Seit Herbst letzten Jahres ist eine Zusammenfassung des National Cholesterol Education Program (NCEP) und Adult Treatment Panel III der USA im Internet abrufbar (1). Sie ist zwar sehr umfangreich, gibt jedoch eine gute \u00dcbersicht \u00fcber Diagnostik und Therapie von Fettstoffwechselst\u00f6rungen. Aktuelle deutsche Leitlinien von Fachgesellschaften zu diesem Thema sucht man vergeblich. Die im NCEP empfohlenen (sehr strengen) Therapieziele sind in Tab. 1 dargestellt. Studien zeigen, da\u00df nur ca. 60% der Patienten diese Ziele mit der Standarddosis eines Statins erreichen. Bei den \u00fcbrigen 40% kann eine Eskalation der Therapie erwogen<\/i> werden. Dazu stehen neben der Verdopplung der Statindosis eine Reihe unterschiedlicher Substanzen zur Verf\u00fcgung. Tab. 2 zeigt eine \u00dcbersicht dieser Medikamente mit dem zu erwartenden Effekt auf die Lipidkonzentrationen.<\/p>\n
In den letzten Monaten wird in Kliniken und Praxen intensiv f\u00fcr Ezetimib (Ezetrol) geworben. Es handelt sich dabei um einen neuen Cholesterin-Resorptionshemmer, der seit letztem Herbst in Deutschland, der Schweiz und den USA zur Mono- oder kombinierten Therapie mit Statinen bei prim\u00e4rer und famili\u00e4rer Hypercholesterin\u00e4mie zugelassen ist.<\/p>\n
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik:<\/b> Ezetimib geh\u00f6rt zur Substanzgruppe der Azetidinone; es ist ein Prodrug und wird nach oraler Applikation z\u00fcgig resorbiert. Im D\u00fcnndarm und in der Leber wird es zu dem pharmakologisch wirksamen Ezetimib-Glukuronid konjugiert, \u00fcber die Galle ausgeschieden und gelangt in den enterohepatischen Kreislauf. Ezetimib-Glukuronid inhibiert die Resorption von Nahrungscholesterin und endogenem bili\u00e4rem Cholesterin im B\u00fcrstensaum der D\u00fcnndarmenterozyten. Der molekulare Wirkmechanismus ist bisher nicht gekl\u00e4rt. Die Aufnahme von Triglyzeriden und fettl\u00f6slichen Vitaminen wird nicht gest\u00f6rt. Die maximale Plasmakonzentration wird etwa eine Stunde nach Einnahme erreicht. Die effektive Halbwertszeit schwank individuell zwischen 13 und 21 Stunden. Es wird zu 78% \u00fcber die Faeces und zu 11% renal eliminiert (3). Eine Dosierung von 10 mg Ezetimib einmal t\u00e4glich hat sich als optimal herausgestellt. Die Einnahme kann unabh\u00e4ngig von der Nahrungsaufnahme erfolgen.<\/p>\n
Sudhop et al. haben in einer Studie mit 18 Probanden gezeigt, da\u00df Ezetimib zwar die Aufnahme des Cholesterins beim Menschen bis zu 54% hemmt, jedoch andererseits die hepatische Cholesterinsynthese um 89% steigert (4). Dieser gegenl\u00e4ufige Effekt resultiert in einer LDL-Senkung um 24% bei Monotherapie. Die Kombination mit Cholesterinsynthese-Hemmern (Statinen) scheint theoretisch g\u00fcnstig. Ob jedoch die gesteigerte Cholesterinsynthese langfristig negative Effekte auf kardiovaskul\u00e4re Erkrankungen hat, ist gegenw\u00e4rtig nicht klar. Die Triglyzeride bessern sich, ebenso wie das HDL-Cholesterin, nur leicht. Die Tagestherapiekosten liegen bei 1,84 EUR (s. Tab. 4).<\/p>\n
Klinische Studien:<\/b> Die Ergebnisse der ersten gr\u00f6\u00dferen randomisierten, plazebokontrollierten Doppeltblindstudien bei Patienten mit essentieller und famili\u00e4rer, homozygoter Hypercholesterin\u00e4mie liegen vor (5-8).<\/p>\n
Dujovne et al. (5) ver\u00f6ffentlichten im November 2002 eine multizentrische Studie mit 892 Patienten mit essentieller Hypercholesterin\u00e4mie (LDL > 130 mg\/dl und Triglyzeride < 350 mg\/dl). In einer 2-12w\u00f6chigen \u201dWashout-Phase\u201d wurde die bestehende cholesterinsenkende Medikation abgesetzt; danach folgte eine 4-8w\u00f6chige Einf\u00fchrungsphase mit Plazebo und die Randomisierung. Anschlie\u00dfend erhielten die Probanden 12 Wochen lang entweder Plazebo oder 10 mg Ezetimib\/d.<\/p>\n
In der Verum-Gruppe kam es zu einem signifikanten Abfall der LDL-Konzentration um 16,9% und der Triglyzeride um 5,7%; das HDL stieg um 1,3%. UAW traten bei 63% in der Verum- bzw. bei 64% in der Plazebo-Gruppe auf. \u201dAllergische\u201d Hautreaktionen sind geh\u00e4uft in der Ezetimib-Gruppe beobachtet worden. Jedoch sistierten diese Hauterscheinungen trotz Weitergabe der Medikation. Bei 4% bzw. 3% der Teilnehmer in Ezetimib- bzw. Plazebo-Gruppe wurden die Nebenwirkungen als so ernst eingestuft, da\u00df diese Patienten von der Studie ausgeschlossen wurden. Bei zwei Patienten wurde Ezetimib gestoppt, weil die Lebertransaminasen stark angestiegen waren.<\/p>\n
Gagn\u00e9 et al. (6) berichten von 769 Probanden mit prim\u00e4rer Hypercholesterin\u00e4mie, die trotz Standarddosierung von Statinen die Zielwerte des NCEP nicht erreicht hatten und 8 Wochen lang zus\u00e4tzlich zur unver\u00e4ndert weiterlaufenden Statinmedikation 10 mg Ezetimib\/d oder Plazebo erhielten. In der Verum-Gruppe sanken die LDL-Konzentration signifikant um 25,1% und die Triglyzeride um 14,0%; das HDL stieg um 2,7% im Vergleich zur vorausgegangenen Monotherapie mit Statinen. Die erzielten Wirkungen waren vom Statintyp unabh\u00e4ngig. Nach 8 Wochen erreichten 71,5% der Patienten LDL-Konzentrationen, die den Empfehlungen des NECP entsprechen. In der Plazebo-Gruppe besserte sich das Lipidprofil leicht; das LDL verringerte sich um 3,7%, die Triglyzeride um 2,9%, und das HDL nahm um 1,0% zu. Es sei erw\u00e4hnt, da\u00df bei 20% aller Probanden die Statindosierung im unteren Bereich lag. Bei 5% in der Verum- bzw. bei 2% in der Plazebo-Gruppe kam es nach Einsch\u00e4tzung der Studienbetreuer zu schwerwiegenden UAW. Bei vier Patienten der Verum-Gruppe wurde ein starker Transaminasenanstieg festgestellt, der nach Absetzen der Medikation reversibel war. In der Plazebo-Gruppe traten bei einem Patienten erh\u00f6hte Leberwerte und bei einem anderen pathologische CK-Werte auf. \u00dcber Ergebnisse aus dem sechsw\u00f6chigen Beobachtungszeitraum nach Absetzen der Studienmedikation wird leider nicht berichtet. Ein Reboundph\u00e4nomen von Ezetimib mit Anstieg des LDL durch die induzierte erh\u00f6hte endogene Cholesterinsynthese ist denkbar und sollte untersucht werden.<\/p>\n
Im Dezember 2002 erschien eine Studie von Davidson et al. (7). 668 Patienten mit prim\u00e4rer Hypercholesterin\u00e4mie durchliefen eingangs eine 2-12-w\u00f6chige „Washout-Phase“ und wurden anschlie\u00dfend vier Wochen lang mit Plazebo behandelt und danach in zehn Gruppen randomisiert. Darauf erhielten sie 12 Wochen lang 10, 20, 40 oder 80 mg Simvastatin\/d jeweils als Monotherapeutikum oder in Kombination mit Ezetimib. Eine Gruppe erhielt nur 10 mg Ezetimib\/d und eine weitere Plazebo. Die Ergebnisse sind in Tab. 3 dargestellt. Die verschiedenen Simvastatindosierungen wurden in der Studie jeweils in Gruppen zusammengefa\u00dft. Den klinisch relevanten Vergleich der Statin-Hochdosis mit Statin plus Ezetimib mu\u00df man jedoch in den Untergruppen betrachten. Erh\u00f6ht man die Statindosis von 40 mg auf 80 mg, so vermindert man die LDL-Konzentration um ca. 8%. Durch die zus\u00e4tzliche Gabe von Ezetimib zu Simvastatin 40 mg oder 80 mg verringert sich das LDL zus\u00e4tzlich um durchschnittlich 15%.<\/p>\n
Von den Patienten, die mit Ezetimib plus 20 mg Simvastatin\/d behandelt wurden, starb ein Patient nach einem Monat an einem Apoplex, der wohl nicht im Zusammenhang mit der Studienmedikation stand. Vier Patienten, die neben Simvastatin auch Ezetimib einnahmen, mu\u00dften die Studie vorzeitig wegen erh\u00f6hter Transaminasen abbrechen. In der Simvastatin-Gruppe (20 mg und 40 mg) klagten zwei Patienten, jeweils mit und ohne Ezetimib-Komedikation, \u00fcber Myopathien.<\/p>\n
Ein Studie zur Behandlung der famili\u00e4ren, homozygoten Hypercholesterin\u00e4mie ist im Mai 2002 in Circulation erschienen (8). Gagn\u00e9 et al. publizierten Ergebnisse von 50 Patienten, die t\u00e4glich 40 mg Atorvastatin oder Simvastatin erhielten, und von denen die H\u00e4lfte zus\u00e4tzlich mit LDL-Apherese behandelt wurden. Nach Randomisierung in drei Gruppen wurde 12 Wochen lang entweder die Statindosis auf 80 mg\/d verdoppelt oder zus\u00e4tzlich 10 mg Ezetimib gegeben oder beides. Die Verdopplung der Statindosis f\u00fchrte zu einer Verminderung der LDL um 6,7%, die zus\u00e4tzliche Gabe von Ezetimib zu Statin 40 mg\/d senkte das LDL um 14%. Die Erh\u00f6hung der Statindosis auf 80 mg plus Gabe von Ezetimib f\u00fchrten zu einer 27,5%igen Reduktion der LDL-Konzentration. Der LDL-Unterschied zwischen Verdopplung der Statindosis und Gabe von Ezetimib zu Statin 40 mg war nicht signifikant, wohl aber im Vergleich dazu die Gabe von 80 mg Simvastatin\/d plus Ezetimib. Zwei von 33 Patienten (6%) aus der Gruppe, die mit Ezetimib plus Statin behandelt wurden, mu\u00dften die Studie wegen starker Erh\u00f6hung der Transaminasen abbrechen.<\/p>\n
Schering-Plough, der Hersteller von Ezetimib, sponserte alle Studien, und Mitarbeiter der Firma arbeiteten auch als Koautoren an den Publikationen mit. Die Originalartikel im JACC und im American Journal of Cardiology sind von Editorials begleitet, in denen zu Ezetimib kritisch Stellung genommen wird (9, 10).<\/p>\n
F\u00fcr zwei klinische Szenarien kommt Ezetimib in Frage, n\u00e4mlich wenn Statine nicht vertragen werden oder Statine in Standarddosierung das Cholesterin nicht ausreichend senken. Aber auch dann gibt es mehrere Alternativen zu Ezetimib in Form von Fibraten, bei denen auf eine m\u00f6gliche Myopathie als UAW geachtet werden mu\u00df. Austauschharze und Nikotins\u00e4ure-Derivate sind ebenfalls Alternativen, werden aber wegen ihrer UAW von den Patienten gelegentlich abgelehnt.<\/p>\n
Laut Herstellerfirma sind bereits mehrere Studien mit einigen tausend Probanden, teils mit kardialen Endpunkten und \u00fcber einen langen Behandlungszeitraum, geplant bzw. schon initiiert. Solange diese Ergebnisse nicht vorliegen, sollte aus folgenden Gr\u00fcnden Vorsicht bei der Verschreibung von Ezetimib gelten:<\/p>\n
\u00b7 In den Studien fallen Transaminasenerh\u00f6hungen unter Ezetimib auf; deshalb m\u00fcssen die Leberwerte regelm\u00e4\u00dfig kontrolliert werden. Keine dieser Studien dauerte l\u00e4nger als 12 Wochen, und die Gesamtzahl der Probanden ist klein. Somit sind klinischer Nutzen und H\u00e4ufigkeit von UAW bei Langzeitbehandlung bisher unklar.<\/p>\n
\u00b7 Der molekulare Wirkmechanismus von Ezetimib ist noch nicht aufgekl\u00e4rt und die Bedeutung der gesteigerten Cholesterinsynthese f\u00fcr die Atherogenese unklar.<\/p>\n
\u00b7 In den Studien waren Angina pectoris, Myokardinfarkt oder eine Intervention an den Koronarien in den drei bis sechs Monaten zuvor ein Ausschlu\u00dfkriterium. Gerade bei diesen Patienten wird in der Praxis aber h\u00e4ufig eine cholesterinsenkende Therapie eingeleitet. Es ist nicht gekl\u00e4rt, ob diese speziellen Patienten von der Therapie mit Ezetimib profitieren.<\/p>\n
Literatur<\/b><\/p>\n Zusammenfassung: Ezetimib (Ezetrol) ist ein neuer, effektiver Cholesterin-Resorptionshemmer, \u00fcber dessen Wirkungen auf Arteriosklerose-bedingte Mortalit\u00e4t und Morbidit\u00e4t noch keine Daten vorliegen. Sein Einsatz ist unseres Erachtens zur Zeit nur dann gerechtfertigt, wenn Statine und die anderen gut bekannten Alternativen, wie Fibrate, Austauschharze oder Nikotins\u00e4ure-Derivate, und nicht zuletzt ein konsequenter Wechsel des Lebensstils nicht zum Erfolg f\u00fchren. […]<\/p>\n","protected":false},"author":6,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_editorskit_title_hidden":false,"_editorskit_reading_time":0,"_editorskit_is_block_options_detached":false,"_editorskit_block_options_position":"{}","footnotes":""},"categories":[1],"tags":[4474,1779,238],"class_list":["post-40485","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-allgemein","tag-cholesterin-resorptionshemmer","tag-ezetimib","tag-hypercholesterinaemie"],"yoast_head":"\n\n
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