{"id":40619,"date":"2004-10-01T12:09:00","date_gmt":"2004-10-01T10:09:00","guid":{"rendered":"https:\/\/der-arzneimittelbrief.com\/artikel\/2004\/keine-wirksamkeit-von-donepezil-bei-alzheimer-demenz"},"modified":"2004-10-01T12:09:00","modified_gmt":"2004-10-01T10:09:00","slug":"keine-wirksamkeit-von-donepezil-bei-alzheimer-demenz","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/keine-wirksamkeit-von-donepezil-bei-alzheimer-demenz\/","title":{"rendered":"Keine Wirksamkeit von Donepezil bei Alzheimer-Demenz"},"content":{"rendered":"

Die Alzheimer-Krankheit wird h\u00e4ufiger in der \u00e4lter werdenden Bev\u00f6lkerung. Die Suche und Evaluation neuer wirksamer Therapieans\u00e4tze ist deshalb klinisch und gesundheitspolitisch wichtig. Die Beobachtung, da\u00df bei M. Alzheimer typische Amyloidablagerungen eine fr\u00fche Zerst\u00f6rung zentraler cholinerger Neurone verursachen, f\u00fchrte zur therapeutischen Erprobung spezifischer Cholinesterasehemmer. Die bisher mit den Substanzen Donepezil (Aricept\u00ae<\/sup>), Rivastigmin (Exelon\u00ae<\/sup>) und Galanatamin durchgef\u00fchrten industriegesponserten Interventionsstudien von k\u00fcrzerer Dauer (3-12 Monate) zeigten eine moderate Besserung von Kognition und Alltagskompetenz. International ist die Therapie v.a. mit Donepezil etabliert; die Arzneimittelkommission der deutschen \u00c4rzteschaft und die Deutsche Gesellschaft f\u00fcr Neurologie empfehlen Donepezil als Mittel erster Wahl zur Therapie des M. Alzheimer. Vielfach wurden aber auch die M\u00e4ngel der bisher vorliegenden Studien, insbesondere der Umgang mit \u201eDrop-outs\u201d und die Patientenselektion, kritisiert und die klinische und langzeitige Relevanz der Effekte in Frage gestellt. So betrug der Zuwachs an Kognition zumeist < 5% auf den jeweils gew\u00e4hlten Skalen. Von gro\u00dfer Bedeutung sind daher die k\u00fcrzlich im Lancet publizierten Ergebnisse einer unabh\u00e4ngigen, vom National Health Service in England in Auftrag gegebenen, randomisierten Doppeltblind-Studie zur Langzeitwirkung von Donepezil bei M. Alzheimer (1).<\/p>\n

Eingeschlossen wurden 566 Patienten (Durchschnittsalter 75 Jahre) mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz (DSM-IV-Kriterien), die einer Memory-Klinik zugewiesen wurden und bisher nicht heimbed\u00fcrftig waren. Zun\u00e4chst erfolgte eine zw\u00f6lfw\u00f6chige \u201eRun-in-Phase\u201d, in der die Patienten randomisiert doppeltblind 5 mg\/d Donepezil oder Plazebo erhielten. Danach wurden 486 verbleibende Patienten erneut randomisiert und einer Behandlungsphase von 48 Wochen Donepezil (5 mg\/d oder 10 mg\/d; n = 242) oder Plazebo (n = 244) zugeordnet, gefolgt von einer sechsw\u00f6chigen Auswaschphase. Danach konnte die Studienmedikation \u00fcber weitere drei jeweils 52-w\u00f6chige Behandlungsphasen fortgef\u00fchrt werden, wenn Patient\/Betreuer und Behandler dies f\u00fcr sinnvoll hielten. Prim\u00e4re Endpunkte waren die Zahl an Pflegeheimeinweisungen und das Fortschreiten krankheitsbedingter funktioneller Einschr\u00e4nkungen (Bristol Activities of Daily Living Scale, BADLS). Sekund\u00e4re Endpunkte waren u.a. die kognitive Funktion, gemessen mittels Mini-Mental State (MMSE), die neuropsychiatrische Evaluation (Neuropsychiatric Inventory, NPI) und die von der Studienmedikation unabh\u00e4ngigen Kosten.<\/p>\n

Die Ergebnisse der Studie konnten keinen direkten und klinisch relevanten Nutzen der Donepezil-Medikation belegen. Unter Donepezil mu\u00dften 9% im ersten Jahr und 42% der Gruppenteilnehmer nach drei Jahren in ein Pflegeheim verlegt werden, unter Plazebo 14% und 44% (Jahr 3: p = 0,4). Das Relative Risiko f\u00fcr eine Unterbringung in einem Pflegeheim in den ersten drei Jahren war mit 0,97 (95%-CI: 0,72-1,30) f\u00fcr Patienten unter Donepezil nicht signifikant geringer als f\u00fcr Patienten unter Plazebo. Entsprechend erlitten in den Gruppen vergleichbar 53% bzw. 55% in den ersten drei Jahren ein Fortschreiten der funktionellen Einschr\u00e4nkung im Alltag (RR 1,02; 95%-CI: 0,72-1,45; p = 0,9). Der mittlere BADLS-Score war in den ersten 12 Wochen etwa gleich in beiden Gruppen, danach aber statistisch signifikant um etwa einen Scorepunkt h\u00f6her unter Donepezil. Der MMSE war in den ersten zwei Studienjahren statistisch signifikant, absolut aber nur leicht h\u00f6her unter Donepezil. Hierbei zeigte sich in den ersten Wochen eine Verbesserung im MMSE f\u00fcr die Patienten mit Donepezil, danach aber eine zur Plazebo-Gruppe parallele Verschlechterung \u00fcber die Zeit. Die Verbesserung der Kognition war etwas deutlicher in der Subgruppe mit 10 mg\/d Donepezil (n = 117) gegen\u00fcber der Subgruppe mit 5 mg\/d (n = 125). Kein signifikanter Unterschied fand sich im gesamten Studienzeitraum zwischen den Gruppen in Hinblick auf psychische Symptome, den neuropsychiatrischen Status und Verhaltensweisen sowie in der Letalit\u00e4t (63 Todesf\u00e4lle unter Donepezil, 50 unter Plazebo). Die j\u00e4hrlichen Gesundheitskosten ohne<\/i> die Kosten f\u00fcr die Studienmedikation betrugen 2842 Pfund pro Patient in der Donepezil- und 2344 Pfund in der Plazebo-Gruppe, bedingt durch h\u00e4ufigere Krankenhausbehandlung unter dem Verum.<\/p>\n

Die Gr\u00fcnde f\u00fcr Studienabbr\u00fcche werden ausf\u00fchrlich beschrieben und analysiert. So beendeten in den ersten 12 Wochen 36 Patienten unter Donepezil und 20 Patienten unter Plazebo aufgrund von unerw\u00fcnschten Arzneimittelwirkungen (UAW) die Studie (p = 0,02). In den folgenden 48 Wochen beendeten noch 18 von 242 Patienten unter Donepezil (7%) und 8 von 244 unter Plazebo (3%) die Einnahme der Medikation aufgrund UAW. Die kognitive Funktion bei den \u201eDrop-outs\u201d nach 60 Wochen war im Vergleich zur verbleibenden Studiengruppe signifikant schlechter als bei den in der Studie verbleibenden Patienten, und die Autoren konnten somit einen wichtigen Bias f\u00fcr m\u00f6gliche falsch positive Studienergebnisse herausstellen. Insgesamt war die Abbruchrate wie bei den meisten Alzheimer-Studien aufgrund der hohen Komorbidit\u00e4t hoch. Durch eine geringer als erwartete Patientenrekrutierung wurde die urspr\u00fcnglich angestrebte Teilnehmerzahl nicht erreicht, und nur eine vergleichsweise geringe Zahl von Patienten nahm schlie\u00dflich an den Drei-Jahres Auswertungen noch teil (n = 45 vs. 50). Interessanterweise war der Langzeit-Behandlungseffekt auf die kognitive Funktion nicht bei der Patientengruppe gr\u00f6\u00dfer, die in den ersten 12 Wochen am deutlichsten reagierte. Vielmehr hatten die 43 Patienten mit einer initial guten Wirkung auf Donepezil danach einen deutlichen Wirkungsabfall. Die Autoren interpretieren dieses Ph\u00e4momen als Ausdruck der Test-Retest-Variabilit\u00e4t (\u201eRegression to the mean\u201d) und betonen, da\u00df dies auch die Problematik von Studien k\u00fcrzerer Laufzeit unterstreiche und impliziere, da\u00df das kurzfristige Ansprechen klinisch nicht verwertbar sei.<\/p>\n

In der sehr ausf\u00fchrlichen Diskussion folgern die Autoren, da\u00df sich nach der AD2000-Studie (1) somit kein ausreichender Nutzen und keine positive Kosten-Nutzen Relation f\u00fcr Donepezil in der Therapie des M. Alzheimer finden l\u00e4\u00dft. Anhand des Vergleichs mit vorliegenden Studien wird berechnet, da\u00df die geringe Verbesserung der kognitiven Funktion klinisch nicht relevant ist. Sie weisen die Schlu\u00dffolgerung der Industrie zur\u00fcck, da\u00df eine, wenn auch moderate, Verbesserung der Kognition zu selteneren sp\u00e4teren Heimeinweisungen und Funktionseinbu\u00dfen f\u00fchre. Vielmehr betonen sie die Notwendigkeit l\u00e4ngerfristiger Studienbeobachtungen und genauer Analysen der \u201eDrop-outs\u201d, um die Wirksamkeit von Pr\u00fcfmedikamenten bei Alzheimer-Demenz nicht zu \u00fcbersch\u00e4tzen. Schlie\u00dflich wird von den Autoren vorsichtig formuliert, da\u00df die hohen Behandlungskosten der Cholinesterase-hemmenden Substanzen vermutlich besser in nicht-medikament\u00f6se Leistungen investiert w\u00e4ren.<\/p>\n

In einem begleitenden Editorial von L. Schneider aus Los Angeles, USA (2), werden diese Aussagen im Wesentlichen gest\u00fctzt. Insbesondere wird nochmals hervorgehoben, da\u00df in dieser Studie eine nur geringe Patientenselektion wegen weniger Ausschlu\u00dfkriterien vorlag. Demgegen\u00fcber w\u00fcrden in den industriegesponserten Studien oft mehr als 90% der betroffenen Alzheimer-Patienten ausgeschlossen. Damit reflektiere die Studienpopulation von AD2000 besser den typischen Alzheimer-Patienten. Allerdings betont der Kommentator auch, da\u00df die Studie aufgrund der nicht erreichten Patientenzahl keine ausreichende statistische \u201ePower\u201d in Bezug auf die Hauptendpunkte erreichte. In diesem Zusammenhang weist er andererseits darauf hin, da\u00df die (nicht signifikant) h\u00f6here Sterberate unter Donepezil in einer gr\u00f6\u00dferen Studie m\u00f6glicherweise signifikant w\u00e4re. Die Ergebnisse der AD2000-Studie f\u00fchren zu stark kontroversen Diskussionen \u00fcber den Nutzen von Cholinesterasehemmern bei Alzheimer-Demenz. Sie zeigen aber erneut auf, wie wichtig die Durchf\u00fchrung industrieunabh\u00e4ngiger Studien f\u00fcr die sorgf\u00e4ltige Einsch\u00e4tzung des Nutzens eines neuen Medikamentes ist.<\/p>\n

Fazit:<\/b> Das Ergebnis einer vom National Health Service finanzierten Studie stellt den Nutzen von Cholinesterasehemmern bei Demenzkranken in Frage. Mit Donepezil wurde zwar eine leichte, kurzfristige Besserung der Kognition erzielt, doch konnte weder die Zahl an Pflegeheimeinweisungen verringert noch das Fortschreiten der Funktionseinschr\u00e4nkung verhindert werden. Die Therapie mit Donepezil ist daher weitgehend unwirksam und daher unwirtschaftlich.<\/p>\n

Literatur<\/b><\/p>\n

    \n
  1. Courtney, C., et al. (AD2000 Collaborative Group): Lancet 2004, 363<\/b>, 2105<\/a>.<\/li>\n
  2. Schneider, L.N: Lancet 2004, 363<\/b>, 2100<\/a>.<\/li>\n<\/ol>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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