Fragen<\/b> von Dr. W.B. aus Warendorf: >> Ich betreue einen jungen Mann (31 Jahre), der wegen eines floriden M. Crohn seit zwei Jahren mit Azathioprin behandelt wird. Er plant, eine Familie zu gr\u00fcnden und fragt nach dem Risiko von Mi\u00dfbildungen unter Azathioprin. Im Einzelnen will er wissen: Welche Mi\u00dfbildungen treten unter Azathioprin auf. Wieviel F\u00e4lle sind davon in der Literatur beschrieben? Sind diese F\u00e4lle in der Fr\u00fchphase durch eine Genanalyse zu diagnostizieren? Hat dieser Mann eine Chance auf gesunde Nachkommen oder soll man ihm von eigenen Kindern g\u00e4nzlich abraten? <<<\/p>\n
Antwort:<\/b> >> Azathioprin (AZA) ist ein Immunsuppressivum, das in der Leber rasch in mehrere Metaboliten umgewandelt wird, auch in das aktive 6-Mercaptopurin (6-MP), einen Inhibitor des Purin-Metabolismus.<\/p>\n
Es gibt drei neuere Studien mit jeweils kleinen Fallzahlen, die der Fragestellung nachgehen, ob AZA bzw. 6-MP in immunsuppressiver Dosierung negative Auswirkungen auf Schwangerschaften haben k\u00f6nnen, wenn der Vater es vor oder zum Zeitpunkt der Konzeption eingenommen hat. In einer weiteren Arbeit werden Auswirkungen auf die Spermatogenese untersucht. Leider sind die Ergebnisse dieser Studien widerspr\u00fcchlich.<\/p>\n
Rajapakse et al. (1) untersuchten retrospektiv 50 exponierte Schwangerschaften von 23 V\u00e4tern, wobei in 37 Schwangerschaften die v\u00e4terliche 6-MP-Therapie schon mehr als drei Monate vor der Konzeption abgesetzt worden war. Unter den 13 Schwangerschaften, bei denen 6-MP innerhalb von drei Monaten vor bzw. bis zur Konzeption eingenommen worden war, fanden sich zwei Kinder mit Fehlbildungen (ein Kind mit fehlendem Daumen; ein Schwangerschaftsabbruch im 4. SSM nach Diagnose Akranie und multipler Finger- und Extremit\u00e4tenfehlbildungen) sowie zwei Spontanaborte. Die Autoren folgern, da\u00df die Inzidenz von Komplikationen signifikant erh\u00f6ht ist, wenn die V\u00e4ter 6-MP innerhalb von drei Monaten vor Konzeption eingenommen hatten.<\/p>\n
Francella et al. (2) berichteten \u00fcber 81 exponierte Schwangerschaften mit paternaler 6-MP-Exposition, von denen 44 die Einnahme vor der Konzeption stoppten und 37 es mindestens bis zur Konzeption eingenommen hatten. Sie fanden in der gesamten Gruppe vier gro\u00dfe Fehlbildungen, von denen drei in der Gruppe waren, bei der die Medikamenteneinnahme lange vor der Konzeption beendet worden war: 1. Herzfehlbildung, Abbruch, Therapie bis drei Jahre vor Konzeption; 2. doppelter Aortenbogen mit Tracheomalazie, Therapieende zehn Monate vor der Konzeption; 3. Pylorusstenose, Therapieende vier Jahre pr\u00e4konzeptionell; 4. Meningomyelozele, Abbruch, Therapie \u00fcber die Konzeption hinaus. Obwohl dies rechnerisch ein erh\u00f6htes Fehlbildungsrisiko bedeutet, besonders in der Teilgruppe mit l\u00e4nger zur\u00fcckliegender Therapie, wird dies von den Autoren als nicht hinreichend f\u00fcr eine kausale Assoziation bewertet.<\/p>\n
Die neueste Studie kommt aus D\u00e4nemark (3). Die Autoren untersuchen 54 Schwangerschaften (52 V\u00e4ter nahmen AZA ein, zwei 6-MP). Sie fanden vier gro\u00dfe Fehlbildungen, alle bei Knaben und von V\u00e4tern, die die Medikamente schon lange abgesetzt hatten: 1. Polysyndaktylie, Therapieende neun Monate vor Konzeption; 2. \u00d6sophagusatresie, Therapieende 25 Monate vor der Konzeption; 3. Hydronephrose mit Megaureter, Therapieende 28 Monate vor der Konzeption; 4. Ventrikelseptumdefekt, Therapieende 38 Monate vor Konzeption. Sie diskutieren ein erh\u00f6htes Risiko bei paternaler Anwendung dieser Substanzen, besonders wenn die Therapie l\u00e4nger als drei Monate zur\u00fcckliegt.<\/p>\n
Aufgrund der kleinen Fallzahlen in allen drei Studien ist ihre \u201estatistische Power\u201d gering. Biologisch erscheint es au\u00dferdem wenig plausibel, von einem Zusammenhang zwischen der AZA- bzw. 6-MP-Therapie des Vaters und kindlichen Fehlbildungen auszugehen, wenn die Medikamenteneinnahme l\u00e4nger als drei Monate vor der Konzeption beendet wurde, es sei denn, man ginge von einer Sch\u00e4digung der Samenstammzellen aus, f\u00fcr die es bisher wenig Anhaltspunkte gibt.<\/p>\n
In einem Fallbericht wird \u00fcber die Mutagenit\u00e4t der Substanzen spekuliert (4). Dort wird \u00fcber eine Neumutation berichtet, die sich beim Kind in beidseitiger Aniridie und leichter psychomotorischer Verz\u00f6gerung im Alter von vier Jahren manifestierte. Der Vater hatte 6-MP\/AZA wegen M. Crohn eingenommen. Wahrscheinlich handelt es sich um ein zuf\u00e4lliges Zusammentreffen.<\/p>\n
Dejaco et al. (5) haben das Sperma von 18 M\u00e4nnern vor, w\u00e4hrend und nach AZA-Therapie untersucht. Alle Parameter lagen innerhalb des WHO-Standards.<\/p>\n
Im Pharmakovigilanzzentrum Embryonaltoxikologie in Berlin \u00fcberblickt man bisher 30 prospektiv registrierte Schwangerschaftsverl\u00e4ufe, davon 28 mit paternaler AZA- und zwei mit 6-MP-Exposition, ohne da\u00df sich bisher ein Anhalt f\u00fcr ein erh\u00f6htes teratogenes oder mutagenes Risiko gezeigt h\u00e4tte: keine gro\u00dfen Fehlbildungen, nur drei kleinere Anomalien: Xanthom an der Oberlippe eines M\u00e4dchens, Nabelhernie bei einem Jungen, drei kleine H\u00e4mangiome am Arm eines M\u00e4dchens.<\/p>\n
Zusammenfassend kann man feststellen, da\u00df die Datenlage nach wie vor unbefriedigend ist. Die theoretisch bestehenden Bedenken dagegen, da\u00df AZA (oder 6-MP) bis zur Konzeption bzw. dar\u00fcber hinaus vom Vater eingenommen wird, k\u00f6nnen weder g\u00e4nzlich ausger\u00e4umt, aber auch nicht best\u00e4tigt werden. Wir empfehlen daher folgendes Vorgehen: Einem Mann mit Kinderwunsch, der z.B. wegen eines M. Crohn mit AZA\/6-MP behandelt wird, mu\u00df nicht davon abgeraten werden, Vater zu werden. Wenn therapeutisch vertretbar, sollte AZA\/6-MP drei Monate vor der Konzeption abgesetzt werden. Wenn es keine therapeutische Alternative gibt, ist eine Vaterschaft auch bei Weiterbehandlung akzeptabel. Bei eingetretener Schwangerschaft empfehlen wir eine Untersuchung mit hochaufl\u00f6sendem Ultraschall zur \u00dcberpr\u00fcfung der Entwicklung des Feten. F\u00fcr eine routinem\u00e4\u00dfige Amniozentese sehen wir derzeit nicht gen\u00fcgend Gr\u00fcnde. <<<\/p>\n
Literatur<\/b><\/p>\n Fragen von Dr. W.B. aus Warendorf: >> Ich betreue einen jungen Mann (31 Jahre), der wegen eines floriden M. Crohn seit zwei Jahren mit Azathioprin behandelt wird. Er plant, eine Familie zu gr\u00fcnden und fragt nach dem Risiko von Mi\u00dfbildungen unter Azathioprin. Im Einzelnen will er wissen: Welche Mi\u00dfbildungen treten unter Azathioprin auf. Wieviel F\u00e4lle […]<\/p>\n","protected":false},"author":6,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_editorskit_title_hidden":false,"_editorskit_reading_time":0,"_editorskit_is_block_options_detached":false,"_editorskit_block_options_position":"{}","footnotes":""},"categories":[1],"tags":[173,175,504,5823,506],"class_list":["post-40627","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-allgemein","tag-6-mercaptopurin","tag-azathioprin","tag-graviditaet","tag-missbildungen","tag-schwangerschaft"],"yoast_head":"\n\n