Eine wichtige Diskussion findet seit einigen Wochen im British Medical Journal statt. In der Ausgabe vom 23. M\u00e4rz 2002 hat die Medizinjournalistin Jeanne Lenzer die Amerikanische Herzgesellschaft (AHA) wegen der Leitlinien zur Thrombolysetherapie des Schlaganfalls mit Alteplase stark angegriffen (1). Sie warf der AHA vor, ungerechtfertigt im August 2000 ihre Empfehlungen zur Thrombolysetherapie beim akuten Schlaganfall aufgewertet zu haben, und zwar von vormals einer Klasse-IIb- (zweifelhafter Nutzen) zu einer Ia-Empfehlung (nachgewiesener Nutzen bzw. generelle \u00dcbereinkunft, da\u00df die Therapie effektiv und hilfreich ist).<\/p>\n
Einige Kritikpunkte von J. Lenzer an dieser Aufwertung sind, da\u00df die t\u00e4glichen klinischen Erfahrungen (2) und die Mehrzahl randomisierter Studien (s. AMB 1996, 30<\/b>, 12 und 62; 1998, 32<\/b>, 17<\/a>) gezeigt haben, da\u00df die Wahrscheinlichkeit, an einem Schlaganfall zu sterben, durch die Thrombolysetherapie ansteigt. Diese Tatsache werde in der AHA-Leitlinie nicht ausreichend ber\u00fccksichtigt. Das positive Votum der einflu\u00dfreichen Fachgesellschaft basiere im Wesentlichen auf nur einer Studie (NINDS-TPAST, 3), die aus mehreren Gr\u00fcnden kritisiert wird. So sollen die Schlaganfallpatienten zu Beginn der Lysetherapie weniger stark ausgepr\u00e4gte neurologische Symptome gehabt haben als die mit Plazebo behandelten. Durch diesen „Studienbias“ k\u00f6nne zumindest ein Teil des positiven Effekts der Thrombolysetherapie erkl\u00e4rt werden. Andere Untersuchungen, wie die Observationsstudie STARS (4) und ATLANTIS (5), wurden als positives Argument in die Entscheidung der AHA mit einbezogen, obwohl erhebliche methodische M\u00e4ngel best\u00fcnden und sie ohne Ausnahme von den Herstellerfirmen von Alteplase (Genentech, Boehringer Ingelheim) bezahlt wurden. Als erschwerend f\u00fcr eine objektive Beurteilung wird gewertet, da\u00df die Herstellerfirma und die „Principal Investigators“ von NINDS-TPAST und ATLANTIS sich weigern, die Rohdaten ihrer Studien herauszugeben und da\u00df es im Falle von ATLANTIS auch zu erheblichen Unregelm\u00e4\u00dfigkeiten bei der Publikation gekommen ist.<\/p>\n Lenzer hat recherchiert, da\u00df die AHA in den 90er Jahren von Genentech ca. 11 Mio. US$ erhalten hat; davon flossen 2,5 Mio. in den Bau ihrer neuen Zentrale in Dallas. In dieser Zeit hat die AHA ihre „Brain-Attack“-Kampagne initiiert, die auch in Deutschland zu erheblichen strukturellen Ver\u00e4nderungen gef\u00fchrt hat (z.B. Schaffung von Stroke Units, Schlaganfall-NAW). Das zentrale Anliegen der Kampagne war es, bei Patienten und \u00c4rzten ein Bewu\u00dftsein daf\u00fcr zu schaffen, da\u00df der Schlaganfall ein Notfall ist wie der Herzinfarkt mit \u00e4hnlichen Therapieoptionen. Zentraler inhaltlicher Punkt der Kampagne war die Thrombolysetherapie innerhalb von 3 Stunden nach Beginn der Symptome. Die AHA schrieb 1999 in ihrem Jahresbericht: „… Es wird gesch\u00e4tzt, da\u00df tPA bei ca. 400000 Schlaganfall-Patienten j\u00e4hrlich angewendet werden k\u00f6nnte, um Leben zu retten, Behinderungen zu vermindern und L\u00e4hmungen zur\u00fcckzubilden …“. Die Aussage, da\u00df tPA Leben retten kann, mu\u00dfte sp\u00e4ter zur\u00fcckgezogen werden, da sich hierf\u00fcr keine Beweise erbringen lie\u00dfen.<\/p>\n Das Votum der AHA-Experten f\u00fcr die Aufwertung der Lysetherapie beim akuten Schlaganfall in eine Klasse-I-Indikation fiel mit 8:1 Stimmen eindeutig aus. Sechs von acht dieser positiv wertenden Experten hatten nachweislich finanzielle Verbindungen zu den Herstellern von Alteplase. Die ausf\u00fchrliche Begr\u00fcndung des negativ votierenden Experten wurde niemals publiziert. Er bestand \u00fcbrigens darauf, da\u00df sein Name nicht in den Guidelines erscheinen sollte.<\/p>\n Andere gro\u00dfe Fachgesellschaften kommen zu wesentlich zur\u00fcckhaltenderen Bewertungen der Lysetherapie als die AHA, und auch die Cochrane-Collaboration urteilt in diesem Jahr, da\u00df die publizierten Daten zwar ermutigend seien, ein routinem\u00e4\u00dfiger Gebrauch aber derzeit nicht zu empfehlen sei (6).<\/p>\n Drei Professoren der Universit\u00e4t von Kalifornien nehmen zu den Vorw\u00fcrfen in derselben Ausgabe des Br. Med. J. Stellung („Thrombolysis in Stroke: it works!“; 11). Sie m\u00fcssen allerdings ihre N\u00e4he zur Industrie bekennen und eine Vielzahl (insgesamt 81!) finanzieller Zuwendungen, u.a. von Genentech und Boehringer Ingelheim, deklarieren. Hierzu merken sie an, da\u00df erst die Tatsache, da\u00df Wissenschaftler \u00fcberhaupt Zuwendungen von der Industrie erhalten, sie als kompetent ausweisen. Die Forderung von J. Lenzer, da\u00df nur finanziell unabh\u00e4ngige Experten Leitlinien erstellen sollten („Extreme financial correctness“), wird als Luftschlo\u00df zur\u00fcckgewiesen. Experten, die keine Forschungsgelder erhalten, seien nicht am Puls der Entwicklung und verst\u00fcnden daher zu wenig von der zu beurteilenden Materie.<\/p>\n Inhaltlich wird darauf hingewiesen, da\u00df es nicht eine, sondern sechs Studien g\u00e4be, die zweifelsfrei nachgewiesen h\u00e4tten, da\u00df die tPA-Lyse, wenn sie innerhalb von 3 Stunden erfolgt, einen Nutzen bringt. Die gepoolten Daten wiesen mit hoher statistischer Power (p = 0,00002) eine absolute Risikoreduktion von 13% nach, und die „Number needed to treat“ betrage 9. Die sechs zitierten randomisierten Studien erweisen sich jedoch als nur 3 Studien (ATLANTIS, ECASS, NINDS-TPAST: 3, 5, 7), wobei jeweils eine Subgruppen-Analyse als eigenst\u00e4ndige Studie hingestellt wird (8, 9). In Anbetracht der H\u00e4ufigkeit von Schlaganf\u00e4llen in den Notaufnahmen m\u00fcssen diese Studien zahlenm\u00e4\u00dfig als v\u00f6llig unterdimensioniert gelten. Insgesamt wurden n\u00e4mlich die Behandlungsergebnisse von nur 465 Patienten, die mit tPA behandelt wurden, gepoolt und zur Grundlage der Klasse-I-Empfehlung der AHA. Zum Vergleich: bevor die Thrombolyse beim Herzinfarkt empfohlen wurde, sind viele tausend Patienten im Rahmen von Megastudien thrombolytisch behandelt worden, und noch heute sind diese Empfehlungen im Flu\u00df.<\/p>\n Die Diskussion um die Objektivit\u00e4t von Leitlinien ist notwendig. \u00c4rzten wird es heute leider nicht leicht gemacht, an objektive Informationen zu gelangen. T\u00e4glich werden sie von verschiedenen Seiten mit „Informationen“ zur zeit- und sachgem\u00e4\u00dfen Diagnostik und Therapie konfrontiert. Diese Ratschl\u00e4ge kommen ungefragt von sogenannten Experten und Fachgesellschaften, die selten unabh\u00e4ngig sind und in der Mehrzahl vorwiegend der Meinungsmanipulation, also der Werbung, dienen. Leitlinien sollten eigentlich in diesem Meer von Informationen ein Orientierungspunkt sein.<\/p>\n Wie wir schon oft dargelegt haben, stehen zu viele Experten auf den Gehaltslisten der Industrie (hier sind nicht die sog. Drittmittel gemeint; s.a. AMB 2002, 36<\/b>, 31). Wenn diese Verbindungen so weit gehen wie bei den drei Wissenschaftlern der Universit\u00e4t von Kalifornien, dann ist ihre Meinung, quasi aus formalen Gr\u00fcnden, prinzipiell als befangen abzulehnen. Auch viele Fachgesellschaften und ihre Sprecher werden von der Industrie installiert und finanziert und sind somit nur ihre Erf\u00fcllungsgehilfen (\u201dhabilitierte Pharmareferenten\u201d) bzw. erf\u00fcllen einen Selbstzweck. Leider besteht hier keine Deklarationspflicht f\u00fcr die Abh\u00e4ngigkeiten und somit auch keinerlei Transparenz.<\/p>\n Wenn man \u00fcber diese Manipulationsprozesse nachdenkt, w\u00e4chst der Wunsch nach einer ordnenden Hand. Aber wer k\u00f6nnte eine solche Aufgabe \u00fcbernehmen? Besonders effektiv, wenn auch nicht immer ganz fair, sind Verbraucherschutz-Vereinigungen. Solche Institutionen gibt es in den USA (z.B. „Public Citizen“, 10). Sie \u00fcberwachen nicht nur den Medizinmarkt, sondern auch die Ern\u00e4hrungsindustrie, die Medien und die Politik. Mi\u00dfst\u00e4nde werden in einer in Deutschland undenkbaren Offenheit angeprangert und Ro\u00df und Reiter genannt. Auf diesem Sektor ist Deutschland noch Entwicklungsland. Leider behindern unsere Gesetze auch derartige Aktivit\u00e4ten. Trotzdem besteht die Hoffnung, da\u00df im Rahmen der Verbesserung des Verbraucherschutzes vergleichbare Plattformen entstehen.<\/p>\n Ein anderer Weg sind staatliche Institutionen wie das britische NICE (N<\/b>ational I<\/b>nstitute of C<\/b>linical E<\/b>xcellence), die sich um eine objektive Beurteilung von Therapieverfahren bem\u00fchen. NICE f\u00fchrt auch dringend notwendige Berechnungen zur Kosteneffektivit\u00e4t durch, was bei uns oft als „unethisch“ angesehen wird, aber in den Zeiten der Budgetierung unerl\u00e4\u00dflich ist. Nat\u00fcrlich werden auch die Urteile von NICE heftig kritisiert, teilweise zu Recht, meist aber zu Unrecht. Trotzdem scheint ein solches Instrument gerade in Deutschland sinnvoll, um uns \u00c4rzten mehr Orientierung zu geben. Es gibt z.B. einen \u201dKoordinierungsauschu\u00df\u201d, der die Entscheidungen der Bundesaussch\u00fcsse und des Ausschusses Krankenhaus koordinieren soll. Dieser Ausschu\u00df hat k\u00fcrzlich inhaltlich-kritisch zur nationalen Leitlinie Diabetes Stellung genommen (12). Entwickelt sich hier eine Institution, wie wir sie brauchen?<\/p>\n Fazit:<\/b> Die Thrombolysetherapie beim akuten Schlaganfall innerhalb von 3 Stunden nach Beginn der Symptome ist eine Therapieoption, die noch in weiteren prospektiven Studien evaluiert werden mu\u00df. Die bisherigen Studiendaten reichen unserer Meinung nach nicht aus, um eine generelle positive Empfehlung, wie sie von der AHA formuliert wurde, auszusprechen. Auch Leitlinien und ihre Verfasser unterliegen, wie dieses Beispiel zeigt, dem Einflu\u00df merkantiler Interessen. Beide m\u00fcssen daher sehr kritisch beobachtet werden.<\/p>\n Literatur<\/b><\/p>\n Eine wichtige Diskussion findet seit einigen Wochen im British Medical Journal statt. In der Ausgabe vom 23. M\u00e4rz 2002 hat die Medizinjournalistin Jeanne Lenzer die Amerikanische Herzgesellschaft (AHA) wegen der Leitlinien zur Thrombolysetherapie des Schlaganfalls mit Alteplase stark angegriffen (1). 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