Der 18. Oktober 2001 – ein gro\u00dfer Tag in der Geschichte der Evidenz-basierten Medizin in Deutschland: Die deutsche Bundesregierung und die f\u00fcnf im Bundestag vertretenen Parteien einigen sich, ein Deutsches Mammographie-Programm zur Fr\u00fcherkennung von Brustkrebs aufzulegen. Dabei berufen sie sich ausdr\u00fccklich auf die Evidenzlage aus sieben randomisierten Studien an 500000 Frauen. 10 Jahre nach Beginn der Diskussion \u00fcber Evidenz-basierte Medizin ist die Leitidee ganz oben angekommen – ein gro\u00dfer Sieg f\u00fcr die Verfechter einer rationalen Medizin.<\/p>\n
Der 18. Oktober 2001 – ein gro\u00dfer Tag in der Geschichte der Evidenz-basierten Medizin weltweit. Zeitgleich erschien die neue Version des Cochrane-Reviews \u00fcber \u201dScreening for Breast Cancer with Mammography\u201d (www.cochrane.de<\/a>) und eine ausf\u00fchrliche Fassung des Reviews im Lancet (1). Mehr als 10 Jahre nach Geburt des Begriffs „EbM“ ist das regelm\u00e4\u00dfige Erstellen und „Updaten“ von Reviews Routine geworden. Das gleichzeitige Erscheinen beider Artikel bei der Cochrane Collaboration und in einem renommierten Journal ist au\u00dferdem ein H\u00f6hepunkt der wissenschaftlichen Diskurs-Kultur, hatten sich doch die Cochrane-Editoren mit einem Teil der Schlu\u00dffolgerungen der Reviewer nicht anfreunden k\u00f6nnen, den man deshalb jetzt nur im Lancet nachlesen kann. In den gemeinsamen Teilen und der diesbez\u00fcglichen Schlu\u00dffolgerung sind aber beide Versionen identisch. Welch eine kulturelle Errungenschaft: we agree where we agree and where we disagree.<\/p>\n Es schien also gut zu stehen um die Idee der Evidenz-basierten Medizin im Oktober 2001, wenn, ja wenn da nicht ein kleiner Sch\u00f6nheitsfehler w\u00e4re: W\u00e4hrend die deutsche Politik unisono konstatiert, da\u00df sich laut Evidenzlage die Brustkrebs-Mortalit\u00e4t von 50-70j\u00e4hrigen Frauen durch Mammographie-Programme um 20-30% senken lasse, stellen Cochrane und Lancet \u00fcbereinstimmend fest: In diesem Review gelang es nicht, eine Reduktion der Gesamt-Mortalit\u00e4t festzustellen. Den qualitativ besten Studien gelang es dar\u00fcber hinaus nicht einmal, eine Reduktion der Brustkrebs-Mortalit\u00e4t zu belegen.<\/p>\n Hohe Evidenz f\u00fcr zwei sich gegens\u00e4tzlich ausschlie\u00dfende Positionen? Wie ist das m\u00f6glich? Haben die Autoren verschiedene Studien herangezogen? Mu\u00df man das Kleingedruckte lesen, um die Aussagen richtig zu interpretieren? Gibt es gar eine dritte M\u00f6glichkeit zwischen Ja und Nein? Nichts dergleichen ist der Fall. Beide Urteile beruhen auf denselben sieben Studien, an beiden Bewertungen sind namhafte Wissenschaftler beteiligt, die sich auf die gleichen Prinzipien und Qualit\u00e4tsma\u00dfst\u00e4be berufen. Eine Kompromi\u00df-Position zwischen Ja und Nein gibt es nicht: Wenn die Mammographie nutzt, mu\u00df ein Vorsorgeprogramm mit gro\u00dfem pers\u00f6nlichem Engagement und finanziellem Aufwand umgesetzt werden, um die in Aussicht stehende Ernte auch wirklich in die Scheuer zu fahren. Hier sollte Evidenz-basierte Medizin die Grundlage liefern – und nun diese Divergenz in den Stellungnahmen. Kein Zweifel: die Evidenz-basierte Medizin hat Erkl\u00e4rungsnotstand.<\/p>\n Es ist wohl kein Zufall, da\u00df dieses Desaster die Evidenz-basierte Medizin nicht bei der Bewertung von therapeutischen Zug\u00e4ngen, sondern in der Diagnostik ereilt, und hier insbesondere im Bereich der Vorsorge, der sogenannten Prim\u00e4r-Pr\u00e4vention bei symptomlosen augenscheinlich Gesunden. In der therapeutischen Forschung werden die Cochrane-Reviews trotz partikul\u00e4rer Kontroversen im Allgemeinen sehr gesch\u00e4tzt. Sie geben Hilfestellungen in Entscheidungssituationen und Sicherheit im \u00e4rztlichen Alltag. In der Diagnostik hingegen ist das Beratungs-Bed\u00fcrfnis auf Arzt- wie auf Patientenseite im Allgemeinen weniger stark ausgepr\u00e4gt. Es erscheint doch so einfach: wir gehen auf Nummer Sicher und probieren einfach mal alles aus, was uns die moderne Medizinwelt so zu bieten hat. Information kann nie schaden, und wenn man f\u00fcr alles Vorsorge getroffen hat, kann man ruhiger schlafen, es wird schon nichts passieren, oder zumindest hat man alles getan, was in der eigenen Macht steht. Fl\u00e4chendeckende Vorsorge-Programme sind doch geradezu Pflicht im modernen Wohlfahrtsstaat.<\/p>\n Diese Philosophie der Maximal-Diagnostik w\u00fcrde auch tats\u00e4chlich wundervoll funktionieren (und ihre Grenze erst in der Kosten-Explosion des Gesundheitswesens finden), wenn die verwendeten Diagnose-Methoden tats\u00e4chlich so perfekt w\u00e4ren, wie wir sie uns w\u00fcnschen, und – eine Zusatz-Bedingung, die oft \u00fcbersehen wird – wenn eine wirksame Therapie f\u00fcr die jeweils zu diagnostizierende Krankheit vorliegt, die Nutzen aus dem durch das Screening gewonnenen Zeitvorsprung ziehen kann. Dabei wird im Allgemeinen v\u00f6llig untersch\u00e4tzt, welch hohe Anforderungen im jeweiligen Fall sowohl an die G\u00fcte der Diagnostik wie an die Effektivit\u00e4t der Therapie gestellt werden m\u00fcssen. Die entscheidende Einflu\u00dfgr\u00f6\u00dfe ist die H\u00e4ufigkeit oder, besser gesagt, die Seltenheit der Erkrankung, gegen die Vorsorge getroffen werden soll. Wird z.B. ein Screening-Programm mit 99% Sensitivit\u00e4t und 99% Spezifit\u00e4t (das w\u00e4re eine sehr gute Quote) auf eine Population mit einer Erkrankungs-Pr\u00e4valenz von 1 auf 1000 angewendet, so ist im Mittel 99% von 0,1% der Screening-Population krank und Test-positiv (Sensitivit\u00e4t), hingegen 1% der Population (100 minus Spezifit\u00e4t) falsch positiv (Spezifit\u00e4t = richtig Negative pro alle Gesunde). In unserem Falle k\u00e4men also auf einen richtig positiven 10 falsch positive Patienten. Wird auf diesen Personenkreis eine aufwendigere Diagnostik bzw. eine wirksame Therapie mit wenigen Nebenwirkungen angewandt, so m\u00f6gen die Chancen noch recht gut sein, einen positiven Effekt zu erzielen. Wird hingegen dasselbe Screening-Programm auf eine Population mit einer Erkrankungs-Pr\u00e4valenz von 1 auf 100000 angewendet, so befinden sich im Mittel unter 1000 Test-Positiven nur noch ein Kranker und 999 Falsch-Positive. Unter diesen Umst\u00e4nden hat es auch eine gute Therapie sehr schwer, \u00fcberzeugende Ergebnisse zu erzielen.<\/p>\n Die Erfolgsbilanz eines solchen Programms wird weiter geschm\u00e4lert, wenn die Qualit\u00e4t des Screening-Verfahrens in der Breitenanwendung nachl\u00e4\u00dft, das Screening zur Vorsicht auf unverd\u00e4chtige Personengruppen ausgedehnt wird, die Screening-Intervalle unangemessen eng gew\u00e4hlt werden, andere Pr\u00e4ventions-Ma\u00dfnahmen vernachl\u00e4ssigt werden, die Therapie-Indikation zu sp\u00e4t (oder genauso verheerend: zu gro\u00dfz\u00fcgig) gestellt wird oder die Nebenwirkungen nicht beachtet werden. In der Realit\u00e4t ist ein Vorsorge-Programm f\u00fcr seltene Erkrankungen deshalb alles andere als ein einfaches Nachgucken und auf Nummer-Sicher-Gehen. Der statistische Hebel ist grausam: jede auch nur geringf\u00fcgige Reduktion der Pr\u00e4valenz mu\u00df durch geradezu \u00fcbermenschliche Anstrengungen kompensiert werden, um zum Erfolg zu f\u00fchren. Es ist tats\u00e4chlich die sprichw\u00f6rtliche Suche nach der Nadel im Heuhaufen, die auch bei der theoretisch perfekten Nachforschung mit einem Magneten in der Praxis an der Vielzahl anderer metallischer Verunreinigungen unserer Umwelt scheitert. Und dabei ist in der Bilanz noch nicht einmal ber\u00fccksichtigt, da\u00df die Suche allein schon den Heuhaufen kr\u00e4ftig durcheinander wirbelt und kein Halm mehr auf seinem Platz ist. Genauso beim Screening: Was bedeutet es f\u00fcr eine Frau, die regelm\u00e4\u00dfig zur Mammographie geht, da\u00df sie bereits bis zur zehnten Mammographie eine Chance von 49% hat, sich einen falsch-positiven Befund einzuhandeln, wie ein anderer Lancet-Artikel gezeigt hat (2)?<\/p>\n Aber nicht nur f\u00fcr die Organisatoren eines solchen Screening-Programms ist die Qualit\u00e4tsanforderung verheerend. Dasselbe gilt f\u00fcr jeden, der in einer Studie die Qualit\u00e4t eines Screening-Programms \u00fcberpr\u00fcfen will. Die geringe Pr\u00e4valenz hat zur Folge, da\u00df begleitende Studien wesentlich gr\u00f6\u00dfer sein m\u00fcssen als therapeutische Studien zu \u00e4hnlichen Effektgr\u00f6\u00dfen. Die Studien m\u00fcssen randomisiert durchgef\u00fchrt werden, da sonst der Selbst-Selektions-Bias nicht zu beherrschen ist (paradoxerweise gehen die Gesunden zumeist eher zur Screening-Untersuchung als die Kranken). Das bedeutet, da\u00df man eine gro\u00dfe Gruppe von Personen nicht in das Screening-Programm, sondern nur in das Auswertungsprogramm einbeziehen darf. Parallel zur Einf\u00fchrung eines fl\u00e4chendeckenden Programms d\u00fcrfte das kaum m\u00f6glich sein. Wegen der erforderlichen langen Nachbeobachtungszeiten (der Nutzen vieler Programme ist erst langfristig zu erwarten) m\u00fcssen deshalb solche Studien fr\u00fch aufgelegt werden. Als Ausweg wird deshalb gelegentlich vorgeschlagen, alle Personen zur Vorsorge einzuladen, aber nur eine zuf\u00e4llige H\u00e4lfte der Test-positiven zu therapieren. Dieser Vorschlag ist jedoch methodisch und ethisch unzureichend: die eventuell vielf\u00e4ltigen Nebenwirkungen des Screening-Programms bleiben au\u00dfen vor, und es ist etwas anderes, einer gesunden Person ein zweifelhaftes Screening-Programm vorzuenthalten oder einer Test-positiven Person die Chance auf eine als wirksam erwiesene Therapie zu verweigern.<\/p>\n Ein fast un\u00fcberwindliches Problem ist zudem die eigentlich erforderliche Verblindung, die in der Praxis kaum umzusetzen ist: \u00dcber Jahre bis Jahrzehnte m\u00fc\u00dften alle F\u00e4hrnisse, denen die Gescreenten unterliegen, ohne Kenntnis der Gruppenzugeh\u00f6rigkeit („blinded reading“) bewertet werden, auch solche, die nicht unmittelbar mit der betrachteten Krankheit, aber eventuell mit dem Screening und seinen Folgen zusammenh\u00e4ngen k\u00f6nnen, z.B. Biopsie- oder Bestrahlungsfolgen (in diesem Punkt hatten die Mammographie-Cochrane-Reviewer besondere Bedenken bei den bisher durchgef\u00fchrten Studien). In der Bilanz ist die Bewertung eines Screening-Programms ein \u00e4hnlich schwieriges Vorhaben wie die Durchf\u00fchrung des Screening-Programms selbst. Hier st\u00f6\u00dft die wissenschaftliche Forschung an ihre Grenzen.<\/p>\n Wie also umgehen mit dem Anspruch der Evidenz-Basiertheit? Ihn als unrealistisch aufgeben? Keineswegs. Schauen wir uns die aktuellen Reviews zu therapeutischen Ans\u00e4tzen an: Viele heute gekl\u00e4rte Fragen h\u00e4tte man auch mit einem Evidenzansatz vor 10 Jahren gar nicht kl\u00e4ren k\u00f6nnen, weil die Evidenzbasis schlicht unzureichend war. Trotzdem hat das Streben nach dieser Basis Erfolg gehabt. Wir sollten uns allerdings zugeben, da\u00df es Bereiche gibt, in denen mit menschenm\u00f6glichen Anstrengungen eine befriedigende Evidenzlage nicht zu erreichen ist. Das Mammographie-Screening geh\u00f6rt m\u00f6glicherweise dazu: Die Cochrane-Reviewer haben einen zur Bewertung der Folgen f\u00fcr die Gesamt-Mortalit\u00e4t erforderlichen Stichprobenumfang von 2 Millionen Frauen errechnet, der wohl nicht mehr zu erreichen ist. Die Fortsetzung der bestehenden Studienprogramme wird uns nicht aus dem Dilemma befreien. W\u00e4hrend diese Zeilen entstehen, wiederholen sich die Vorg\u00e4nge aus dem Jahr 2001 auf der Basis weiterer Studienergebnisse f\u00fcr die Altersgruppe der 40-49j\u00e4hrigen: Die Ausgabe der Ann. Intern. Med. vom 3. September 2002 enth\u00e4lt nebeneinander die neuesten Analyse-Ergebnisse zur kanadischen Screening-Studie mit einer negativen Empfehlung f\u00fcr Frauen zwischen 40 und 49 Jahren (3, 4) und einen neuen Review der U.S. Preventive Services Task Force mit einer positiven Empfehlung zur Mammographie (5, 6) auf gleicher Datenbasis, unterschiedslos f\u00fcr Frauen zwischen 40 und 69 Jahren. Beide Seiten haben aufgrund der laufenden Debatte statistisch erheblich aufger\u00fcstet, n\u00e4her gekommen sind sie sich dadurch nicht. Gleich zwei Editorials k\u00f6nnen angesichts dieser Situation auch nur die Krise der Evidenz-basierten Medizin konstatieren (7, 8).<\/p>\n Hei\u00dft das, auf das Mammographie-Screening zu verzichten? Nicht unbedingt. Vielmehr ist hier in Anbetracht der unzureichenden Evidenzlage eine politische Entscheidung zu treffen: F\u00fcrchten wir eher die Gefahr, eine m\u00f6glicherweise f\u00fcr viele Frauen hilfreiche Ma\u00dfnahme zu unterlassen, oder das Risiko eines unn\u00fctzen Aufwandes mit unangenehmen Nebenerscheinungen? Die Antwort wird von der Einsch\u00e4tzung der Evidenzlage und der pers\u00f6nlichen Risikobereitschaft abh\u00e4ngen. Solche B\u00fcndelung von unterschiedlichen Pr\u00e4ferenzen ist eine prim\u00e4re Aufgabe der Politik.<\/p>\n Leider ist jedoch Politik an dieser Stelle (wie es wohl auch sonst gelegentlich vorkommen soll) nicht ehrlich: Sie schiebt, wie wir lesen konnten, die angebliche Evidenzlage vor. Und hier kommen wir zu dem eigentlichen Dilemma, in dem wir uns mit der Evidenz-basierten Medizin befinden: Nicht ihre Begrenztheit ist das Problem, sondern ihre Verwendbarkeit. Es scheint auf den ersten Blick, als h\u00e4tte die Evidenz-basierte Medizin die Politik durchdrungen. Doch das Gegenteil ist der Fall: Die Politik hat den Nutzen des Kampfbegriffs „EbM“ erkannt und beginnt, die Evidenz-basierte Medizin zu durchdringen. Die weltweite EbM-Bewegung hat leider auch selbst zu dieser Entwicklung beigetragen. In dem Bestreben, rationale Prinzipien in der medizinischen Praxis durchzusetzen, war eine all zu offene Diskussion der Grenzen dieses Ansatzes verst\u00e4ndlicherweise nicht immer opportun. Nun mu\u00df verloren gegangenes Terrain wieder eingeholt werden. Die Stellungnahmen des Deutschen Netzwerkes zur Debatte um das Mammographie-Screening lassen erkennen, da\u00df zumindest hier zu Lande die Herausforderung angenommen wird.<\/p>\n Aber l\u00e4\u00dft sich das Terrain noch einholen? Ein Blick auf die Homepage der Deutschen Gesellschaft f\u00fcr Senologie (www.senologie.org), die das Mammographie-Screening propagiert und deren Mitglieder wohl auch \u00fcberwiegend davon profitieren w\u00fcrden, zeigt, wie weit wir gekommen sind. Die Evidenzlage bei der Mammographie wird hoch gelobt und die Notwendigkeit der Einf\u00fchrung eines fl\u00e4chendeckenden Programms daraus abgeleitet. Die mangelnde Evidenzlage bei der Brustkrebs-Selbstuntersuchung wird beklagt und deshalb der Nutzen in Zweifel gezogen, vor allem, wenn sie an die Stelle der Mammographie treten sollte. Trotzdem soll sie weiter empfohlen werden, da sie Frauen f\u00fcr das Thema Vorsorge sensibilisiert und mammographiebereit macht. Zur klinischen Untersuchung durch den Arzt l\u00e4gen keine randomisierten Studien vor. Trotzdem wird diese Untersuchung dringend empfohlen, u.a. weil sie helfe, falsch negative Mammographie-Befunde zu erkennen. Die Untersuchung sei auch deshalb so n\u00fctzlich, weil \u00c4rzte auch Tumorgr\u00f6\u00dfen von unter einem cm ertasten k\u00f6nnten, eine F\u00e4higkeit, die Frauen bei der Selbstuntersuchung glatt abgesprochen wird. Woher die Autoren das zu wissen meinen, bleibt unklar; in diesen Abschnitten kommt vorsichtshalber das Wort „Evidenz“ nicht vor. Hier wird mit dreierlei Ma\u00df gemessen. Wir sehen hier einen interessengeleiteten, willk\u00fcrlichen Umgang mit den Anforderungen an die Evidenzlage einer Untersuchung, die den ansonsten inflation\u00e4ren Umgang mit dem Wort „Evidenz-basiert“ wirkungsvoll kompensiert.<\/p>\n Wir erkennen hier das Kardinalproblem der Evidenz-basierten Medizin, das sie seit Anbeginn begleitet: Sie trifft auf Menschen (\u00c4rzte, Standesvertreter, Hersteller, Regulatoren, Patienten), die sich in vielen Punkten bereits positioniert haben. Die Unschuld des Nicht-Wissens und Nicht-bereits-gehandelt-Habens weisen \u00fcberwiegend nur die Jungen und die Newcomer auf. F\u00fcr uns alle anderen gilt die Frage: in welchem Umfang lassen wir uns auf neue Evidenz und neue Argumente ein? Nur wenn wir bereit sind, uns durch die Evidenz-basierte Medizin bewegen zu lassen, wird die Leitidee etwas bewirken. Anderenfalls verkommt sie zum Spielball der Interessen. Es liegt an uns, ob unsere Kinder beim Begriff „Evidenz-basierte Medizin“ mi\u00dftrauisch werden, weil sie einen politisch motivierten Durchsetzungstrick oder einen Verkaufsversuch vermuten, oder ob sie darin etwas sehen, woran man glauben kann.<\/p>\n <\/b><\/p>\n Literatur<\/b><\/p>\n Der 18. Oktober 2001 – ein gro\u00dfer Tag in der Geschichte der Evidenz-basierten Medizin in Deutschland: Die deutsche Bundesregierung und die f\u00fcnf im Bundestag vertretenen Parteien einigen sich, ein Deutsches Mammographie-Programm zur Fr\u00fcherkennung von Brustkrebs aufzulegen. 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