{"id":40562,"date":"2004-03-01T12:00:00","date_gmt":"2004-03-01T11:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/der-arzneimittelbrief.com\/artikel\/2004\/aktiviertes-protein-c-und-die-therapie-der-sepsis"},"modified":"2004-03-01T12:00:00","modified_gmt":"2004-03-01T11:00:00","slug":"aktiviertes-protein-c-und-die-therapie-der-sepsis","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/aktiviertes-protein-c-und-die-therapie-der-sepsis\/","title":{"rendered":"Aktiviertes Protein C und die Therapie der Sepsis"},"content":{"rendered":"

Zusammenfassung: Die Sepsis ist eine gef\u00fcrchtete Komplikation meist bakterieller Infektionen. Nach wie vor ist die Letalit\u00e4t dieser Erkrankung sehr hoch. In den letzten 20 Jahren wurden verschiedene Substanzen in experimentellen Vorversuchen getestet und als vielversprechende Medikamente eingestuft. Keine dieser Substanzen konnte eine signifikante Wirksamkeit in der Behandlung der Sepsis erzielen. Im Jahre 2001 wurde jedoch eine klinische Studie vorgelegt, in der die Wirksamkeit eines gentechnisch hergestellten aktivierten Protein C (Drotrecogin alfa = Xigris\u00ae<\/sup>) bei schwerer Sepsis gezeigt wurde. Die Ergebnisse dieser Studie waren so, da\u00df dieses Medikament mittlerweile nach knappem Abstimmungsergebnis bei der FDA in den USA und auch in Europa f\u00fcr die Behandlung besonders schwerer Sepsen zugelassen wurde. Bevor jedoch aktiviertes Protein C zur Standardtherapie der schweren Sepsis wird, sollte mindestens noch eine best\u00e4tigende Studie abgewartet werden, die prospektiv die Prognose der Patienten ber\u00fccksichtigt und f\u00fcr begleitende Therapie mit Heparin randomisiert. Eine solche Studie wird derzeit durchgef\u00fchrt. Bis dahin sollte diese neue Substanz nur in bedrohlichen Situationen und nur im Rahmen klinischer Studien angewandt werden.<\/b><\/p>\n

Einleitung:<\/b> Die Sepsis bleibt eine gef\u00fcrchtete Komplikation mit hoher Letalit\u00e4t bei systemischen bakteriellen Infektionen. In den USA sch\u00e4tzt man, da\u00df mindestens 750000 Patienten pro Jahr eine schwere Sepsis erleiden, von denen 28-50% sterben (1, 2). Diese hohe Letalit\u00e4t ist in den letzten Jahrzehnten im Wesentlichen gleich geblieben. Es ist daher nicht verwunderlich, da\u00df intensiv nach Therapiestrategien gesucht wird, die diesen Verlauf verbessern k\u00f6nnen. Von einer Reihe von Substanzen, die sich zun\u00e4chst als hoffnungsvoll erwiesen hatten (Endotoxinelimination, Anti-TNF-alpha-Antik\u00f6rper, PAF-Acetylhydrolase, Protein C, Antithrombin, Tissue-factor-pathway-inhibitor u.a.; 1) haben sich nur wenige in klinischen Studien bew\u00e4hrt. Eines dieser wenigen Medikamente ist das aktivierte Protein C (3, 14). Die vermuteten Wirkmechanismen und der klinische Nutzen dieses neuen Medikaments, gentechnisch hergestelltes aktiviertes Protein C (Drotrecogin alfa), werden im Folgenden dargestellt.<\/p>\n

Pathophysiologie der Sepsis:<\/b> Inflammatorische Antwort:<\/i> Die Sepsis ist eine Folge der Immunantwort des K\u00f6rpers auf Bestandteile der bakteriellen Zellwand oder auf die mikrobielle DNS. Als Antwort auf pathogene Mikroorganismen geben die Monozyten und Makrophagen eine ganze Reihe von Zytokinen ab, wie z.B. Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNF-\u03b1), Interleukin-1, Interleukin-6 und Interleukin-8. Diese fr\u00fche Zytokin-Sekretion spielt eine wichtige Rolle beim Anlocken der Neutrophilen an die Stelle, wo sich die Erreger befinden. Das Zirkulieren dieser Zytokine und der Mikroorganismen im Blut f\u00fchrt jedoch auch zur Aktivierung der Gerinnungskaskade und zur Hemmung der Fibrinolyse, indem der Gewebefaktor auf der Oberfl\u00e4che von Monozyten und Epithelzellen exprimiert wird (s. Abb. 1).<\/p>\n

Thrombotische Antwort:<\/i> Kommt der Gewebefaktor mit zirkulierendem Blut in Kontakt, wird das \u201eExtrinsic\u201d-System der Blutgerinnung in Gang gesetzt, wodurch Thrombin gebildet und Fibrin abgelagert wird. Thrombin ist eine potente Serinprotease; sie hat mehrere Funktionen, darunter viele proinflammatorische Wirkungen. Durch den Anstieg von Thrombin kommt es daher zu einer weiteren Steigerung der intravasalen Gerinnung und der Entz\u00fcndungskaskade (s. Abb. 1).<\/p>\n

Aus Tiermodellen ist bekannt, da\u00df schon f\u00fcnf Minuten nach Applikation bakterieller Endotoxine Mikrothromben in kleineren Gef\u00e4\u00dfen nachweisbar sind (disseminierte intravasale Gerinnung = DIC). Dauert die Endotoxinexposition l\u00e4nger an, werden gr\u00f6\u00dfere Thromben gebildet, die zur Hypoperfusion von Organen und schlie\u00dflich zu Organnekrosen und Organversagen f\u00fchren. Die enge Beziehung zwischen Entz\u00fcndung und aktivierter Gerinnungskaskade wird beim Menschen am Beispiel der Purpura fulminans deutlich, bei der man in den Hautl\u00e4sionen mikrovaskul\u00e4re Thromben findet.<\/p>\n

Fibrinolytische Antwort:<\/i> Schlie\u00dflich wird das endogene fibrinolytische und antikoagulatorische System aktiviert, das der Thrombosierung entgegenwirkt. Hierbei spielt der Gewebeplasminogenaktivator, der die Bildung von Plasmin initiiert, eine wichtige Rolle. Hierdurch wird das Fibrinkoagel lysiert. Dieser Vorgang kann, wie bei der schweren Meningokokken-Sepsis (Waterhouse-Friderichsen), auch \u00fcberschie\u00dfend sein mit Einblutungen in die Nebennieren und in die Haut. Als Gegenspieler fungieren deshalb Plasminogenaktivator-1 und Thrombin aktivierbarer Fibrinolyse-Inhibitor (s. Abb. 1). In der Regel wird das fibrinolytische System w\u00e4hrend der Sepsis durch die Freisetzung von Plasminogenaktivator-1 aus Thrombozyten und Endothel behindert (\u00dcbersicht bei 4).<\/p>\n

Rolle von Protein C bei der Sepsis und seine m\u00f6glichen Wirkmechanismen in der Behandlung der Sepsis:<\/b> Protein C ist ein im Plasma zirkulierendes Proenzym, das in Anwesenheit von Thrombin und Thrombomodulin zu aktiviertem Protein C umgewandelt wird. Mehrere Studien haben gezeigt, da\u00df Protein C bei der schweren Sepsis sowohl bei Erwachsenen wie bei Kindern vermindert ist und da\u00df eine inverse Korrelation zwischen dem Protein-C-Spiegel und der Morbidit\u00e4t und Letalit\u00e4t bei der Sepsis besteht (5, 6). Dabei scheint der Plasma-Protein-C-Spiegel im Median schon 12 Stunden vor Eintritt der klinischen Symptome der schweren Sepsis und des septischen Schocks deutlich erniedrigt zu sein (7). Diese Beobachtung wird auch durch eine retrospektive Studie gest\u00fctzt, die bei \u00fcber 90% der Patienten mit schwerer Sepsis erniedrigte Serumspiegel von Protein C fand (8). Die Depletion von Protein C bei schwerer Sepsis wird auf folgende Gr\u00fcnde zur\u00fcckgef\u00fchrt: 1. Degradation von Protein C durch Elastase, die aus Neutrophilen w\u00e4hrend der Sepsis freigesetzt wird, und 2. verminderte Synthese von Protein C in der Leber bei Funktionsst\u00f6rungen w\u00e4hrend der Sepsis.<\/p>\n

Die Konversion von Protein C in aktiviertes Protein C ist wahrscheinlich bei Sepsis gest\u00f6rt. Neben dem Protein C selbst spielt auch die Expression des Protein-C-Rezeptors auf dem Endothel eine wichtige Rolle. Bei diesen Vorg\u00e4ngen ist der antithrombotische Effekt von aktiviertem Protein C von Bedeutung. Aktiviertes Protein C inaktiviert zusammen mit Protein S die Gerinnungsfaktoren Va und VIIIa (s. Abb. 1). Faktor Va beschleunigt die Aktivierung von Prothrombin durch den Faktor Xa, w\u00e4hrend Faktor VIIIa die Aktivierung von Faktor X durch den Faktor IXa beg\u00fcnstigt. Durch die Inaktivierung von Faktor Va und VIIIa durch aktiviertes Protein C wird also die Thrombinbildung effizient vermindert (\u00dcbersicht bei 4).<\/p>\n

Neben diesem antithrombotischen Effekt scheint aktiviertes Protein C aber auch anti-inflammatorische und profibrinolytische Wirkungen zu haben (s. Abb. 1). In einem Tiermodell der Sepsis konnte die profibrinoloytische Aktivit\u00e4t von aktiviertem Protein C nachgewiesen werden (9). Man nimmt an, da\u00df hierbei aktiviertes Protein C den Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 inaktiviert (s. Abb. 1; 10). Aktiviertes Protein C besitzt offensichtlich auch anti-inflammatorische Eigenschaften (Abb. 1). Diese Beobachtungen st\u00fctzen sich zum gr\u00f6\u00dften Teil auf In-vitro-Studien (11). Aktiviertes Protein C reduziert die Translokation des Kern-Faktors-\u03ba\u03b2 (NF-\u03ba\u03b2) vom Zytoplasma in den Zellkern, was eine verminderte Produktion von Zytokinen in Lymphozyten nach sich zieht und somit die Entz\u00fcndungsreaktion blockiert (12). Dar\u00fcber hinaus vermindert aktiviertes Protein C die Expression von Leukozyten-Adh\u00e4sionsmolek\u00fclen auf der Oberfl\u00e4che von Endothelzellen, was die Interaktion von Entz\u00fcndungszellen mit den Gef\u00e4\u00dfen vermindert und somit auch die Auswanderung dieser Zellen ins entz\u00fcndete Gewebe (13).<\/p>\n

Aktiviertes Protein C in der Therapie der Sepsis:<\/b> In der multizentrischen, plazebokontrollierten, randomisierten, doppeltblinden PROWESS-Studie mit 1690 Patienten hat gentechnisch hergestelltes aktiviertes Protein C (Drotrecogin alfa) in einer Dosierung von 24 mg\/kg K\u00f6rpergewicht\/h \u00fcber 96 Stunden bei erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis zu einer statistisch signifikanten Senkung der 28-Tage-Gesamtletalit\u00e4t gef\u00fchrt (24,7% vs. 30,8%; p = 0,005; relative Letalit\u00e4tsreduktion: 19%; 14). Der Erfolg dieser Behandlung dr\u00fcckt sich auch in der Zahl der Patienten aus, die behandelt werden m\u00fcssen, um den Tod eines Patienten bis zum Tag 28 zu verhindern. In dieser Studie betrug diese Zahl 16 und liegt damit erheblich niedriger als bei vergleichbaren anderen Studien. Es gibt vorl\u00e4ufige Daten, nach denen auch nach 30 Monaten bei den Patienten, die wegen einer schweren Sepsis (APACHE-II-Score > 25) mit aktiviertem Protein C behandelt worden waren, ein deutlicher \u00dcberlebensvorteil besteht (15). Bei einer Subgruppenanalyse der PROWESS-Studie ergab sich ein \u00dcberlebensvorteil aller Gruppen bis auf Patienten mit Urosepsis. \u00dcber 50% der Patienten hatten als Ausgangspunkt der Sepsis eine Pneumonie; in dieser Gruppe war auch der \u00dcberlebensvorteil am deutlichsten. Der \u00dcberlebensvorteil zeigt sich auch bei Patienten, die wegen eines intraabdominellen Herdes operiert wurden. Allerdings fand sich bei Patienten, die wegen einer anderen Ursache operiert wurden und eine Sepsis entwickelten, kein \u00dcberlebensvorteil (16). In einer Nachberechnung der FDA im Rahmen der Zulassung von Drotregogin war die Reduktion der Letalit\u00e4t am deutlichsten bei Patienten im h\u00f6heren Alter (> 50 Jahre), bei einem APACHE-II-Score > 25, bei Mehrorgan-Versagen (> 1 Organversagen) und bei Schock zum Zeitpunkt des Beginns der Behandlung. Bei einer weniger schwer ausgepr\u00e4gten Sepsis mit einem APACHE-II-Score < 25 ergab sich kein \u00dcberlebensvorteil. Aus diesen \u00dcberlebensvorteilen ergibt sich die Empfehlung der amerikanischen Zulassungsbeh\u00f6rde, die die Indikation zun\u00e4chst auf Erwachsene mit hohem Letalit\u00e4tsrisiko (APACHE-II-Score > 25) beschr\u00e4nkt. In Europa wird f\u00fcr die Indikation von aktiviertem Protein C bei Behandlung von Erwachsenen mit Sepsis ein Versagen von mindestens zwei Organen gefordert.<\/p>\n

Die gerinnungshemmende Wirkung von aktiviertem Protein C zieht ein erh\u00f6htes Blutungsrisiko nach sich. In der PROWESS-Studie wurden daher auch Patienten mit erh\u00f6htem Blutungsrisiko von der Behandlung mit Drotrecogin alfa ausgeschlossen. In diesem so ausgew\u00e4hlten Kollektiv war die Blutungsneigung nur sehr gering gegen\u00fcber der Plazebo-Gruppe erh\u00f6ht. Aus der Studie ergeben sich auch Hinweise, da\u00df eine gleichzeitige Behandlung mit Heparin die Blutungsneigung unter der Behandlung mit aktiviertem Protein C erh\u00f6ht. Heparin geh\u00f6rt andererseits zur Therapie der Sepsis, sowohl als Thromboseprophylaxe wie auch als Prophylaxe und Therapie der Verbrauchskoagulopathie. In der PROWESS-Studie wurde nicht untersucht, ob sich die Wirksamkeit von Protein C zu der von Heparin addiert (wie bei der UAW Blutungen) oder sich auf die Patienten beschr\u00e4nkt, die kein Heparin als Basistherapie erhielten (17-19). Daher hat sich die Herstellerfirma bei der Zulassung verpflichten m\u00fcssen, eine Studie mit 13000 Patienten nachzureichen, in der die M\u00f6glichkeiten zur Kombination mit Heparin untersucht werden sowie die Wirksamkeit bei weniger gef\u00e4hrdeten Patienten und bei Jugendlichen und Kindern. Andere signifikante UAW bei der Behandlung mit aktiviertem Protein C wurden nicht beobachtet.<\/p>\n

Kosten\/Nutzen-Aspekte:<\/b> Die Behandlungskosten f\u00fcr einen Patienten mit ca. 70 kg liegen derzeit bei \u00fcber 7000 EUR. Auch hier zeigte sich, da\u00df die Kosten f\u00fcr ein gewonnenes Lebensjahr bei Patienten mit hohem Letalit\u00e4tsrisiko deutlich geringer waren als bei denen mit niedrigerem Letalit\u00e4tsrisiko. Aus \u00f6konomischer Sicht sollte deshalb die Behandlung, wie es ja auch die FDA fordert, auf Sepsis-Patienten mit einem APACHE-Score > 25 und Ausschlu\u00df prognostisch ung\u00fcnstiger Nebenerkrankungen (z.B. maligne Grunderkrankung) beschr\u00e4nkt werden. Stellt man die Indikation unter diesen Voraussetzungen, so m\u00fcssen nur acht Patienten behandelt werden, um den Tod eines Patienten zu verhindern, der dann eine Lebenserwartung von mindestens zwei Jahren hat. Nach Berechnung der Autoren m\u00fcssen unter diesen Bedingungen f\u00fcr ein zus\u00e4tzlich gewonnenes Lebensjahr f\u00fcr die Behandlung mit diesem neuen Medikament ca. 28000 EUR aufgewendet werden (20).<\/p>\n

Noch bestehende Bedenken:<\/b> Aktiviertes Protein C ist das erste Medikament, das in einer gro\u00dfangelegten, vom Hersteller unterst\u00fctzten Studie einen g\u00fcnstigen Einflu\u00df auf den Verlauf der schweren Sepsis zeigte. Man sollte aber nicht vergessen, da\u00df manche schwerwiegenden UAW sich erst im Verlauf der breiteren klinischen Anwendung zeigen. Die oben aufgef\u00fchrten m\u00f6glichen Wirkmechanismen von aktiviertem Protein C (s. Abb. 1) st\u00fctzen sich auf meist indirekte R\u00fcckschl\u00fcsse und sind keinesfalls als bewiesen anzusehen. In der angesprochenen PROWESS-Studie wurden keine Messungen zur Koagulationsneigung vor und nach Therapie durchgef\u00fchrt. Es gab auch keine Korrelation mit dem im Gegensatz zum aktivierten Protein C messbaren Protein C und dem Resultat der Behandlung. Wegen der Spezies-Spezifit\u00e4t war der Einsatz von aktiviertem Protein C im Tiermodell stark eingeschr\u00e4nkt. Bei Pavianen konnten allerdings der g\u00fcnstige Effekt von aktiviertem Protein C auf die Koagulopathie und die Letalit\u00e4t w\u00e4hrend einer schweren E.-coli-Sepsis gezeigt werden (21). F\u00fcr den anti-inflammatorischen Effekt von aktiviertem Protein C gibt es bisher keine klinischen Daten. Bei all dem mu\u00df immer wieder betont werden, da\u00df die meisten Daten zu aktiviertem Protein C bisher aus einer einzigen Studie stammen. Viele Bedenken ergeben sich aus der Tatsache, da\u00df Studien zur Therapie der Sepsis immer auf ein sehr heterogenes Patientenkollektiv zur\u00fcckgreifen m\u00fcssen, so da\u00df die Reproduzierbarkeit schwierig ist (22, 23). Zur PROWESS-Studie ist auch noch kritisch anzumerken, da\u00df sich die signifikanten Ergebnisse erst in der zweiten H\u00e4lfte der Studie einstellten und zwar unter der Behandlung mit einer zweiten Charge des gentechnisch hergestellten Proteins und da\u00df es keinen Test gibt, der die Wirksamkeit des Medikaments vorhersagen kann (3).<\/p>\n

Literatur<\/b><\/p>\n

    \n
  1. M\u00fcller-Werdan, U., et al.: Internist 2003, 44<\/b>, 1531<\/a>.<\/li>\n
  2. Martin, G.S., et al.: N. Engl. J. Med. 2003, 348<\/b>, 1546<\/a>.<\/li>\n
  3. Warren, H.S., et al.: N. Engl. J. Med. 2002, 347<\/b>, 1027<\/a>.<\/li>\n
  4. Dhainaut, J.F., et al.: Crit. Care Med. 2002, 30<\/b> (5 Suppl.), S318<\/a>.<\/li>\n
  5. Boldt, J., et al.: Crit. Care Med. 2000, 28<\/b>, 445<\/a>.<\/li>\n
  6. Fisher, C.J., und Yan, S.B.: Crit. Care Med. 2000, 28<\/b> (9 Suppl.), S49<\/a>.<\/li>\n
  7. Mesters, R.M., et al.: Crit. Care Med. 2000, 28<\/b>, 2209<\/a>.<\/li>\n
  8. Yan, S.B., et al.: Chest 2001, 120<\/b>, 915<\/a>.<\/li>\n
  9. Jackson, C., et al.: Circulation 1998, 98<\/b> (Suppl. I), 1454.<\/li>\n
  10. Bajzar, L., et al.: Blood 1996, 88<\/b>, 2093<\/a>.<\/li>\n
  11. Grinnell, B.W., und Yan, S.B.: Coron. Artery Dis. 1998, 9<\/b>, 89<\/a>.<\/li>\n
  12. Esmon, C.T.: J. Autoimmun. 2000, 15<\/b>, 113<\/a>.<\/li>\n
  13. Murakami, K., et al.: Am. J. Physiol. 1997, 272<\/b> (2 Pt. 1), L197<\/a>.<\/li>\n
  14. Bernard, G.R., et al. (PROWESS = Recombinant human activated PRO<\/b>tein C W<\/b>orldwide E<\/b>valuation in S<\/b>evere S<\/b>epsis): N. Engl. J. Med. 2001, 344<\/b>, 699<\/a>.<\/li>\n
  15. Angus, D.C., et al.: Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, 166<\/b>, 717<\/a>.<\/li>\n
  16. Barie, P.S.: Crit. Care Med. 2002, 30<\/b>, A102.<\/li>\n
  17. Siegel, J.P.: N. Engl. J. Med. 2002, 347<\/b>, 1030<\/a>.<\/li>\n
  18. Riedemann, N.C., et al.: Nat. Medicine 2003, 9<\/b>, 517<\/a>.<\/li>\n
  19. Davidson, B.L., et al.: N. Engl. J. Med. 2002, 347<\/b>, 1036<\/a>.<\/li>\n
  20. Manns, B.J., et al.: N. Engl. J. Med. 2002, 347<\/b>, 993<\/a>.<\/li>\n
  21. Taylor, F.B., et al.: J. Clin. Invest. 1987, 79<\/b>, 918<\/a>.<\/li>\n
  22. Zeni, F., et al.: Crit. Care Med. 1997, 25<\/b>, 1095<\/a>.<\/li>\n
  23. Natanson, C., et al.: Crit. Care Med. 1998, 26<\/b>, 1927<\/a>.<\/li>\n<\/ol>\n

    \"Abbildung<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    Zusammenfassung: Die Sepsis ist eine gef\u00fcrchtete Komplikation meist bakterieller Infektionen. Nach wie vor ist die Letalit\u00e4t dieser Erkrankung sehr hoch. In den letzten 20 Jahren wurden verschiedene Substanzen in experimentellen Vorversuchen getestet und als vielversprechende Medikamente eingestuft. Keine dieser Substanzen konnte eine signifikante Wirksamkeit in der Behandlung der Sepsis erzielen. Im Jahre 2001 wurde jedoch […]<\/p>\n","protected":false},"author":6,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_editorskit_title_hidden":false,"_editorskit_reading_time":0,"_editorskit_is_block_options_detached":false,"_editorskit_block_options_position":"{}","footnotes":""},"categories":[1],"tags":[3955,4756,6362,6372,482],"class_list":["post-40562","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-allgemein","tag-aktiviertes-protein-c","tag-drotrecogin-alfa","tag-protein-c","tag-prowess-studie","tag-sepsis"],"yoast_head":"\nAktiviertes Protein C und die Therapie der Sepsis - Der Arzneimittelbrief<\/title>\n<meta name=\"robots\" content=\"index, follow, max-snippet:-1, max-image-preview:large, max-video-preview:-1\" \/>\n<link rel=\"canonical\" href=\"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/aktiviertes-protein-c-und-die-therapie-der-sepsis\/\" \/>\n<meta property=\"og:locale\" content=\"de_DE\" \/>\n<meta property=\"og:type\" content=\"article\" \/>\n<meta property=\"og:title\" content=\"Aktiviertes Protein C und die Therapie der Sepsis - Der Arzneimittelbrief\" \/>\n<meta property=\"og:description\" content=\"Zusammenfassung: Die Sepsis ist eine gef\u00fcrchtete Komplikation meist bakterieller Infektionen. Nach wie vor ist die Letalit\u00e4t dieser Erkrankung sehr hoch. In den letzten 20 Jahren wurden verschiedene Substanzen in experimentellen Vorversuchen getestet und als vielversprechende Medikamente eingestuft. Keine dieser Substanzen konnte eine signifikante Wirksamkeit in der Behandlung der Sepsis erzielen. Im Jahre 2001 wurde jedoch […]\" \/>\n<meta property=\"og:url\" content=\"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/aktiviertes-protein-c-und-die-therapie-der-sepsis\/\" \/>\n<meta property=\"og:site_name\" content=\"Der Arzneimittelbrief\" \/>\n<meta property=\"article:publisher\" content=\"http:\/\/www.facebook.com\/derarzneimittelbrief.de\" \/>\n<meta property=\"article:published_time\" content=\"2004-03-01T11:00:00+00:00\" \/>\n<meta property=\"og:image\" content=\"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/wp-content\/uploads\/2004\/03\/Abbildung-2004-17-1.gif\" \/>\n<meta name=\"author\" content=\"Dennis Hoppe\" \/>\n<meta name=\"twitter:label1\" content=\"Verfasst von\" \/>\n\t<meta name=\"twitter:data1\" content=\"Dennis Hoppe\" \/>\n\t<meta name=\"twitter:label2\" content=\"Gesch\u00e4tzte Lesezeit\" \/>\n\t<meta name=\"twitter:data2\" content=\"11\u00a0Minuten\" \/>\n<script type=\"application\/ld+json\" class=\"yoast-schema-graph\">{\"@context\":\"https:\\\/\\\/schema.org\",\"@graph\":[{\"@type\":\"Article\",\"@id\":\"https:\\\/\\\/www.der-arzneimittelbrief.de\\\/nachrichten\\\/aktiviertes-protein-c-und-die-therapie-der-sepsis\\\/#article\",\"isPartOf\":{\"@id\":\"https:\\\/\\\/www.der-arzneimittelbrief.de\\\/nachrichten\\\/aktiviertes-protein-c-und-die-therapie-der-sepsis\\\/\"},\"author\":{\"name\":\"Dennis Hoppe\",\"@id\":\"https:\\\/\\\/www.der-arzneimittelbrief.de\\\/nachrichten\\\/#\\\/schema\\\/person\\\/a04aadd6db7c06c7464bdbbb5396ed16\"},\"headline\":\"Aktiviertes Protein C und die Therapie der Sepsis\",\"datePublished\":\"2004-03-01T11:00:00+00:00\",\"mainEntityOfPage\":{\"@id\":\"https:\\\/\\\/www.der-arzneimittelbrief.de\\\/nachrichten\\\/aktiviertes-protein-c-und-die-therapie-der-sepsis\\\/\"},\"wordCount\":2144,\"image\":{\"@id\":\"https:\\\/\\\/www.der-arzneimittelbrief.de\\\/nachrichten\\\/aktiviertes-protein-c-und-die-therapie-der-sepsis\\\/#primaryimage\"},\"thumbnailUrl\":\"https:\\\/\\\/www.der-arzneimittelbrief.de\\\/nachrichten\\\/wp-content\\\/uploads\\\/2004\\\/03\\\/Abbildung-2004-17-1.gif\",\"keywords\":[\"Aktiviertes Protein C\",\"Drotrecogin alfa\",\"Protein C\",\"PROWESS-Studie\",\"Sepsis\"],\"inLanguage\":\"de\"},{\"@type\":\"WebPage\",\"@id\":\"https:\\\/\\\/www.der-arzneimittelbrief.de\\\/nachrichten\\\/aktiviertes-protein-c-und-die-therapie-der-sepsis\\\/\",\"url\":\"https:\\\/\\\/www.der-arzneimittelbrief.de\\\/nachrichten\\\/aktiviertes-protein-c-und-die-therapie-der-sepsis\\\/\",\"name\":\"Aktiviertes Protein C und die Therapie der Sepsis - Der Arzneimittelbrief\",\"isPartOf\":{\"@id\":\"https:\\\/\\\/www.der-arzneimittelbrief.de\\\/nachrichten\\\/#website\"},\"primaryImageOfPage\":{\"@id\":\"https:\\\/\\\/www.der-arzneimittelbrief.de\\\/nachrichten\\\/aktiviertes-protein-c-und-die-therapie-der-sepsis\\\/#primaryimage\"},\"image\":{\"@id\":\"https:\\\/\\\/www.der-arzneimittelbrief.de\\\/nachrichten\\\/aktiviertes-protein-c-und-die-therapie-der-sepsis\\\/#primaryimage\"},\"thumbnailUrl\":\"https:\\\/\\\/www.der-arzneimittelbrief.de\\\/nachrichten\\\/wp-content\\\/uploads\\\/2004\\\/03\\\/Abbildung-2004-17-1.gif\",\"datePublished\":\"2004-03-01T11:00:00+00:00\",\"author\":{\"@id\":\"https:\\\/\\\/www.der-arzneimittelbrief.de\\\/nachrichten\\\/#\\\/schema\\\/person\\\/a04aadd6db7c06c7464bdbbb5396ed16\"},\"breadcrumb\":{\"@id\":\"https:\\\/\\\/www.der-arzneimittelbrief.de\\\/nachrichten\\\/aktiviertes-protein-c-und-die-therapie-der-sepsis\\\/#breadcrumb\"},\"inLanguage\":\"de\",\"potentialAction\":[{\"@type\":\"ReadAction\",\"target\":[\"https:\\\/\\\/www.der-arzneimittelbrief.de\\\/nachrichten\\\/aktiviertes-protein-c-und-die-therapie-der-sepsis\\\/\"]}]},{\"@type\":\"ImageObject\",\"inLanguage\":\"de\",\"@id\":\"https:\\\/\\\/www.der-arzneimittelbrief.de\\\/nachrichten\\\/aktiviertes-protein-c-und-die-therapie-der-sepsis\\\/#primaryimage\",\"url\":\"https:\\\/\\\/www.der-arzneimittelbrief.de\\\/nachrichten\\\/wp-content\\\/uploads\\\/2004\\\/03\\\/Abbildung-2004-17-1.gif\",\"contentUrl\":\"https:\\\/\\\/www.der-arzneimittelbrief.de\\\/nachrichten\\\/wp-content\\\/uploads\\\/2004\\\/03\\\/Abbildung-2004-17-1.gif\",\"width\":500,\"height\":318},{\"@type\":\"BreadcrumbList\",\"@id\":\"https:\\\/\\\/www.der-arzneimittelbrief.de\\\/nachrichten\\\/aktiviertes-protein-c-und-die-therapie-der-sepsis\\\/#breadcrumb\",\"itemListElement\":[{\"@type\":\"ListItem\",\"position\":1,\"name\":\"Start\",\"item\":\"https:\\\/\\\/www.der-arzneimittelbrief.de\\\/nachrichten\\\/\"},{\"@type\":\"ListItem\",\"position\":2,\"name\":\"Aktiviertes Protein C und die Therapie der Sepsis\"}]},{\"@type\":\"WebSite\",\"@id\":\"https:\\\/\\\/www.der-arzneimittelbrief.de\\\/nachrichten\\\/#website\",\"url\":\"https:\\\/\\\/www.der-arzneimittelbrief.de\\\/nachrichten\\\/\",\"name\":\"Der Arzneimittelbrief\",\"description\":\"Unabh\u00e4ngige Arzneimittelinformationen\",\"potentialAction\":[{\"@type\":\"SearchAction\",\"target\":{\"@type\":\"EntryPoint\",\"urlTemplate\":\"https:\\\/\\\/www.der-arzneimittelbrief.de\\\/nachrichten\\\/?s={search_term_string}\"},\"query-input\":{\"@type\":\"PropertyValueSpecification\",\"valueRequired\":true,\"valueName\":\"search_term_string\"}}],\"inLanguage\":\"de\"},{\"@type\":\"Person\",\"@id\":\"https:\\\/\\\/www.der-arzneimittelbrief.de\\\/nachrichten\\\/#\\\/schema\\\/person\\\/a04aadd6db7c06c7464bdbbb5396ed16\",\"name\":\"Dennis Hoppe\",\"image\":{\"@type\":\"ImageObject\",\"inLanguage\":\"de\",\"@id\":\"https:\\\/\\\/secure.gravatar.com\\\/avatar\\\/bfb16656c0e1636d4f543ef457ada76f291324632a293160dd5c869cc3b071d7?s=96&d=mm&r=g\",\"url\":\"https:\\\/\\\/secure.gravatar.com\\\/avatar\\\/bfb16656c0e1636d4f543ef457ada76f291324632a293160dd5c869cc3b071d7?s=96&d=mm&r=g\",\"contentUrl\":\"https:\\\/\\\/secure.gravatar.com\\\/avatar\\\/bfb16656c0e1636d4f543ef457ada76f291324632a293160dd5c869cc3b071d7?s=96&d=mm&r=g\",\"caption\":\"Dennis Hoppe\"}}]}<\/script>\n<!-- \/ Yoast SEO plugin. -->","yoast_head_json":{"title":"Aktiviertes Protein C und die Therapie der Sepsis - Der Arzneimittelbrief","robots":{"index":"index","follow":"follow","max-snippet":"max-snippet:-1","max-image-preview":"max-image-preview:large","max-video-preview":"max-video-preview:-1"},"canonical":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/aktiviertes-protein-c-und-die-therapie-der-sepsis\/","og_locale":"de_DE","og_type":"article","og_title":"Aktiviertes Protein C und die Therapie der Sepsis - Der Arzneimittelbrief","og_description":"Zusammenfassung: Die Sepsis ist eine gef\u00fcrchtete Komplikation meist bakterieller Infektionen. Nach wie vor ist die Letalit\u00e4t dieser Erkrankung sehr hoch. In den letzten 20 Jahren wurden verschiedene Substanzen in experimentellen Vorversuchen getestet und als vielversprechende Medikamente eingestuft. Keine dieser Substanzen konnte eine signifikante Wirksamkeit in der Behandlung der Sepsis erzielen. Im Jahre 2001 wurde jedoch […]","og_url":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/aktiviertes-protein-c-und-die-therapie-der-sepsis\/","og_site_name":"Der Arzneimittelbrief","article_publisher":"http:\/\/www.facebook.com\/derarzneimittelbrief.de","article_published_time":"2004-03-01T11:00:00+00:00","og_image":[{"url":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/wp-content\/uploads\/2004\/03\/Abbildung-2004-17-1.gif","type":"","width":"","height":""}],"author":"Dennis Hoppe","twitter_misc":{"Verfasst von":"Dennis Hoppe","Gesch\u00e4tzte Lesezeit":"11\u00a0Minuten"},"schema":{"@context":"https:\/\/schema.org","@graph":[{"@type":"Article","@id":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/aktiviertes-protein-c-und-die-therapie-der-sepsis\/#article","isPartOf":{"@id":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/aktiviertes-protein-c-und-die-therapie-der-sepsis\/"},"author":{"name":"Dennis Hoppe","@id":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/#\/schema\/person\/a04aadd6db7c06c7464bdbbb5396ed16"},"headline":"Aktiviertes Protein C und die Therapie der Sepsis","datePublished":"2004-03-01T11:00:00+00:00","mainEntityOfPage":{"@id":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/aktiviertes-protein-c-und-die-therapie-der-sepsis\/"},"wordCount":2144,"image":{"@id":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/aktiviertes-protein-c-und-die-therapie-der-sepsis\/#primaryimage"},"thumbnailUrl":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/wp-content\/uploads\/2004\/03\/Abbildung-2004-17-1.gif","keywords":["Aktiviertes Protein C","Drotrecogin alfa","Protein C","PROWESS-Studie","Sepsis"],"inLanguage":"de"},{"@type":"WebPage","@id":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/aktiviertes-protein-c-und-die-therapie-der-sepsis\/","url":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/aktiviertes-protein-c-und-die-therapie-der-sepsis\/","name":"Aktiviertes Protein C und die Therapie der Sepsis - Der Arzneimittelbrief","isPartOf":{"@id":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/#website"},"primaryImageOfPage":{"@id":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/aktiviertes-protein-c-und-die-therapie-der-sepsis\/#primaryimage"},"image":{"@id":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/aktiviertes-protein-c-und-die-therapie-der-sepsis\/#primaryimage"},"thumbnailUrl":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/wp-content\/uploads\/2004\/03\/Abbildung-2004-17-1.gif","datePublished":"2004-03-01T11:00:00+00:00","author":{"@id":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/#\/schema\/person\/a04aadd6db7c06c7464bdbbb5396ed16"},"breadcrumb":{"@id":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/aktiviertes-protein-c-und-die-therapie-der-sepsis\/#breadcrumb"},"inLanguage":"de","potentialAction":[{"@type":"ReadAction","target":["https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/aktiviertes-protein-c-und-die-therapie-der-sepsis\/"]}]},{"@type":"ImageObject","inLanguage":"de","@id":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/aktiviertes-protein-c-und-die-therapie-der-sepsis\/#primaryimage","url":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/wp-content\/uploads\/2004\/03\/Abbildung-2004-17-1.gif","contentUrl":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/wp-content\/uploads\/2004\/03\/Abbildung-2004-17-1.gif","width":500,"height":318},{"@type":"BreadcrumbList","@id":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/aktiviertes-protein-c-und-die-therapie-der-sepsis\/#breadcrumb","itemListElement":[{"@type":"ListItem","position":1,"name":"Start","item":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/"},{"@type":"ListItem","position":2,"name":"Aktiviertes Protein C und die Therapie der Sepsis"}]},{"@type":"WebSite","@id":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/#website","url":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/","name":"Der Arzneimittelbrief","description":"Unabh\u00e4ngige Arzneimittelinformationen","potentialAction":[{"@type":"SearchAction","target":{"@type":"EntryPoint","urlTemplate":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/?s={search_term_string}"},"query-input":{"@type":"PropertyValueSpecification","valueRequired":true,"valueName":"search_term_string"}}],"inLanguage":"de"},{"@type":"Person","@id":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/#\/schema\/person\/a04aadd6db7c06c7464bdbbb5396ed16","name":"Dennis Hoppe","image":{"@type":"ImageObject","inLanguage":"de","@id":"https:\/\/secure.gravatar.com\/avatar\/bfb16656c0e1636d4f543ef457ada76f291324632a293160dd5c869cc3b071d7?s=96&d=mm&r=g","url":"https:\/\/secure.gravatar.com\/avatar\/bfb16656c0e1636d4f543ef457ada76f291324632a293160dd5c869cc3b071d7?s=96&d=mm&r=g","contentUrl":"https:\/\/secure.gravatar.com\/avatar\/bfb16656c0e1636d4f543ef457ada76f291324632a293160dd5c869cc3b071d7?s=96&d=mm&r=g","caption":"Dennis Hoppe"}}]}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/40562","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/wp-json\/wp\/v2\/users\/6"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=40562"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/40562\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=40562"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=40562"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=40562"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}