Der Teil 2 dieser \u00dcbersicht, in der beispielhaft Rituximab und Folins\u00e4ure besprochen werden, und das gemeinsame Literaturverzeichnis von Teil 1 und Teil 2 erscheinen in der n\u00e4chsten Ausgabe.<\/p>\n
Zusammenfassung: Die Kosten der innovativen Medikamente in der H\u00e4matologie und Onkologie sind hoch. Es ist daher unbedingt erforderlich, da\u00df sie nur bei Indikationen angewandt werden, die anerkannt und\/oder zugelassen sind oder im Rahmen kontrollierter Studien. Eine Therapie mit Erythropoietin darf bei Tumor-assoziierten An\u00e4mien nur eingeleitet werden, wenn andere Ursachen der An\u00e4mie ausgeschlossen sind. Die derzeit empfohlene Dosis betr\u00e4gt 3 mal 150 I.E.\/kg K\u00f6rpergewicht und Woche. Ist diese Dosis wirkungslos, kann sie versuchsweise verdoppelt werden. Sichere Hinweise auf eine Dosis\/Wirkungs-Beziehung gibt es allerdings nicht. Eindeutige Aussagen zur Kosteneffektivit\u00e4t dieser Therapie und zum Einflu\u00df auf die \u201dLebensqualit\u00e4t\u201d fehlen.<\/b><\/p>\n
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Immunglobuline werden bei der Idiopathischen thrombozytopenischen Purpura nach den Empfehlungen der amerikanischen Gesellschaft f\u00fcr H\u00e4matologie nur bei schweren lebensbedrohlichen Blutungen eingesetzt. Bei Multiplem Myelom bzw. Chronischer lymphatischer Leuk\u00e4mie empfiehlt die europ\u00e4ische Arzneimittelbeh\u00f6rde Immunglobuline bei schwerer Hypogammaglobulin\u00e4mie und wiederholten Infektionen.<\/b><\/p>\n
Einleitung: J\u00e4hrlich erkranken etwa 340000 Patienten in Deutschland neu an soliden Tumoren oder h\u00e4matologischen Neoplasien. F\u00fcr etwa die H\u00e4lfte dieser Patienten stehen derzeit keine kurativen Therapiestrategien zur Verf\u00fcgung; es mu\u00df deshalb weiter nach effektiveren und besser vertr\u00e4glichen Therapien gesucht werden. In den letzten Jahren sind mehrere neue Substanzen, z.T. mit sehr spezifischen molekularen Angriffspunkten (z.B. monoklonale Antik\u00f6rper, Inhibitoren der Signaltransduktion und der Angiogenese), in die Tumortherapie eingef\u00fchrt worden. Sie haben das Spektrum der therapeutischen M\u00f6glichkeiten erweitert und auch die Wirksamkeit bereits bestehender Therapien f\u00fcr einige, allerdings seltene Tumorerkrankungen verbessert.<\/p>\n
In Deutschland ist 1999 der Umsatz onkologischer Spezialpr\u00e4parate gegen\u00fcber 1998 um 6,0% gestiegen; insgesamt wurden ca. 700 Mio. \u20ac ausgegeben. Die entsprechenden Zahlen f\u00fcr das Jahr 2000 gegen\u00fcber 1999 sind 8,8% und 756 Mio. \u20ac (1). Zu diesen Spezialpr\u00e4paraten werden neben den Zytostatika auch verschiedene (Anti-)Hormone und die im Rahmen supportiver Therapiekonzepte verabreichten Arzneimittel (z.B. Antiemetika, h\u00e4matopoetische Wachstumsfaktoren, Bisphosphonate) gerechnet. Auch die Verordnungen und der Umsatz von Immuntherapeutika (u.a. Interferone, Immunglobuline), die ebenfalls bei Tumorerkrankungen eingesetzt werden, sind in den vergangenen Jahren stetig stark gestiegen (1). Eine aktuelle strategische Studie (51) sch\u00e4tzt den europ\u00e4ischen Markt f\u00fcr Krebsmedikamente auf einen Umsatz von 5,8 Mrd. \u20ac f\u00fcr das Jahr 2003, wobei Zytostatika etwa 53%, Hormonpr\u00e4parate 40% und Zytokine 7% ausmachen werden.<\/p>\n
Vor diesem Hintergrund und wegen zunehmender Sparzw\u00e4nge in unserem Gesundheitssystem mit bevorstehenden Entscheidungen zur Rationierung ist es auch in der Behandlung von Tumorerkrankungen au\u00dferordentlich wichtig, etablierte und neu eingef\u00fchrte Therapiestrategien hinsichtlich Effektivit\u00e4t, Sicherheit und Wirtschaftlichkeit in kontrollierten klinischen Studien zu \u00fcberpr\u00fcfen. Ziel dieser Studien ist es auch, \u00fcberfl\u00fcssige oder unwirksame Arzneimittel zu identifizieren und dadurch eine gute, wirtschaftliche Aspekte ber\u00fccksichtigende onkologische Versorgung zu realisieren. Leider stehen diesen Zielen zahlreiche H\u00fcrden im Wege: Qualit\u00e4tsdefizite klinischer Studien oder Metaanalysen, z.T. sehr aggressive Marketingstrategien der Pharmaindustrie nach Zulassung kostenintensiver onkologischer Spezialpr\u00e4parate sowie unkritischer Einsatz neuer Arzneimittel au\u00dferhalb klinischer Studien und zugelassener Anwendungsgebiete (\u201dOff-label-Verordnungen\u201d; 2, 3).<\/p>\n
Neben einer Beseitigung der M\u00e4ngel bei Durchf\u00fchrung und Auswertung klinischer Studien in der Onkologie ist es deshalb wichtig,<\/p>\n
\u00b7 die unabh\u00e4ngigen Informationsm\u00f6glichkeiten \u00fcber neue Therapiestrategien in der Onkologie zu nutzen und zu verbessern,<\/p>\n
\u00b7 unabh\u00e4ngige, evidenzbasierte Empfehlungen f\u00fcr den Einsatz kostenintensiver Arzneimittel zu erarbeiten,<\/p>\n
\u00b7 die durch die Pharmaindustrie gelenkte \u00e4rztliche Fortbildung einzuschr\u00e4nken,<\/p>\n
\u00b7 neue Arzneimittel in der Onkologie systematisch pharmako\u00f6konomisch zu evaluieren, wobei Interessenkonflikte vermieden werden m\u00fcssen (2-4).<\/p>\n
An vier Beispielen (Erythropoietin, i.v. Immunglobuline, Rituximab, hochdosierte Folins\u00e4ure) sollen im folgenden einige Qualit\u00e4tsdefizite klinischer Studien aufgezeigt, die Kosten dieser Therapiestrategien in der H\u00e4matologie bzw. internistischen Onkologie verdeutlicht und Empfehlungen f\u00fcr den rationalen und wirtschaftlichen Einsatz diskutiert werden.<\/p>\n
Rekombinantes Erythropoietin zur Behandlung der Tumor-assoziierten An\u00e4mie<\/b><\/p>\n
Bei vielen Tumorpatienten kommt es infolge der malignen Grunderkrankung oder der myelosuppressiven Chemo- und\/oder Strahlentherapie zu An\u00e4mien, deren Pathogenese dementsprechend multifaktoriell ist. Neben einer verminderten Erythropoese im Knochenmark (Myelosuppression), einem Mangel an nutritiven Faktoren (Eisen, Fols\u00e4ure, Vitamin B12<\/sub>), okkulten Blutverlusten und einem verst\u00e4rkten peripheren Abbau von Erythrozyten infolge H\u00e4molyse ist insbesondere die \u201dAnemia of chronic disease\u201d pathophysiologisch von Bedeutung (5). Diese h\u00e4ufige An\u00e4mieform bei chronischen (entz\u00fcndlichen) oder Tumorerkrankungen resultiert aus einer inad\u00e4quaten Produktion von Erythropoietin (EPO), einer Hemmung der Proliferation erythroider Vorl\u00e4uferzellen und einer St\u00f6rung der Eisenverwertung. Inflammatorische Zytokine (z.B. Interleukin-1, Tumor-Nekrose-Faktor) sind wesentlich an der Pathogenese beteiligt. Verschiedene Zytostatika, insbesondere platinhaltige, die zu einer verminderten Produktion von EPO f\u00fchren, k\u00f6nnen eine Tumoran\u00e4mie ausl\u00f6sen oder verst\u00e4rken (6). Als Therapieoptionen stehen neben der Beseitigung des Mangels nutritiver Faktoren in erster Linie die Gabe von Erythrozytenkonzentraten und\/oder rekombinantem (rh) EPO zur Verf\u00fcgung. In den letzten Jahren sind bei Patienten mit h\u00e4matologischen Neoplasien und soliden Tumoren zahlreiche unkontrollierte und kontrollierte Studien durchgef\u00fchrt worden, die gezeigt haben, da\u00df durch Gabe von rhEPO die H\u00e4moglobinkonzentration gesteigert und der Bedarf an Transfusionen reduziert werden kann (7). Dies hat zu einer betr\u00e4chtlichen Zunahme der Verordnungen von rhEPO f\u00fcr onkologische Indikationen gef\u00fchrt. Allerdings kamen Kosten-\/Effektivit\u00e4ts-Analysen zu widerspr\u00fcchlichen Ergebnissen, und unabh\u00e4ngige Empfehlungen f\u00fcr einen rationalen, wirtschaftlichen Einsatz von rhEPO wurden erst k\u00fcrzlich publiziert (8). Man sch\u00e4tzt, da\u00df heute etwa ein Drittel aller Tumorpatienten mit deutlicher An\u00e4mie (Hb < 10,0 g\/dl) mit rhEPO behandelt werden.<\/p>\n Wirkungsmechanismus:<\/b> Das Gen f\u00fcr EPO, ein vorwiegend in peritubul\u00e4ren Zellen der Nierenrinde produziertes Hormon, wurde 1985 kloniert und danach die rekombinante Form des Hormons hergestellt. Prim\u00e4rer Stimulus f\u00fcr die endogene Produktion von EPO ist die Gewebehypoxie. Die Erythrozytenmasse wird unter physiologischen Bedingungen in erster Linie durch eine Modulation der EPO-Konzentration im Blut reguliert (9). EPO bindet an seinen Rezeptor auf erythroiden Progenitorzellen und stimuliert ihre Proliferation, Differenzierung und Resistenz gegen\u00fcber dem programmierten Zelltod (Apoptose). Daraus resultiert eine Expansion erythroider Progenitorzellen (BFU-E und CFU-E), eine vorzeitige Freisetzung reifer Normoblasten aus dem Knochenmark und eine Erh\u00f6hung des pro einzelnen Erythrozyten synthetisierten H\u00e4moglobins.<\/p>\n Anwendungsgebiete und klinische Studien:<\/b> Neben den seit mehreren Jahren etablierten Anwendungsgebieten (renale An\u00e4mie, Unterst\u00fctzung der autologen Blutgewinnung) kann Epoetin alfa (Erypo) seit Mitte des Jahres 2000 entsprechend einer Indikationserweiterung \u201dzur Behandlung der An\u00e4mie und Reduktion des Transfusionsbedarfs bei Erwachsenen mit soliden Tumoren, malignen Lymphomen und Multiplem Myelom, die eine Chemotherapie erhalten und bei denen das Risiko einer Transfusion auf Grund des Allgemeinzustands (z.B. kardiovaskul\u00e4rer Status, vorbestehende An\u00e4mie zu Beginn der Chemotherapie) besteht\u201d, verordnet werden (vgl. AMB2000, 34<\/b>, 77<\/a> und 2001, 35<\/b>, 55a<\/a>). F\u00fcr Epoetin beta (NeoRecormon) erfolgte Anfang 2001 eine Erweiterung des Anwendungsgebiets – bisher: Vorbeugung und Behandlung der An\u00e4mie bei erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren unter platinhaltiger Chemotherapie – \u201dzur Behandlung der An\u00e4mie bei Patienten mit Multiplem Myelom, niedrig-malignem Non-Hodgkin-Lymphom oder chronischer lymphatischer Leuk\u00e4mie, die einen relativen Erythropoietinmangel aufweisen und eine antitumorale Therapie erhalten\u201d.<\/p>\n Eine Metaanalyse aus dem Jahr 1999, die bis Mai 1996 publizierte klinische Studien zur Wirksamkeit von rhEPO bei Tumorpatienten ber\u00fccksichtigte, ergab, da\u00df etwa 79% der Patienten mit Plasmozytom, 40% der Patienten mit soliden Tumoren, jedoch nur 13% der Patienten mit myelodysplastischem Syndrom auf die Gabe von rhEPO ansprechen (10). Als Ansprechen wurde ein Anstieg des H\u00e4matokrit-Wertes um 6%-Punkte bzw. des H\u00e4moglobin(Hb)-Werts um 2,0 g\/dl gewertet. Wichtige Zusatzinformationen ergab eine neuere Metaanalyse zur Wirksamkeit der rhEPO-Behandlung bei Patienten mit Tumortherapie-assoziierter An\u00e4mie (7). Diese Metaanalyse ber\u00fccksichtigte ausschlie\u00dflich randomisierte, kontrollierte Studien (n = 22), die bis 1999 publiziert worden waren mit insgesamt 1927 Patienten (auswertbar: 1838 = 95%). Ziel der Metaanalyse war es, die Wirksamkeit von rhEPO auf die Transfusionsh\u00e4ufigkeit und auf die \u201dLebensqualit\u00e4t\u201d quantitativ zu erfassen. Dar\u00fcber hinaus sollte ermittelt werden, ob ein Beginn der Gabe von rhEPO schon bei h\u00f6heren Hb-Werten die Therapieergebnisse g\u00fcnstig beeinflu\u00dft. Alle bisher durchgef\u00fchrten klinischen Studien verglichen die Behandlung mit rhEPO (zus\u00e4tzliche Transfusion, falls erforderlich) mit der alleinigen Gabe von Erythrozytenkonzentraten. Angaben zum Einflu\u00df von rhEPO auf die Transfusionsh\u00e4ufigkeit fanden sich in 14 Studien und statistisch signifikante Unterschiede zu Gunsten der mit rhEPO behandelten Patientengruppe in 6 Studien. Klinische Studien, die h\u00f6heren Qualit\u00e4tsanspr\u00fcchen gen\u00fcgen (d.h. doppeltblinde Studien mit < 10% Patientenausschl\u00fcssen) zeigten einen signifikant geringeren Effekt von rhEPO auf die Transfusionsh\u00e4ufigkeit (Odds ratio: 0,45; Odds ratio = relative Wahrscheinlichkeit, da\u00df mit rhEPO behandelte Patienten transfundiert werden im Vergleich zur Kontroll-Gruppe) als Studien mit schlechterer Qualit\u00e4t (Odds ratio: 0,14). Die basierend auf den Ergebnissen der Studien mit besserer Qualit\u00e4t ermittelte \u201dNumber Needed to Treat\u201d (NNT) betr\u00e4gt 5,2 und bedeutet, da\u00df etwa f\u00fcnf Patienten mit rhEPO behandelt werden m\u00fcssen, um w\u00e4hrend einer Beobachtungsdauer von 12 Wochen bei einem an\u00e4mischen Patienten mit einem Hb-Wert \u00a3 10g\/dl eine Transfusion zu vermeiden. Insgesamt wurde in neun klinischen Studien der Einflu\u00df von rhEPO auf die \u201dLebensqualit\u00e4t\u201d analysiert, wobei jedoch nur in sieben Studien statistische Vergleiche zwischen Kontroll- und rhEPO-Arm durchgef\u00fchrt wurden. Ein statistisch signifikanter Unterschied zu Gunsten des rhEPO-Armes fand sich nur in zwei klinischen Studien, in denen Patienten mit mittleren Hb-Ausgangswerten von 10,0 g\/dl oder weniger behandelt wurden. Eine Metaanalyse hinsichtlich des Einflusses von rhEPO auf die \u201dLebensqualit\u00e4t\u201d war nicht m\u00f6glich, da in den Studien unterschiedliche Me\u00dfinstrumente zur Ermittlung der \u201dLebensqualit\u00e4t\u201d benutzt wurden. \u00dcberzeugende Evidenz, da\u00df rhEPO die H\u00e4ufigkeit von Transfusionen vermindert, resultiert aus klinischen Studien, in denen Patienten mit mittleren Hb-Werten von 10,0 g\/dl oder weniger eingeschlossen wurden. Ausreichende Evidenz zur Beantwortung der Frage, ob ein Beginn der rhEPO-Gabe bei Hb-Werten > 10,0 g\/dl mehr Patienten eine Transfusion erspart oder die \u201dLebensqualit\u00e4t\u201d verbessert, liegt nicht vor. Pr\u00e4diktive Faktoren f\u00fcr das Ansprechen auf die Therapie mit rhEPO (z.B. die endogene EPO-Konzentration im Serum vor Therapiebeginn bzw. das Verh\u00e4ltnis der gemessenen zur an Hand des Hb-Werts vorhergesagten EPO-Konzentration im Serum) wurden in den kontrollierten klinischen Studien nicht ermittelt, allerdings auch nicht systematisch analysiert.<\/p>\n Die Metaanalyse der randomisierten klinischen Studien deckte zahlreiche M\u00e4ngel auf u.a. im Design sowie in der Analyse und der Interpretation der Ergebnisse. Zuk\u00fcnftige Studien sollten deshalb die k\u00fcrzlich revidierten CONSORT (Con<\/b>solidated S<\/b>tandards o<\/b>f R<\/b>eporting T<\/b>rials)-Empfehlungen beachten (11; s.a. AMB 2001, 35<\/b>, 46<\/a>), den Grenzwert f\u00fcr die Transfusion von Erythrozytenkonzentraten genauer festlegen und Patienten prospektiv hinsichtlich relevanter klinischer Merkmale (z.B. Tumortyp, vorausgegangene Behandlung, verabreichtes Therapieregime, pr\u00e4diktive Faktoren f\u00fcr das Therapieansprechen) stratifizieren.<\/p>\n Unerw\u00fcnschte Arzneimittelwirkungen:<\/b> RhEPO wird meistens gut vertragen. Sehr selten wurden Grippe-\u00e4hnliche Symptome nach Erstinjektion, Hautausschlag, Hypertonie, Kopfschmerzen, thromboembolische Komplikationen, Knochen- oder Muskelschmerzen und Reaktionen an der Injektionsstelle beschrieben. Das Auftreten einer Hypertonie steht vermutlich im Zusammenhang mit dem Anstieg des Hb-Werts. Deshalb sollten Hb-Werte > 14,0 g\/dl unter der Therapie mit rhEPO vermieden werden. Ob eine transfusionsbed\u00fcrftige isolierte Erythroblastopenie (erworbene \u201dPure Red-Cell Aplasia\u201d), wie sie nach rhEPO-Behandlung bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sehr selten beobachtet wurde (Bildung neutralisierender Antik\u00f6rper gegen rhEPO), auch bei Patienten mit Tumoran\u00e4mie auftreten kann, ist nicht bekannt (49).<\/p>\n Kosten:<\/b> Eine Therapie von acht Wochen mit rhEPO in der derzeit empfohlenen Dosierung (3 mal 150 I.E.\/kg K\u00f6rpergewicht und Woche s.c.; bei ungen\u00fcgendem Anstieg der Retikulozyten bzw. des Hb-Werts Steigerung der Dosis auf 3 mal 300 I.E.\/kg K\u00f6rpergewicht und Woche s.c.) kostet bei einem 70 kg schweren Patienten ca. 4910 \u20ac bzw. bei Dosissteigerung nach 4 Wochen ca. 7415 \u20ac (Grundlage der Berechnung: Preise in der Roten Liste 2001). Bei s.c. Applikation k\u00f6nnen auf Grund der g\u00fcnstigen Pharmakokinetik gegen\u00fcber der i.v. Gabe 23-52% der Dosis gespart werden. Der Arzneiverordnungs-Report 2001 ergibt f\u00fcr 2000 deutlich gestiegene Verordnungen (Definierte Tagesdosen = DDD, \u00c4nderung gegen\u00fcber 1999: +12,3%; Umsatz +24,1%; 1) von Epoetin alfa und beta, wobei genaue Angaben zur Zahl der Verordnungen f\u00fcr die onkologischen Indikationen nicht vorliegen. In \u00d6sterreich z\u00e4hlte rhEPO 1998 zu den wachstumsst\u00e4rksten Arzneimittelgruppen, und der Umsatz von rhEPO f\u00fcr onkologische Indikationen wird auf 50-64 Mio. \u20ac gesch\u00e4tzt (C. Wild, TA-Datenbank-Nachrichten). In den USA betr\u00e4gt der Umsatz von rhEPO f\u00fcr onkologische Indikationen bei ca. 200000 j\u00e4hrlich behandelten Patienten etwa 2,5 Mrd. $, in Deutschland 220 Mio. \u20ac (1, 13).<\/p>\n Empfehlung zur rationalen Verordnung:<\/b> RhEPO ist f\u00fcr die Behandlung der Tumor-assoziierten An\u00e4mie (Hb \u2264 10,5 g\/dl) bei Patienten mit malignen Lymphomen, Plasmozytom oder soliden Tumoren, die vor Beginn der Chemotherapie oder nach dem ersten Therapiezyklus eine An\u00e4mie haben, ein geeignetes, jedoch teures Arzneimittel, das zum Anstieg des Hb-Werts f\u00fchren und den Bedarf an Erythrozytenkonzentraten reduzieren kann. Die Metaanalyse der bisher vorliegenden kontrollierten klinischen Studien zur Therapie der Tumortherapie-assoziierten An\u00e4mie mit rhEPO ergab, da\u00df etwa f\u00fcnf Patienten mit rhEPO behandelt werden m\u00fcssen, um einem Patienten eine Transfusion zu ersparen (7; s.a. AMB 2002, 36<\/b>, 12<\/a>). Eine Therapie mit rhEPO bei Tumorpatienten darf nur begonnen werden, wenn andere Ursachen f\u00fcr die An\u00e4mie (z.B. Mangel an nutritiven Faktoren wie Eisen, Vitamin B12<\/sub>, Fols\u00e4ure) ausgeschlossen worden sind. Die derzeit empfohlene Dosierung von rhEPO betr\u00e4gt 3 mal 150 I.E.\/kg K\u00f6rpergewicht und Woche. Bei ungen\u00fcgendem Anstieg der Retikulozyten bzw. des Hb-Werts kann eine Steigerung der Dosis auf 3 mal 300 I.E.\/kg K\u00f6rpergewicht und Woche versucht werden, wobei Evidenz f\u00fcr eine Dosis-Wirkungs-Beziehung bei Tumorpatienten nicht vorliegt. Randomisierte klinische Studien zur Wirksamkeit der zumindest in den USA bereits h\u00e4ufig verabreichten Dosis von einmal 40000 I.E.\/Woche und ggf. Erh\u00f6hung der Dosis nach 4-6 Wochen liegen nicht vor. Eindeutige Aussagen zum Einflu\u00df von rhEPO auf die \u201dLebensqualit\u00e4t\u201d von Tumorpatienten und Kosten-\/Effektivit\u00e4ts-Analysen dieser Therapie sind anhand der vorliegenden Studien nicht m\u00f6glich. Diese Fragen sollten ebenso wie die Definition pr\u00e4diktiver Faktoren in weiteren prospektiven kontrollierten Therapiestudien untersucht werden.<\/p>\n <\/b><\/p>\n Intraven\u00f6se Immunglobuline in der H\u00e4matologie<\/b><\/p>\n <\/b><\/p>\n Intraven\u00f6s verabreichbare Immunglobuline (IVIG) sind in den letzten 10-15 Jahren neben den etablierten Anwendungsgebieten (Substitution bei prim\u00e4ren oder sekund\u00e4ren Antik\u00f6rpermangel-Syndromen) zunehmend h\u00e4ufig zur Behandlung von Erkrankungen mit vermuteter autoimmuner Ursache (z.B. idiopathische thrombozytopenische Purpura, autoimmunh\u00e4molytische An\u00e4mie, Hemmk\u00f6rperh\u00e4mophilie, Guillain-Barr\u00e9-Syndrom, Multiple Sklerose, Dermatomyositis, Systemischer Lupus erythematodes, Rheumatoide Arthritis) und bei Sepsis eingesetzt worden. So ist z.B. der Verbrauch von IVIG in den Niederlanden (15 Mio. Einwohner) von 150 kg im Jahr 1990 auf 250 kg im Jahr 1995 (14) gestiegen, und in Deutschland betrug der Umsatz im Jahr 2000 98 Mio. \u20ac (+22% gegen\u00fcber 1999; 1, 15). Da mehr als 50% der Verordnungen von IVIG die sog. \u201dOff-Label-Therapie\u201d betreffen und f\u00fcr viele Erkrankungen au\u00dferhalb der zugelassenen Indikationen gesicherte Erkenntnisse zur Wirksamkeit aus kontrollierten klinischen Studien nicht vorliegen, sind in den vergangenen Jahren zahlreiche Empfehlungen zum Einsatz von IVIG in prophylaktischer und in therapeutischer Absicht herausgegeben worden (16-19). Anhand einer systematischen Auswertung der in der englischen Fachliteratur zwischen 1981 und 1997 publizierten Arbeiten konnte k\u00fcrzlich gezeigt werden, da\u00df IVIG alleine in der H\u00e4matologie bei 28 unterschiedlichen Erkrankungen eingesetzt wurden (14). F\u00fcr die meisten dieser Erkrankungen liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor. Konsensus-Erkl\u00e4rungen f\u00fcr die \u201dOff-Label-Therapie\u201d raten entweder von einer IVIG-Gabe ab (z.B. bei aplastischer An\u00e4mie oder mikroangiopathischer h\u00e4molytischer An\u00e4mie) oder empfehlen den Einsatz nur nach Versagen der Standardtherapie bzw. bei Kontraindikationen f\u00fcr die Standardtherapie (z.B. bei autoimmunh\u00e4molytischer An\u00e4mie; 20). Am Beispiel der idiopathischen thrombozytopenischen Purpura (ITP), der chronischen lymphatischen Leuk\u00e4mie (CLL) und des Multiplen Myeloms soll die vorliegende Evidenz f\u00fcr die Gabe von IVIG und Empfehlungen f\u00fcr den rationalen Einsatz kurz diskutiert werden.<\/p>\n Wirkungsmechanismus:<\/b> IVIG-Pr\u00e4parationen enthalten > 97% intakte polyspezifische IgG-Molek\u00fcle mit einer Verteilung der IgG-Subklassen \u00e4hnlich wie im normalen Serum. Daneben finden sich in IVIG Spuren von IgA und IgM, l\u00f6slichen CD4-, CD8- und HLA-Molek\u00fclen, verschiedene Zytokine sowie Antik\u00f6rper gegen eine gro\u00dfe Zahl von Zytokinen, deren physiologische und klinische Relevanz jedoch noch unklar ist (21). Die Halbwertszeit der IVIG betr\u00e4gt ungef\u00e4hr drei Wochen; ihr Wirkungsmechanismus ist komplex und nur z.T. bekannt. Er umfa\u00dft neben der Substitution von IgG-Antik\u00f6rpern (z.B. im Rahmen sekund\u00e4rer Antik\u00f6rpermangel-Syndrome bei CLL oder Multiplem Myelom), die Blockade von Fc-Rezeptoren, die Hemmung der Komplementaktivierung, die Zufuhr anti-idiotypischer Antik\u00f6rper, Anti-Zytokineffekte, die Modulation von B- und T-Zell-Aktivierung und die verst\u00e4rkte Clearance von Autoantik\u00f6rpern (21). Diese Aktivit\u00e4ten spiegeln die Funktionen zirkulierender Immunglobuline f\u00fcr die Hom\u00f6ostase des normalen Immunsystems wider.<\/p>\n Anwendungsgebiete und klinische Studien:<\/b> Im Jahre 1996 sind von der American Society of Hematology (ASH) evidenzbasierte Richtlinien zur Diagnostik und Therapie der ITP bei Kindern, Erwachsenen, Schwangeren und Neugeborenen (von M\u00fcttern mit ITP) publiziert worden (22; s.a. AMB 1997, 31<\/b>, 38<\/a> und 53a<\/a>). Die Erarbeitung dieser Richtlinien, die u.a. auf einer gr\u00fcndlichen Literatursuche aus den Jahren 1966-1994 basierte, wurde durch die Tatsache erschwert, da\u00df f\u00fcr fast alle klinisch relevanten Aspekte die Evidenz der Kategorie I (d.h. aus randomisierten klinischen Studien) fehlte und Empfehlungen h\u00e4ufig nur auf der Basis von Evidenz der Kategorie V (d.h. kleine Fallstudien ohne Kontroll-Gruppe) gegeben werden konnten. Die meisten Studien w\u00e4hlten zudem als prim\u00e4ren Endpunkt den Surrogatmarker \u201dAnstieg der Thrombozyten\u201d an Stelle klinisch relevanter Endpunkte, wie z.B. H\u00e4ufigkeit von Blutungskomplikationen, Rezidive, Entwicklung einer chronischen ITP oder Letalit\u00e4t (50). Von acht bis 1997 publizierten randomisierten Studien zur Wirksamkeit von IVIG bei ITP wurden sieben bei Kindern mit neu diagnostizierter, unbehandelter ITP durchgef\u00fchrt (14). W\u00e4hrend f\u00fcr Kinder Evidenz der Kategorie I hinsichtlich eines rascheren Anstiegs der Thrombozyten nach IVIG vorliegt, findet sich in der Literatur f\u00fcr Erwachsene mit ITP keine Evidenz f\u00fcr die Wirksamkeit einer initialen Gabe von IVIG. Auch f\u00fcr die klinisch h\u00e4ufig durchgef\u00fchrte Gabe bei Patienten, die gegen\u00fcber der initialen Behandlung mit Kortikosteroiden refrakt\u00e4r waren, liegt nur Evidenz der Kategorie V vor. Dementsprechend konnten evidenzbasierte Richtlinien f\u00fcr die Gabe von IVIG bei Erwachsenen mit ITP nicht formuliert werden. Es wurden daher nur Empfehlungen ausgesprochen, die auf der (subjektiven) Meinung der dem Komitee angeh\u00f6renden H\u00e4matologen basieren (22). Auch f\u00fcr die Beantwortung der wegen der Kosten wichtigen Frage nach der Dosierung der IVIG bei ITP existieren nur wenige randomisierte Studien mit kleinen Patientenzahlen, die keine endg\u00fcltige Aussage erlauben. Nachdem urspr\u00fcnglich eine Dosierung von 0,4 g\/kg K\u00f6rpergewicht\/d \u00fcber f\u00fcnf Tage bzw. von 1 g\/kg\/d an zwei aufeinander folgenden Tagen empfohlen wurde, ergaben randomisierte Studien keinen Vorteil der zweimaligen Gabe von 1 g\/kg\/d gegen\u00fcber der einmaligen Gabe dieser Dosis (23); es fand sich jedoch ein Vorteil einer einmaligen Dosis von 1 g\/kg\/d gegen\u00fcber 0,5 g\/kg\/d (24).<\/p>\n Patienten mit CLL oder Multiplem Myelom haben neben St\u00f6rungen der zellul\u00e4r vermittelten Immunit\u00e4t und neben unspezifischen Defekten der Monozyten, NK-Zellen und Komplementaktivierung h\u00e4ufig eine Hypogammaglobulin\u00e4mie, die sie f\u00fcr z.T. lebensbedrohliche bakterielle Infektionen anf\u00e4llig macht. Die Hypogammaglobulin\u00e4mie kann durch Therapiema\u00dfnahmen (z.B. Kortikosteroide, alkylierende Zytostatika, Purin-Analoga, monoklonale Antik\u00f6rper, Hochdosis-Chemotherapie) noch verst\u00e4rkt werden. Dar\u00fcber hinaus haben insbesondere Patienten mit CLL h\u00e4ufiger Autoimmunopathien, wie z.B. autoimmunh\u00e4molytische An\u00e4mien (AIHA) und ITP (25). Es war deshalb naheliegend, den Wert der IVIG als Substitution bei Hypogammaglobulin\u00e4mie zur Infektionsprophylaxe und Behandlung der autoimmun bedingten Zytopenien zu untersuchen. Bei Patienten mit CLL und Hypogammaglobulin\u00e4mie und\/oder h\u00e4ufigen bakteriellen Infektionen wurden bisher vier randomisierte Studien (IVIG versus Plazebo oder versus keine Therapie) durchgef\u00fchrt, die alle eine Reduktion schwerer bakterieller Infektionen nach IVIG ergaben (14). Eine weitere randomisierte Studie verglich zwei unterschiedliche Dosierungen der IVIG (0,25 g\/kg versus 0,5 g\/kg jeweils alle vier Wochen); die h\u00f6here Dosierung brachte keinen Vorteil (26). Die Wirksamkeit einer prophylaktischen antibiotischen Therapie bei Patienten mit CLL wurde bisher nicht mit der von IVIG verglichen. Bei Patienten mit Multiplem Myelom konnten IVIG in einer doppeltblinden randomisierten Studie bakterielle Infektionen reduzieren, wobei insbesondere Patienten mit schlechtem Ansprechen auf eine Pneumovax-Vakzinierung und guter Knochenmarkfunktion profitierten (27). Kontrollierte klinische Studien zum Einsatz von IVIG bei Patienten mit CLL und AIHA oder ITP liegen nicht vor. Ein Therapieversuch mit IVIG sollte deshalb nur nach Versagen der Standardtherapie bzw. bei schwerer Blutungsneigung erfolgen.<\/p>\n Unerw\u00fcnschte Arzneimittelwirkungen:<\/b> Bei den UAW von IVIG mu\u00df zwischen h\u00e4ufigen Allgemeinreaktionen (Fieber, Sch\u00fcttelfrost, gastrointestinale Beschwerden, Kopf-, Glieder-, R\u00fcckenschmerzen, Dyspnoe, Bronchospasmus), seltenen echten allergischen Reaktionen (Atemnot, Schwindel, Kreislaufkollaps bis hin zur Bewu\u00dftlosigkeit) und schweren, fast ausschlie\u00dflich bei Patienten mit angeborenem selektivem IgA-Mangel auftretenden anaphylaktischen Reaktionen unterschieden werden (17, 28). Die Allgemeinreaktionen treten in Abh\u00e4ngigkeit von der verabreichten Einzeldosis und der Infusionsgeschwindigkeit bei 2-6% der Patienten auf und werden h\u00e4ufiger bei Patienten mit Antik\u00f6rpermangel-Syndromen beobachtet (28). F\u00fcr die Allgemeinreaktionen werden u.a. eine rasche Bildung von Antigen-Antik\u00f6rper-Komplexen mit \u00dcberforderung nachgeordneter Abbaumechanismen und eine dosisabh\u00e4ngige Aussch\u00fcttung endogener Kinine und\/oder Mediatoren verantwortlich gemacht. In den letzten Jahren h\u00e4ufen sich Berichte \u00fcber UAW einer hochdosierten IVIG-Therapie an den Nieren (Ausl\u00f6sung eines akuten Nierenversagens; 29). Als Risikofaktoren gelten eine vorbestehende Einschr\u00e4nkung der Nierenfunktion, Diabetes mellitus und h\u00f6heres Lebensalter. Die Pathogenese der durch IVIG ausgel\u00f6sten Nierensch\u00e4digung ist unklar. Diskutiert werden u.a. eine osmotisch bedingte Sch\u00e4digung der proximalen Nierentubuli durch den Zusatz stabilisierender Stoffe (z.B. Saccharose) und isch\u00e4mische St\u00f6rungen. Die f\u00fcr IVIG \u00fcblichen Reinigungsschritte \u00fcber die Cohn-Fraktionierung hinaus gelten als sicher im Hinblick auf die Virusinaktivierung gegen\u00fcber Hepatitis B und C und HIV. Heute d\u00fcrfen nur noch IVIG zugelassen werden, f\u00fcr deren Herstellung Plasma von Anti-HBV-, Anti-HCV- und HIV-negativen Spendern verwendet wurde.<\/p>\n Kosten:<\/b> Die Behandlung mit IVIG ist sehr teuer, insbesondere bei l\u00e4ngerer oder hochdosierter Gabe (z.B. bei ITP). Die Apotheken-Verkaufspreise (Grundlage: Rote Liste 2001) schwanken f\u00fcr 1,0 g der verschiedenen 7S-IVIG-Pr\u00e4parate zwischen 74 und 113 \u20ac. Demgegen\u00fcber liegen die Kosten f\u00fcr 1,0 g in Krankenhausapotheken bei ca. 26 \u20ac. Eine einmalige Substitution von IVIG (0,4 g\/kg K\u00f6rpergewicht) bei einem 70 kg schweren Patienten (z.B. mit CLL) kostet dementsprechend im ambulanten Bereich ca. 2140 \u20ac und station\u00e4r ca. 716 \u20ac. Diese Substitution mu\u00df bei entsprechender Indikation (s.o.) alle 3-4 Wochen wiederholt werden. Die Behandlung der ITP mit IVIG (1,0 g\/kg) bei einem 70 kg schweren Patienten kostet ambulant ca. 5370 \u20ac und station\u00e4r 1790 \u20ac. Diese Zahlen verdeutlichen die Notwendigkeit, die Indikation f\u00fcr IVIG stets genau zu pr\u00fcfen und die Dosierung entsprechend den aktuellen Richtlinien vorzunehmen (16-19, 22).<\/p>\n Empfehlung zur rationalen Verordnung:<\/b> Die Empfehlungen zur Gabe von IVIG bei ITP orientieren sich derzeit an den Richtlinien der ASH (22; s.a. AMB 1997, 31<\/b>, 38<\/a>und 53b<\/a>). Eine Untersuchung in Gro\u00dfbritannien zur Behandlung der akuten ITP bei Kindern hat die Schwierigkeiten bei der Umsetzung dieser Richtlinien in die klinische Praxis eindrucksvoll verdeutlicht (30). In dieser Auswertung erhielten 94 von insgesamt 356 Kindern mit Thrombozytenwerten < 20\/nl IVIG als initiale Therapie, obwohl hierf\u00fcr keine Indikation (z.B. Blutungsneigung) vorlag. Es darf vermutet werden, da\u00df auch Erwachsene mit ITP zu h\u00e4ufig bzw. in zu hoher Dosierung IVIG erhalten und hierdurch erhebliche Kosten verursacht werden. Die von der Europ\u00e4ischen Arzneimittelagentur (EMEA) ausgesprochene Empfehlung, Patienten mit Multiplem Myelom und CLL mit schwerer sekund\u00e4rer Hypogammaglobuli\u00e4mie und wiederholten Infektionen mit IVIG (Dosis: 0,2-0,4 g\/kg alle 3-4 Wochen) zu substituieren (31), wird nur durch wenige randomisierte Studien mit kleinen Patientenzahlen gest\u00fctzt. Alternative, kosteng\u00fcnstigere Therapiestrategien (z.B. prophylaktische Gabe von Antibiotika) sind bisher leider nicht in kontrollierten klinischen Studien gepr\u00fcft worden.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Der Teil 2 dieser \u00dcbersicht, in der beispielhaft Rituximab und Folins\u00e4ure besprochen werden, und das gemeinsame Literaturverzeichnis von Teil 1 und Teil 2 erscheinen in der n\u00e4chsten Ausgabe. 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