt 2,5% der mit Irinotecan plus 5-FU\/FS und bei 0,8% der mit 5-FU\/FS behandelten Patienten zu Fr\u00fchtodesf\u00e4llen, die fast ausschlie\u00dflich der Chemotherapie zugeschrieben wurden. Bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom traten bei 4,5% der mit Irinotecan plus 5-FU\/FS, bei 1,8% der mit Oxaliplatin plus 5-FU\/FS und bei 1,8% der mit Oxaliplatin und Irinotecan behandelten Patienten Fr\u00fchtodesf\u00e4lle auf. Sie wurden im Irinotecan-haltigen Arm zu etwa zwei Dritteln als durch die Chemotherapie induziert und in den beiden anderen Therapiearmen als \u00fcberwiegend nicht durch die Chemotherapie ausgel\u00f6st, gewertet. In den Empfehlungen werden behandelnde \u00c4rzte auf das spezifische UAW-Profil der Kombination aus Irinotecan plus 5-FU\/FS (geh\u00e4uft gastrointestinale und vaskul\u00e4re Syndrome) hingewiesen, eine w\u00f6chentliche klinische Untersuchung der Patienten (zumindest w\u00e4hrend der initialen Therapiephase) gefordert und detaillierte Anweisungen f\u00fcr die Behandlung der durch die Chemotherapie induzierten Diarrh\u00f6 (vgl. <a href=\"http:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/de\/Artikel.aspx?SN=6023\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">AMB 1999, <b>33<\/b>, 7<\/a>) gegeben. Insbesondere \u00e4ltere Patienten mit kolorektalem Karzinom sollten w\u00e4hrend der Chemotherapie engmaschig untersucht werden. In verschiedenen Dokumentationen hat der Hersteller von Irinotecan, Aventis, inzwischen deutsche \u00c4rzte auf die Ergebnisse dieser amerikanischen Auswertung hingewiesen, die Empfehlungen der Onkologen ins Deutsche \u00fcbersetzt und die Bedeutung einer individuellen Dosis-\/Intervall-Anpassung Irinotecan-haltiger Schemata betont. Diese Informationen sind grunds\u00e4tzlich zu begr\u00fc\u00dfen, erfolgen jedoch angesichts der f\u00fcr Irinotecan bereits l\u00e4nger bekannten UAW auf das Verdauungssytem (5) sehr sp\u00e4t. Auch die Formulierung in einer dieser Dokumentationen &#8211; &#8222;Campto <i>first line<\/i> in der Kombination und so fr\u00fch wie m\u00f6glich verl\u00e4ngert das Leben Ihrer Patienten. Vielleicht das Wichtigste, was es zu dokumentieren gibt&#8220; &#8211; erscheint vor dem Hintergrund der oben geschilderten Fr\u00fchtodesf\u00e4lle nach Irinotecan zynisch.<\/p>\n<p><b>Fazit:<\/b> Die in Deutschland selten verabreichte Kombination von Irinotecan, 5-Fluorouracil (als Bolus) und Folins\u00e4ure f\u00fchrt bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom und in der adjuvanten Situation zu einer deutlichen Zunahme der Fr\u00fchtodesf\u00e4lle. Es ist unbedingt erforderlich, die mit diesem Schema behandelten Patienten klinisch engmaschig zu \u00fcberwachen, eine medikament\u00f6s induzierte Toxizit\u00e4t fr\u00fchzeitig zu erkennen und entsprechende supportive Ma\u00dfnahmen einzuleiten. Die in europ\u00e4ischen Studien bei Kombination von Irinotecan mit 5-Fluorouracil (als Infusion verabreicht) und Folins\u00e4ure beobachtete niedrigere Rate Therapie-assoziierter Todesf\u00e4lle (< 1%) mu\u00df durch laufende klinische Studien best\u00e4tigt werden. Irinotecan sollte in der adjuvanten Therapie nur innerhalb kontrollierter klinischer Studien eingesetzt werden.<\/p>\n<p><b> <\/b><\/p>\n<p><b>Literatur<\/b><\/p>\n<ol class=\"literatur\">\n<li>Douillard, J.Y., et al.: Lancet <a href=\"http:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/entrez\/query.fcgi?cmd=Retrieve&#038;db=PubMed&#038;list_uids=10744089&#038;dopt=Abstract\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">2000, <b>355,<\/b> 1041<\/a>.<\/li>\n<li>Saltz, L.B., et al.: N. Engl. J. Med. <a href=\"http:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/entrez\/query.fcgi?cmd=Retrieve&#038;db=PubMed&#038;list_uids=11006366&#038;dopt=Abstract\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">2000, <b>343<\/b>, 905<\/a>.<\/li>\n<li>Sargent, D.J., et al.: N. Engl. J. Med. <a href=\"http:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/entrez\/query.fcgi?cmd=Retrieve&#038;db=PubMed&#038;list_uids=11450666&#038;dopt=Abstract\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">2001, <b>345<\/b>, 144<\/a>.<\/li>\n<li>Rothenberg, M.L., et al.: J. Clin. Oncol. <a href=\"http:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/entrez\/query.fcgi?cmd=Retrieve&#038;db=PubMed&#038;list_uids=11559717&#038;dopt=Abstract\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">2001, <b>19<\/b>, 3801<\/a>.<\/li>\n<li>M\u00fcller-Oerlinghausen, B., Lasek, R., D\u00fcppenbecker, H., Munter, K.-H.: Handbuch der unerw\u00fcnschten Arzneimittelwirkungen. Urban und Fischer, M\u00fcnchen. 1999, Kap 21, S. 504 ff.<\/li>\n<\/ol>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Auf die Ergebnisse der prim\u00e4ren Therapie metastasierter kolorektaler Karzinome mit Irinotecan (Campto) in Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) und Folins\u00e4ure (FS) im Rahmen von 2 randomisierten Phase-III-Studien sind wir k\u00fcrzlich eingegangen (s. AMB 2001, 34, 86a). In diesen Studien wurde 5-FU entweder als Infusion (1) oder als Bolus (2) verabreicht. 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