Jede medikament\u00f6se Intervention beim Typ-2-Diabetes mellitus sollte sich nicht nur an den Ergebnissen der UKPDS orientieren, sondern auch patientenbezogene Parameter (u.a. Letalit\u00e4t, Morbidit\u00e4t, „Lebensqualit\u00e4t“, sorgf\u00e4ltige Erfassung unerw\u00fcnschter Arzneimittelwirkungen, \u00f6konomische Auswirkungen) ber\u00fccksichtigen.<\/p>\n
Die Gruppe der Thiazolidindione oder Glitazone, z.B. Rosiglitazon (Avandia) und Pioglitazon (Actos), ist eine der wenigen pharmakologischen Neuerungen der letzten Jahrzehnte innerhalb der Diabetologie. Allerdings mu\u00dfte Troglitazon (Romozin) wegen unerw\u00fcnschter Arzneimittelwirkungen (UAW) bereits wieder vom Markt genommen werden. Der bis dato nicht vollst\u00e4ndig gekl\u00e4rte Wirkmechanismus wird auf eine Stimulation des PPAg-Rezeptors (PPAR = Peroxisomal proliferator-activated receptor) zur\u00fcckgef\u00fchrt. Dieser ist Teil der nukle\u00e4ren Hormonrezeptor-Familie, wobei die PPAR-Gruppe aus mehreren Unterfraktionen (a, g, d) besteht. F\u00fcr die Arzneimittelsicherheit bei eventuell lebenslanger Einnahme einer diese Rezeptoren stimulierenden Substanz ist wichtig, da\u00df PPARg ubiquit\u00e4r in menschlichen Geweben, vor allem aber im Fettgewebe, exprimiert wird. Die Glitazone aktivieren PPARg, was zu einer Steigerung der Synthese von Transkriptionsfaktoren der Adipozyten-Differenzierung und des Lipid- sowie des Glukose-Metabolismus f\u00fchrt. Es resultiert eine vermehrte Glukoseaufnahme und -utilisation in den peripheren Geweben, die schlie\u00dflich die Insulinsensitivit\u00e4t („Insulinrezeptor-Sensitizer“) erh\u00f6hen soll. Weiterhin sind immunmodulatorische sowie antiproliferative und die Apoptose f\u00f6rdernde Wirkungen der Glitazone bekannt.<\/p>\n
<\/b><\/p>\nZulassungssituation: Rosiglitazon und Pioglitazon sind seit Juli bzw. November 2000 in Deutschland im Handel. Die Zulassungssituation f\u00fcr die Thiazolidindione erscheint weltweit un\u00fcbersichtlich und widerspr\u00fcchlich (2):<\/h1>\n
In Europa sind Rosiglitazon und Pioglitazon nur f\u00fcr die orale Behandlung des Typ-2-Diabetes mellitus in Kombination mit Metformin bzw. Sulfonylharnstoffen zugelassen, in den USA hingegen auch als Monotherapie. Pioglitazon, nicht jedoch Rosiglitazon, darf in den USA mit Insulin kombiniert werden; eine Kombinationstherapie mit Insulin gilt bei uns f\u00fcr beide Glitazone als Kontraindikation (17).<\/p>\n
Publizierte Studien:<\/b> Zur Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verh\u00e4ltnisses der beiden zur Zeit zugelassenen Glitazone sollten ausschlie\u00dflich in wissenschaftlichen Zeitschriften publizierte Daten herangezogen werden. Sowohl von Rosiglitazon als auch von Pioglitazon existieren viele Publikationen in Form von Abstracts, die jedoch keinem ad\u00e4quaten Peer-review-Verfahren unterzogen wurden und deshalb hier keine Ber\u00fccksichtigung finden k\u00f6nnen. Zudem ist bekannt, da\u00df ein erheblicher Prozentsatz der auf Kongressen vorgelegten Abstracts unvollst\u00e4ndige oder falsche Daten enth\u00e4lt und h\u00e4ufig nicht publiziert wird.<\/p>\n
Zu Rosiglitazon liegen derzeit 14 klinische Studien vor. Sechs davon sind als pharmakologische bzw. -dynamische Studien angelegt, 8 Untersuchungen (3-10) widmen sich der eigentlichen klinischen Wirksamkeit. Von Pioglitazon sind 5 in englischer Sprache publizierte klinische Wirksamkeitsstudien bekannt (11-15), 8 weitere Publikationen existieren auf Japanisch. Sie k\u00f6nnen bei den folgenden Betrachtungen aufgrund unzureichender Informationslage nicht ber\u00fccksichtigt werden.<\/p>\n
Getestete Dosierungen:<\/b> Unter kontrollierten Studienbedingungen wurden in den bisher publizierten Studien insgesamt 2689 Typ-2-Diabetiker mit Rosiglitazon bzw. 544 mit Pioglitazon behandelt. Eine Kombination mit Metformin erfolgte bei 232 mit Rosiglitazon bzw. bei 168 mit Pioglitazon behandelten Patienten. Rosiglitazon bzw. Pioglitazon wurde bei 382 bzw. 30 Typ-2-Diabetikern zusammen mit Sulfonylharnstoffen verabreicht. Eine Pioglitazon-Monotherapie erfolgte bei 344 Patienten, eine Kombination von Insulin plus Rosiglitazon bei 209 Typ-2-Diabetikern.<\/p>\n
Rosiglitazon wurde in sehr unterschiedlichen Dosierungen getestet (0,05 mg bis maximal 12 mg). Die am besten untersuchten Dosen sind 4 und 8 mg. Pioglitazon wurde in Tagesdosen zwischen 7,5-45 mg verabreicht; die meisten Patienten wurden mit 30 mg behandelt.<\/p>\n
Ein- und Ausschlu\u00dfkriterien:<\/b> Als Einschlu\u00dfkriterien wurden neben einem gesicherten Typ-2-Diabetes mellitus einigerma\u00dfen stabile Blutzuckerwerte sowie ein nicht morbidit\u00e4tsf\u00f6rdernder Body mass index, ein Altersbereich von 30-80 Jahren sowie bei bereits laufenden Kombinationstherapien stabile Dosen des jeweiligen Antidiabetikums verlangt. Als Ausschlu\u00dfkriterien galten meist: Herzinsuffizienz und Angina pectoris sowie andere relevante Herzerkrankungen; signifikante renale, hepatische oder h\u00e4matologische Erkrankungen (vor allem An\u00e4mien); Insulintherapie (au\u00dfer in einer Studie mit Rosiglitazon), Diabeteskomplikationen und hier insbesondere symptomatische diabetische Polyneuropathie sowie Ketoazidose; Schwangerschaft, Stillzeit und Empf\u00e4ngnism\u00f6glichkeit (durchaus nicht in allen Studien erw\u00e4hnt) und pathologische Laborbefunde, vor allem Erh\u00f6hung der Transaminasen.<\/p>\n
Design und Qualit\u00e4t der Studien:<\/b> Tab. 1 gibt Aufschlu\u00df \u00fcber einzelne Aspekte der Publikationen. Alle Studien waren randomisiert und kontrolliert, die meisten auch doppeltblind. In keiner Studie wurden die Blindbedingungen \u00fcberpr\u00fcft. Lediglich in einer Studie (Rosiglitazon) wurde ein \u00fcbersichtliches Flu\u00dfschema der Ein- und Abg\u00e4nge der Patienten nach den Forderungen der CONSORT-Richtlinien (s. AMB 2001, 35<\/b>, 46<\/a>) geliefert. Die „Drop-out-Quoten“ lagen bei Rosiglitazon zwischen 10% und 32%, bei Pioglitazon zwischen 9% und 58%. Erstaunlich ist, da\u00df praktisch nie eine Analyse der statistischen Aussagekraft („Power“) bzw. eine Absch\u00e4tzung der notwendigen Fallzahl erfolgte. Mangelnde Aussagekraft durch eine von Anfang an zu kleine Patientenzahl ist somit nicht auszuschlie\u00dfen. Alle Rosiglitazon- und 3 Pioglitazon-Studien wurden durch den Hersteller gesponsort; bei 3 Publikationen fanden sich Hinweise, da\u00df einige Autoren Aktien der Herstellerfirma besa\u00dfen.<\/p>\n „Run-in-Phasen“ und Basisdaten:<\/b> In den meisten Untersuchungen gab es vor der eigentlichen Randomisierung zur Etablierung der Compliance und zur Standardisierung der Eingangsbedingungen „Run-in-Phasen“ von bis zu 2 Monaten. In dieser Zeit wurde meist einfachblind ein Plazebo verabreicht, und gleichzeitig wurden die oralen Antidiabetika abgesetzt. Weiterhin wurden eine gewichtsstabilisierende Di\u00e4t verordnet bzw. die Patienten di\u00e4tetisch beraten. In einer Metformin-Kombination-Studie wurde die Metformin-Dosis auf 2,5 g\/d festgelegt und 4 bzw. 8 mg Rosiglitazon\/d 26 Wochen lang gegeben (3). In der Insulin-Rosiglitazon-Kombinations-Studie wurde ebenfalls eine Standardisierung der Insulindosis angestrebt, die im weiteren Verlauf der Untersuchung m\u00f6glichst konstant gehalten wurde, abgesehen von notwendigen Adaptationen, z.B. bei Hypoglyk\u00e4mien (8).<\/p>\n Die Daten zu Beginn der Studien, soweit sich diese den Publikationen entnehmen lassen, waren wie folgt: \u00dcberwiegend wurden M\u00e4nner mit Typ-2-Diabetes mellitus behandelt; das Durchschnittsalter lag bei 54-63 Jahren. Die mittlere Diabetesdauer betrug 5-12 Jahre in den Rosiglitazon- und 12-16 Jahre in den Pioglitazon-Studien. Die HbA1C<\/sub>-Werte der Rosiglitazon-Patienten betrugen 8,8%-9,2% (Pioglitazon: 7,6%-10,3%) und die N\u00fcchtern-Blutzuckerwerte 180-229 mg\/dl (Pioglitazon: 141-276 mg\/dl). Der Body mass index betrug im Mittel 28-30 in den Rosiglitazon- bzw. 22-32 in den Pioglitazon-Studien; somit war also ein Gro\u00dfteil der Patienten \u00fcbergewichtig. Eine vorherige orale antidiabetische Therapie erfolgte bei bis zu 70% der Patienten; bei Rosiglitazon-Patienten wurde diese zu 6-50% mehrfach kombiniert. Die meistbenutzen Sulfonylharnstoffe waren Gliclazid (z.B. Diamicron) und Glibenclamid (z.B. Euglucon).<\/p>\n Untersuchte Wirksamkeitsparameter:<\/b> In den Publikationen wurden viele Wirksamkeits- und Sicherheitsparameter untersucht, insbesondere: HbA1C<\/sub>, Fructosamin und N\u00fcchtern-Blutzucker, Insulinresistenz, N\u00fcchtern-Insulin, C-Peptid, freie Fetts\u00e4uren und Insulindosis (eine Studie), Lipide (Gesamtcholesterin, HDL- und LDL-Cholesterin, Triglyzeride) sowie K\u00f6rpergewicht und Body Mass Index, Blutdruck, EKG und Routine-Laborwerte sowie UAW. Das prim\u00e4re Zielkriterium war meist eine Ver\u00e4nderung des HbA1C<\/sub> (Studienbeginn versus Studienende).<\/p>\n Unter Pioglitazon fielen die HbA1C<\/sub>-Werte um 0,7-1,7 Prozentpunkte, die N\u00fcchtern-Blutzucker um 22-65 mg\/dl, und die Insulinsensitivit\u00e4t besserte sich. Bei den Lipiden und bei anderen sekund\u00e4ren Parametern ergaben sich keine signifikanten Ver\u00e4nderungen. Die Interventionsdauer lag bei 3-6 Monaten.<\/p>\n Unter Rosiglitazon-Therapie sanken die HbA1C<\/sub>-Werte dosisabh\u00e4ngig um 0,1%-1,2% (je h\u00f6her die Dosis um so st\u00e4rker die Reduktion). Die Kombinationstherapie von Metformin plus 8 mg Rosiglitazon f\u00fchrte zu einer Senkung des HbA1C<\/sub> um 0,8%, die Kombination Sulfonylharnstoffe plus 4 mg Rosiglitazon um 0,9% und die gleichzeitge Gabe von Insulin plus 4-8 mg Rosiglitazon um 0,6-1,2%. Die entsprechenden Senkungen der N\u00fcchtern-Blutzucker lagen bei 17-54 mg\/dl. Es fanden sich signifikante Erh\u00f6hungen des Cholesterinspiegels um im Mittel etwa 31 mg\/dl, des HDL-Cholesterins um 6 mg\/dl, des LDL-Cholesterins um 24 mg\/dl sowie der Triglyzeride um 27 mg\/dl. In 5 von 8 Studien wurde zwischen 8-26 Wochen therapiert.<\/p>\n Insgesamt liegen somit sowohl f\u00fcr Pioglitazon als auch f\u00fcr Rosiglitazon – mit Ausnahme der HbA1C<\/sub>-Werte – ausschlie\u00dflich Informationen zu Surrogat-Parametern vor. Es existieren derzeit keine Daten zu Letalit\u00e4t, diabetesspezifischen Komplikationen, „Lebensqualit\u00e4t“ und \u00f6konomischen Effekten; insbesondere gibt es keine Erfahrungen bei Langzeiteinnahme.<\/p>\n Unerw\u00fcnschte Arzneimittelwirkungen:<\/b> Da Troglitazon (Rezulin) wegen schwerer Leberfunktionsst\u00f6rungen im M\u00e4rz 2000 in den USA vom Markt genommen bzw. wenige Wochen nach Einf\u00fchrung in Gro\u00dfbritannien zur\u00fcckgezogen wurde, sind unter dem Aspekt eines m\u00f6glichen Klasseneffekts die UAW der eingef\u00fchrten Thiazolidindione besonders zu beachten. Tab. 2 gibt Aufschlu\u00df \u00fcber die in den publizierten Studien erw\u00e4hnten UAW.<\/p>\n Bei einem mit Pioglitazon behandelten Patienten verschlechterte sich die diabetische Retinopathie. Der amerikanische Beipackzettel erw\u00e4hnt als UAW unter Rosiglitazon „geringe“ Leukozytopenien. Die oben erw\u00e4hnten Lipidver\u00e4nderungen sind zumindest partiell als UAW zu betrachten (insbesondere eine Erh\u00f6hung des LDL-Cholesterins). Einzelbeobachtungen \u00fcber schwere Leberzellsch\u00e4den bzw. hepatozellul\u00e4re Dysfunktionen liegen zu Rosiglitazon vor. Bei den bis dato 4 publizierten Fallberichten traten die hepatozellul\u00e4ren Dysfunktionen ab 4 mg und nach zweiw\u00f6chiger Einnahme von Rosiglitazon auf. \u00dcber Transaminasenerh\u00f6hungen auf mehr als das Dreifache des Normalwerts mit Normalisierung nach Absetzen sowie \u00fcber ein Leberversagen wurde berichtet.<\/p>\n Kosten:<\/b> Die Jahreskosten der bei uns nicht zugelassenen Monotherapie betragen bei 4 mg\/d bzw. 8 mg\/d Rosiglitazon 1140 DM bzw. 1744 DM und bei 15 mg\/d bzw. 30 mg\/d Pioglitazon 1140,- bzw. 1745,-DM. Sie sind erheblich. Hinzu kommen die Kosten f\u00fcr die Kombination mit Metformin (ca. 350 DM\/Jahr) bzw. mit einem Sulfonylharnstoff (ca. 350 DM\/Jahr) sowie die Kosten f\u00fcr das Sicherheitsmonitoring der neuen Antidiabetika (17).<\/p>\n <\/b><\/p>\n Literatur<\/b><\/p>\n Zusammenfassung: Die meisten bisherigen Studien mit Glitazonen sind Kurzzeituntersuchungen \u00fcber 6 Monate im Vergleich mit Plazebo. Daf\u00fcr mu\u00dften Typ-2-Diabetiker ihre bisherige Medikation absetzen. Dies ist ein hinsichtlich der Kontroll-Gruppe wissenschaftlich und ethisch fragw\u00fcrdiges Vorgehen. Hinsichtlich einer m\u00f6glichen Beeinflussung mikro- und makrovaskul\u00e4rer Komplikationen, Letalit\u00e4t, „Lebensqualit\u00e4t“ und Kosten gibt es zur Zeit keine ausreichenden Informationen, so da\u00df […]<\/p>\n","protected":false},"author":6,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_editorskit_title_hidden":false,"_editorskit_reading_time":0,"_editorskit_is_block_options_detached":false,"_editorskit_block_options_position":"{}","footnotes":""},"categories":[1],"tags":[160,5116,852,6244,1039,6847,6949],"class_list":["post-40372","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-allgemein","tag-diabetes-mellitus-typ-2","tag-glitazone","tag-orale-antidiabetika","tag-pioglitazon","tag-rosiglitazon","tag-thiazolidindione","tag-troglitazon"],"yoast_head":"\n\n
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