{"id":40540,"date":"2004-01-01T12:01:00","date_gmt":"2004-01-01T11:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/der-arzneimittelbrief.com\/artikel\/2004\/prophylaxe-der-roentgenkontrastmittel-nephropathie"},"modified":"2004-01-01T12:01:00","modified_gmt":"2004-01-01T11:01:00","slug":"prophylaxe-der-roentgenkontrastmittel-nephropathie","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/prophylaxe-der-roentgenkontrastmittel-nephropathie\/","title":{"rendered":"Prophylaxe der R\u00f6ntgenkontrastmittel-Nephropathie"},"content":{"rendered":"<p><b>Zusammenfassung: Die durch R\u00f6ntgenkontrastmittel (KM) induzierte Verschlechterung der Nierenfunktion (KM-Nephropathie = KMNP) ist eine klinisch ernste und in Anbetracht zunehmender arteriosklerotischer Gef\u00e4\u00dferkrankungen mit der Notwendigkeit von Angiographien eine h\u00e4ufigere Komplikation, vor allem bei Diabetikern mit bereits eingeschr\u00e4nkter Nierenfunktion. Die sicherste Vorbeugung besteht im Vermeiden unn\u00f6tiger KM-Untersuchungen und &#8211; falls m\u00f6glich &#8211; in der Anwendung anderer Verfahren. Bei zwingender Indikation zur KM-Untersuchung sollte eine m\u00f6glichst geringe Menge appliziert werden. Au\u00dferdem sollten potenziell nephrotoxische Medikamente (z.B. ACE-Hemmer, Diuretika und NSAID) m\u00f6glichst Tage zuvor abgesetzt werden. Die Aufforderung zum Trinken bzw. die i.v. Hydrierung mit isotoner Kochsalzl\u00f6sung (1 ml\/kg\/h innerhalb von 12 Stunden vor und nach der Untersuchung) wird nach Ergebnissen mehrerer Studien allgemein als nephroprotektiv bei Patienten mit Risikofaktoren f\u00fcr eine KMNP angesehen, wobei klinische Kontraindikationen zu beachten sind. Die orale Gabe von dreimal 600 mg Acetylcystein (ACC) im Abstand von 12 Stunden vor und einmal 600 mg nach der KM-Gabe ist dabei offenbar additiv wirksam. Es fehlen jedoch gr\u00f6\u00dfere Studien, in denen die gezeigten nephroprotektiven Effekte von ACC und anderer Substanzen qualitativ und quantitativ untereinander und mit der Hydratation verglichen werden. H\u00e4modialyse zur Steigerung der Elimination des KM &#8211; auch sofort nach der Applikation &#8211; scheint zu sp\u00e4t zu kommen und klinisch eher nachteilig zu sein. Ob kontinuierliche venoven\u00f6se H\u00e4mofiltration vor und nach KM-Gabe KMNP vermindern kann, m\u00fcssen weitere Untersuchungen best\u00e4tigen.<\/b><\/p>\n<p>Die nach i.v. Gabe eines R\u00f6ntgen-KM m\u00f6glicherweise auftretende Nephropathie (KMNP) wird von vielen Autoren definiert als Anstieg des Serumkreatinins um mindestens 0,5 mg\/dl oder um mindestens 25% des Ausgangswerts innerhalb von 24-72 Stunden. In der Regel sinkt der Kreatininwert in den folgenden zwei Wochen wieder auf den Ausgangswert. Machmal erholt sich die verschlechterte Nierenfunktion jedoch nicht vollst\u00e4ndig oder es kommt sogar zum dialysepflichtigen Nierenversagen. Ein erh\u00f6htes Risiko f\u00fcr eine KMNP besteht nach den Ergebnissen \u00e4lterer Studien bei dehydrierten und \u00e4lteren Patienten, bei bereits eingeschr\u00e4nkter Nierenfunktion, Diabetes mellitus, Plasmozytom sowie bei Verwendung gr\u00f6\u00dferer KM-Mengen. Durch die KMNP steigen Morbidit\u00e4t und Letalit\u00e4t, und oft verl\u00e4ngert sich der Krankenhausaufenthalt (1).<\/p>\n<p>I.v. gegebene KM verschlechtern die Nierenfunktion, indem sie zu lokalen Isch\u00e4mien in der Niere f\u00fchren bzw. direkt toxisch auf die Tubuluszellen wirken, was u.a. auf eine vermehrte Freisetzung von Radikalen (&#8222;oxidativer Stre\u00df&#8220;) zur\u00fcckgef\u00fchrt wird. Dies zeigt sich z.B. auch in einer erh\u00f6hten Ausscheidung tubul\u00e4rer Enzyme im Urin. Durch verschiedene pharmakologische Interventionen sowie mit einer Steigerung der KM-Elimination durch H\u00e4modialyse bzw. H\u00e4mofiltration bei bereits niereninsuffizienten Patienten wurde in den letzten Jahren versucht, die H\u00e4ufigkeit der KMNP zu verringern.<\/p>\n<p>1994 konnte eine vorbeugende Wirkung durch i.v. Gabe 0,45%iger NaCl-L\u00f6sung (1 ml\/kg\/h) \u00fcber einen Zeitraum von 12 Stunden vor und nach KM-Exposition belegt werden (2). In einer nachfolgenden Studie mit 1620 Patienten hat sich die 0,9%ige NaCl-L\u00f6sung der 0,45%igen als \u00fcberlegen gezeigt (3). Auch Theophyllin, ein Adenosin-Rezeptor-Antagonist mit durchblutungssteigernder Wirkung, hat sich nach oraler Gabe als protektiv erwiesen; m\u00f6glicherweise ist der Effekt aber nicht additiv zur alleinigen Gabe von 0,9%iger NaCl-L\u00f6sung (4). Fenoldopam, ein neuartiges, i.v. zu gebendes Antihypertensivum, das selektiv auf die peripheren Dopamin-A1-Rezeptoren wirkt, zeigte in kleinen Studien eine prophylaktische Wirkung (5, 6, 14), nicht jedoch in einer neuen, gro\u00dfen Untersuchung (23). Die Gabe von KM mit niedriger Osmolarit\u00e4t soll ebenfalls seltener zu einer KMNP f\u00fchren (7, 8).<\/p>\n<p>Besonders h\u00e4ufig wurde Acetylcystein (ACC), das den oxidativen Stre\u00df und somit theoretisch die toxischen Effekte des KM auf die Nierentubuli reduzieren kann, untersucht. In einer kleinen Studie aus dem Jahre 2000 wurde erstmals ein nephroprotektiver Effekt gezeigt (9; s.a. Tab. 1). Tepel et al. f\u00fchrten eine Computertomographie mit 75 ml Iopromid (Ultravist<sup>\u00ae<\/sup>), einem niedrigosmolaren, nichtionischen KM, durch und analysierten die Serumkreatininwerte von 83 Patienten mit einem Ausgangskreatinin von > 1,2 mg\/dl bzw. einer Kreatininclearance von < 50 ml\/min. Die Patienten der Verum- und der Plazebo-Gruppe wurden 12 h vor und 12 h nach der Untersuchung mit 0,45%iger Kochsalzl\u00f6sung (1ml\/kg KG\/h) hydriert. In der Gruppe, die zweimal t\u00e4glich 600 mg ACC oral am Tag vor und am Tag der Untersuchung erhielt, fiel das Serumkreatinin im Mittel von 2,5 auf 2,1 mg\/dl ab; in der Kontroll-Gruppe stieg es dagegen leicht von 2,4 auf 2,6 mg\/dl an.<\/p>\n<p>Im vergangenen Jahr erschien im J. Am. Coll. Cardiol. eine Studie mit 121 Patienten mit erheblich eingeschr\u00e4nkter Nierenfunktion, die koronarangiographiert wurden (10). Das mittlere Ausgangskreatinin lag bei 2,8 mg\/dl. Neben einer Hydrierung mit 0,45%iger NaCl-L\u00f6sung erhielten die Patienten f\u00fcr zwei Tage Plazebo oder zweimal 400 mg ACC\/d oral. In der Verum-Gruppe kam es bei nur zwei von 60 Patienten zu einem Kreatininanstieg von \u00fcber 0,5 mg\/dl im Vergleich zu 15 von 61 Patienten aus der Plazebo-Gruppe (p < 0,001).<\/p>\n<p>Eine weitere Untersuchung an 183 Patienten, die neben der \u00fcblichen i.v. Hydrierung zweimal 600 mg ACC oder Plazebo oral vor und nach einer Angiographie erhielten, stellten die Autoren bei 6,5% der Patienten in der Verum-Gruppe und bei 11% in der Plazebo-Gruppe eine KMNP fest (p < 0,22; 11). Signifikant war der Vorteil f\u00fcr ACC nur bei KM-Mengen unter 140 ml.<\/p>\n<p>Durham et al. \u00e4nderten die Dosis und die Applikationsintervalle von ACC (12). Sie hydrierten die Patienten und gaben 1200 mg ACC oder Plazebo eine Stunde vor und drei Stunden nach der KM-Untersuchung. Es fanden sich keine signifikanten Unterschiede im Hinblick auf die Verschlechterung der Nierenfunktion in beiden Gruppen. Tendenziell schnitt die Verum-Gruppe sogar schlechter ab.<\/p>\n<p>Im JAMA wurden in diesem Jahr die Ergebnisse einer prospektiven, randomisierten, plazebokontrollierten Doppeltblindstudie vorgestellt zum Effekt von ACC auf die Serumkreatininkonzentration von 200 koronarangiographierten Patienten (13). Einschlu\u00dfkriterium war eine chronische Niereninsuffizienz mit einem Serumkreatinin > 1,2 mg\/dl oder mit einer Kreatininclearance < 60 ml\/Min. Im Mittel lag der Kreatininwert bei 1,36 mg\/dl. Die Patienten der beiden Gruppen unterschieden sich nicht hinsichtlich Alter, Geschlecht, Grunderkrankung, Begleitmedikation und Grad der Niereninsuffizienz. Die Kreatininclearance wurde mittels der Cockcroft-Gault-Formel (22; Tab. 1) gesch\u00e4tzt und mit einer Messung des 24-Stunden-Sammelurins verifiziert. Vor der Koronarangiographie, die \u00fcberwiegend zusammen mit einer Ventrikulografie und in ungef\u00e4hr 30% der F\u00e4lle mit einer PTCA durchgef\u00fchrt wurde, erhielten alle Patienten \u00fcber einen Zeitraum von 12 Stunden vor und 6 Stunden nach der Untersuchung i.v. 1 ml isotone Kochsalzl\u00f6sung\/kg KG\/h. Zudem forderte man die Studienteilnehmer auf, reichlich zu trinken. In der Verum-Gruppe wurde den Patienten im Abstand von jeweils 12 Stunden dreimal 600 mg ACC vor und einmal 600 mg nach der Untersuchung per os verabreicht und in der Kontroll-Gruppe entsprechend Plazebo. Alle Patienten wurden mit durchschnittlich 140 ml Iopamidol (Solutrast, Unilux), einem parenteralen KM niedriger Osmolarit\u00e4t, untersucht. In definierten Zeitabst\u00e4nden wurden bis zu 7 Tage nach der Untersuchung die Serumkreatininwerte gemessen. In der ACC-Gruppe sank das mittlere Serumkreatinin von anfangs 1,35 auf 1,22 mg\/dl, in der Plazebo-Gruppe stieg der Mittelwert leicht auf 1,38 mg\/dl. Jedoch kam es bei 12 Patienten in der Plazebo-Gruppe zu einem Anstieg des Kreatininwertes von \u00fcber 25% im Vergleich zu 4 Patienten in der Verum-Gruppe (p < 0,05). Nicht signifikant entwickelten mehr Patienten in der Kontroll-Gruppe einen Kreatininanstieg > 50% bzw. eine Oligurie (zwei versus null bzw. drei versus einem Patienten). Die Aufenthaltsdauer im Krankenhaus war in der ACC-Gruppe signifikant k\u00fcrzer. In Subanalysen profitierten vor allem Diabetiker und Patienten, die gr\u00f6\u00dfere KM-Mengen erhielten, von ACC.<\/p>\n<p>Eine weitere Arbeit verglich den nephroprotektiven Effekt von 0,45%iger NaCl-L\u00f6sung mit dem von zus\u00e4tzlich gegebenem ACC oral bzw. Fenoldopam bei 123 Patienten, die koronarangiographiert wurden. Dabei ergab sich f\u00fcr beide Substanzen kein zus\u00e4tzlicher Vorteil im Vergleich mit der Kochsalzl\u00f6sung (14).<\/p>\n<p>In der APART-Studie wurden 54 relativ alte Patienten (mittleres Alter 73 Jahre), die elektiv kardial katheterisiert wurden und dazu im Mittel 184 ml Ioxilan erhielten, untersucht (15). Die Kontroll-Gruppe erhielt 0,45%ige NaCl-L\u00f6sung 2-12h vor und 12 h nach der Untersuchung, die Verum-Gruppe zus\u00e4tzlich einmal 600 mg ACC vor und dreimal 600 mg ACC nach der Prozedur. Eine KMNP trat bei 13 von 29 Patienten (45%) in der Kontroll- und bei 2 von 25 Patienten (8%) in der ACC-Gruppe auf. Kein Patient wurde dialysepflichtig.<\/p>\n<p>In einer sehr sorgf\u00e4ltigen und kritischen Metaanalyse dieser 7 genannten Publikationen (9-15) mit den etwas heterogenen Ergebnissen kommen Birck et al. (16; s.a. Tab. 2) zu dem Schlu\u00df, da\u00df oral gegebenes ACC im Vergleich zur alleinigen Hydratation mit NaCl-L\u00f6sung zus\u00e4tzlich vor einer KMNP sch\u00fctzt. Schwer zu erk\u00e4ren ist allerdings der Befund, da\u00df das Relative Risiko der in diesen Studien beobachteten KMNP unabh\u00e4ngig war vom Grad der vorbestehenden Niereninsuffizienz und von der applizierten KM-Menge.<\/p>\n<p>H\u00e4ufig bleibt vor dringlichen KM-Untersuchungen bei Patienten mit eingeschr\u00e4nkter Nierenfunktion nicht genug Zeit f\u00fcr eine l\u00e4ngere Hydrierung mit oraler Gabe von ACC. Deshalb wurden die Effekte einer kurzfristigen i.v. ACC-Gabe in der RAPPID-Studie untersucht (17). 80 Patienten mit einem mittleren Serumkreatinin von 1,8 mg\/dl wurden randomisiert und in zwei Gruppen eingeteilt. Die Patienten der Verum-Gruppe erhielten 30 Min. vor der Untersuchung 150 mg ACC\/kg KG in 500 ml 0,9%iger NaCl-L\u00f6sung i.v. Nach der KM-Exposition wurden 50 mg ACC\/kg in 500 ml 0,9 %iger Kochsalzl\u00f6sung \u00fcber einen Zeitraum von 4 Stunden infundiert. In der Plazebo-Gruppe wurde 1 ml\/kg KG\/h isotone Kochsalzl\u00f6sung \u00fcber 12 Stunden vor und nach der Prozedur verabreicht. Als KM applizierten die Untersucher durchschnittlich 230 ml isoosmolares, nichtionisches Iodixanol (Visipaque<sup>\u00ae<\/sup>). In der Kontrollgruppe stieg im Mittel der Kreatininwert 48 bzw. 96 Stunden nach KM-Applikation von 1,75 mg\/dl auf 1,81 bzw. 1,80 mg\/dl und sank dagegen in der Verum-Gruppe von 1,85 mg\/dl auf 1,77 bzw. 1,79 mg\/dl (p < 0,02 bzw. p < 0,03). Eine KMNP trat bei acht Patienten in der Kontroll- und bei zwei Patienten in der ACC-Gruppe auf (p < 0,05). Kein Patient wurde dialysepflichtig. In beiden Gruppen entwickelten jeweils zwei Patienten ein Lungen\u00f6dem. Deshalb sollte man sich vor einer Fl\u00fcssigkeitsgabe stets einer guten linksventrikul\u00e4ren Funktion versichern. Sechs Patienten der Verum-Gruppe klagten \u00fcber Juckreiz und Exantheme im Sinne einer milden anaphylaktischen Reaktion; bei drei Patienten mu\u00dfte die i.v. Gabe nach dem ACC-Bolus abgebrochen werden. Diese unerw\u00fcnschten Arzneimittelwirkungen und die geringe prophylaktische Wirksamkeit des kurzfristig i.v. verabreichten ACC lassen dieses Regime als unverh\u00e4ltnism\u00e4\u00dfig riskant erscheinen.<\/p>\n<p>Unter der Vorstellung, da\u00df eine raschere und schnellere Elimination des KM nephroprotektiv wirken k\u00f6nnte (18), wurden mehrere Studien mit H\u00e4modialyse (19, 20) und eine neuere mit kontinuierlicher venoven\u00f6ser H\u00e4mofiltration (21) bei bereits niereninsuffizienten Patienten initiiert. Eine H\u00e4modialysebehandlung nach KM-Untersuchung kann zwar zus\u00e4tzlich KM eliminieren, scheint jedoch eine KMNP nicht verhindern zu k\u00f6nnen oder sogar nachteilig zu sein (19, 20). Dies wird darauf zur\u00fcckgef\u00fchrt, da\u00df die Behandlung offenbar zu sp\u00e4t kommt, d.h. die renale Sch\u00e4digung bereits eingesetzt hat, und da\u00df m\u00f6glicherweise h\u00e4modynamische Ver\u00e4nderungen unter der H\u00e4modialyse die Nierenfunktion verschlechtern. Recht positiv sind dagegen erste Ergebnisse mit kontinuierlicher venoven\u00f6ser H\u00e4mofiltration, die bereits 4-6 h vor der Kontastmitteluntersuchung begonnen und direkt danach 18-24 h lang weiter durchgef\u00fchrt wurde (21). Diese Ergebnisse sollten durch andere Arbeitsgruppen \u00fcberpr\u00fcft werden.<\/p>\n<p><b>Literatur<\/b><\/p>\n<ol class=\"literatur\">\n<li>Levy, E.M., et al.: JAMA <a href=\"http:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/entrez\/query.fcgi?cmd=Retrieve&#038;db=PubMed&#038;list_uids=8622223&#038;dopt=Abstract\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">1996, <b>275<\/b>, 1489<\/a>.<\/li>\n<li>Solomon, R., et al.: N. Engl. J. 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Med. <a href=\"http:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/entrez\/query.fcgi?cmd=Retrieve&#038;db=PubMed&#038;list_uids=14523141&#038;dopt=Abstract\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">2003, <b>349<\/b>, 1333<\/a>.<\/li>\n<li>Cockroft, D.W., und Gault, M.H.: Nephron <a href=\"http:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/entrez\/query.fcgi?cmd=Retrieve&#038;db=PubMed&#038;list_uids=1244564&#038;dopt=Abstract\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">1976, <b>16<\/b>, 31<\/a>.<\/li>\n<li>Stone, G.W., et al. (CONTRAST-Studie): JAMA <a href=\"http:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/entrez\/query.fcgi?cmd=Retrieve&#038;db=PubMed&#038;list_uids=14600187&#038;dopt=Abstract\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">2003, <b>290<\/b>,2284.<\/a><\/li>\n<\/ol>\n<p><img decoding=\"async\" src=\"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/wp-content\/uploads\/2004\/01\/Abbildung-2004-2-2.gif\" alt=\"Abbildung 2004-2-2.gif\" class=\"table-figure\"><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Zusammenfassung: Die durch R\u00f6ntgenkontrastmittel (KM) induzierte Verschlechterung der Nierenfunktion (KM-Nephropathie = KMNP) ist eine klinisch ernste und in Anbetracht zunehmender arteriosklerotischer Gef\u00e4\u00dferkrankungen mit der Notwendigkeit von Angiographien eine h\u00e4ufigere Komplikation, vor allem bei Diabetikern mit bereits eingeschr\u00e4nkter Nierenfunktion. 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