Adefovirdipivoxil<\/i> (Hepsera\u00ae<\/sup>) steht seit 2003 als drittes Medikament neben Interferon alfa und Lamivudin (Epivir\u00ae<\/sup>, Zeffix\u00ae<\/sup>; 3) zur Behandlung der Hepatitis B zur Verf\u00fcgung. Es ist als Nukleosidanalogon nephrotoxisch und wurde daher – in h\u00f6herer Dosierung – als HIV-Therapeutikum nicht weiter getestet. Zur Behandlung der Hepatitis B kommt es bei Lamivudin-Resistenz in Frage, denn Adefovir-Resistenz gibt es (noch) nicht. Die Kosten sind f\u00fcnfmal h\u00f6her als die von Lamivudin. Langzeitergebnisse zu Viruseradikation sowie Zirrhose- und Karzinomh\u00e4ufigkeit fehlen. Das Pr\u00e4parat ist aber f\u00fcr einen kleinen Patientenkreis in der Hand des Spezialisten eine Bereicherung.<\/p>\n Aprepitant<\/i> (Emend\u00ae<\/sup>) ist ein Arzneimittel mit neuartigem Wirkprinzip (Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonist). Es ist zur Pr\u00e4vention von \u00dcbelkeit und Erbrechen, akut oder verz\u00f6gert eintretend, bei hoch-emetogener Chemotherapie mit Cisplatin zugelassen. Aprepitant blockiert nach Bindung an Neurokinin-1-Rezeptoren die Wirkung des Neuropeptids (Neurotransmitters) Substanz P, die an der neuronalen Steuerung zahlreicher physiologischer Vorg\u00e4nge, u.a. in Nerven und im Gehirn, beteiligt ist. Ihr wird in der Pathophysiologie des verz\u00f6gert einsetzenden Erbrechens eine gro\u00dfe Rolle zugeschrieben. In randomisierten klinischen Studien (meistens Vergleich 5-HT3<\/sub>-Rezeptor-Antagonist plus Dexamethason mit\/ohne Aprepitant) konnte die antiemetische Wirksamkeit von Aprepitant vor allem beim verz\u00f6gert einsetzenden Erbrechen nachgewiesen werden (5). Alleine oder in Kombination mit Dexamethason ist Aprepitant bei akutem Erbrechen deutlich weniger wirksam als die 5-HT3<\/sub>-Rezeptor-Antagonisten. Randomisierte klinische Studien, in denen die Wirksamkeit von Aprepitant mit der Standardtherapie des verz\u00f6gerten Erbrechens (Dexamethason plus Metoclopramid oder Dexamethason plus 5-HT3<\/sub>-Rezeptor-Antagonist) verglichen wurden, liegen bisher nicht vor. Die Kombinationstherapie des Cisplatin-induzierten Erbrechens mit 5-HT3<\/sub>-Rezeptor-Antagonist (Tag 1), Dexamethason (Tage 1-4) und Aprepitant (Tage 1-3) wird durch Aprepitant um etwa 86 EUR\/Chemotherapie-Zyklus verteuert. Die Indikation der neuen Substanz Aprepitant muss deshalb vor Verordnung streng gepr\u00fcft werden. Aus der hepatischen Metabolisierung von Aprepitant (vorwiegend \u00fcber CYP3A4) resultiert eine Vielzahl klinisch bedeutsamer Wechselwirkungen (siehe Fachinformation). Insgesamt ist Aprepitant eine interessante, wenn auch teure Bereicherung in der supportiven Therapie bei hoch-emetogenen, Cisplatin-haltigen Chemotherapie-Schemata.<\/p>\n Dutasterid<\/i> (Avodart\u00ae<\/sup>) ist als Analogpr\u00e4parat zu Finasterid (Propecia\u00ae<\/sup>, Proscar\u00ae<\/sup>) anzusehen. Finasterid hemmt die 5-alpha-Reduktase Typ 2, w\u00e4hrend Dutasterid zus\u00e4tzlich das Isoenzym Typ 1 hemmt. Dadurch wird die Reduktion von Testosteron zu Dihydrotestosteron in der Prostata und in anderen Organen stark reduziert. Das Prostata-Volumen nimmt ab. \u00dcber Finasterid haben wir mehrfach berichtet (6). Dutasterid wurde nicht gegen Finasterid getestet, sondern gegen Plazebo. Die Ergebnisse mit 0,5 mg Dutasterid sind offenbar ganz \u00e4hnlich wie mit Finasterid. Dutasterid ist allerdings etwas billiger und hat sich daher zur Behandlung der stark hypertrophierten Prostata rasch durchgesetzt.<\/p>\n Emtricitabin<\/i> (Emtriva\u00ae<\/sup>) ist ein Analogpr\u00e4parat aus der Gruppe der Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren f\u00fcr die HIV-Therapie. Es unterscheidet sich von den g\u00e4ngigen Substanzen Lamivudin, Tenofovir (Viread\u00ae<\/sup>) und Didanosin (Videx\u00ae<\/sup>) nur wenig, auch nicht im Preis.<\/p>\n \u00dcber die einf\u00fchrungsrelevanten Studien von Enfuvirtid<\/i> (Fuzeon\u00ae<\/sup>) haben wir eingehend berichtet (7). Es handelt sich um einen sogenannten Fusionsinhibitor, der bei HIV-infizierten Patienten mit \u201eMultidrug resistance\u201d eingesetzt werden kann. Die H\u00e4ufigkeit resistenter Viren nimmt zu. Enfuvirtid ist daher eine sehr erw\u00fcnschte Innovation, deren Preis vom Hersteller allerdings so hoch kalkuliert ist, dass sie nicht \u00fcberall eingesetzt werden kann, wo sie gebraucht wird.<\/p>\n Escitalopram<\/i> (Cipralex\u00ae<\/sup>) ist das aktive, linksdrehende Enantiomer des seit Jahren verkauften Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmers und Antidepressivums Citalopram (z.B. Cipramil\u00ae<\/sup>). Hier wird ein h\u00e4ufig erfolgreicher Trick erneut angewandt, n\u00e4mlich das aktive Enantiomer auf den Markt zu bringen, wenn der Patentschutz der razemischen Muttersubstanz ausl\u00e4uft, z.B. Nexium\u00ae<\/sup> f\u00fcr Antra\u00ae<\/sup> (vgl. 8). Beide Substanzen sind nach der Meinung sorgf\u00e4ltiger Analysten therapeutisch gleichwertig (9). Die Tagesdosis von Citalopram als Generikum kostet etwa 0,90 EUR, die Tagesdosis von Cipralex\u00ae<\/sup> 1,28 EUR. Wir wundern uns, dass Cipralex\u00ae<\/sup> trotzdem in Deutschland 27000mal zu Lasten der gesetzlichen Krankenkassen verordnet worden ist.<\/p>\n Laronidase<\/i> (Aldurazyme\u00ae<\/sup>) ist ein Enzymersatz zur Therapie der Mukopolysaccharid-Speicherkrankheit (Hurler-Syndrom, Ullrich-Scheie-Syndrom). Jahrestherapiekosten 185000-600000 EUR. Miglustat (Zavesca\u00ae<\/sup>) hemmt ein Enzym, das den Substratanfall beim M. Gaucher vermindert. Jahrestherapiekosten 117000 EUR. Die Preise dieser Substanzen werfen spezielle ethische Probleme auf, deren Betrachtung den Rahmen dieser \u00dcbersicht sprengt.<\/p>\n Norelgestromin<\/i> ist ein neuartiges Gestagen, das zusammen mit Ethinylestradiol erstmals eine hormonale Kontrazeption mit Hilfe eines Pflasters m\u00f6glich macht (Evra\u00ae<\/sup>). Diese Methode ist zwar sicher, aber nicht sicherer als die Kontrazeption durch Tabletteneinnahme. Auch die UAW d\u00fcrften \u00e4hnlich sein. Norelgestromin ist der aktive Metabolit von Norgestimat, das als Gestagenkomponente z.B. in dem hormonalen Kontrazeptivum Cilest\u00ae<\/sup> enthalten ist. Langzeitbeobachtungen fehlen. Ein vermindertes Thromboembolie-Risiko ist unwahrscheinlich (15). Ethinylestradiol ist chemisch sehr stabil, wird kaum abgebaut und f\u00fchrt daher zu Umweltbelastungen. Die Kosten von Evra\u00ae<\/sup> sind fast doppelt so hoch wie die einer niedrig dosierten oralen Kontrazeption, z.B. Leios\u00ae<\/sup>.<\/p>\n Pegfilgrastim<\/i> (Neulasta\u00ae<\/sup>) ist ein kovalentes Konjugat des rekombinanten humanen Granulozyten-Kolonien stimulierenden Faktors (G-CSF) mit hochmolekularem Polyethylenglykol (PEG). Durch die \u201ePegylierung\u201d wird die Halbwertszeit verzehnfacht im Vergleich zum Filgrastim (Neupogen\u00ae<\/sup>). Pegfilgrastim wird daher bei Chemotherapie-Schemata mit zeitlich begrenzter Dauer der Neutropenie nur einmal als s.c. Injektion ca. 24 Stunden nach der zytotoxischen Chemotherapie angewendet. In einer randomisierten, doppeltblinden kontrollierten klinischen Studie bei Patientinnen mit Hochrisiko-Mammakarzinom, die zum Teil mit Zytostatika vorbehandelt waren, war eine einmalige Injektion von Pegfilgrastim 100 \u00b5g\/kg pro Chemotherapiezyklus bei vergleichbarem Nebenwirkungsprofil ebenso wirksam (prim\u00e4rer Endpunkt: Dauer der schweren Neutropenie Grad 4) wie Filgrastim (t\u00e4gliche Injektionen von 5 \u00b5g\/kg\/d). \u00dcberzeugende Ergebnisse, dass Pegfilgrastim signifikant seltener mit febriler Neutropenie assoziiert ist als Filgastrim, liegen bisher nicht vor. Auch ein Vergleich der Therapiekosten von Pegfilgrastim und Filgrastim ist anhand der bisher durchgef\u00fchrten klinischen Studien nicht sicher m\u00f6glich, da Filgrastim in diesen Studien l\u00e4nger als klinisch notwendig (f\u00fcr 12-14 Tage oder bis zu einem Anstieg der absoluten Neutrophilenzahlen \u2265 10 x 109<\/sup>\/l) verabreicht wurde. Die Kosten der einmaligen Gabe von Pegfilgrastim (1524 EUR) entsprechen etwa den Kosten f\u00fcr zehn Dosen Filgrastim 300 \u00b5g. Ob durch Pegfilgrastim eine Kostenreduktion erreicht werden kann, h\u00e4ngt somit von dem Ausma\u00df der Myelosuppression der Chemotherapie und den ben\u00f6tigten Filgrastim-Dosen ab. Aufgrund der vereinfachten Therapie und dem weitgehenden Ausschluss von Dosierungsfehlern ist das langwirkende Pegfilgrastim als Fortschritt in der Behandlung Zytostatika-bedingter Neutropenien bei bestimmten Chemotherapie-Schemata anzusehen. Zur Indikationsproblematik vgl. (10). Aufgrund unzureichender Daten wird Filgrastim bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.<\/p>\n Pegvisomant<\/i> (Somavert\u00ae<\/sup>), ein neuer Wachstumshormon-Rezeptor-Antagonist, korrigiert die erh\u00f6hten Plasmakonzentrationen von IGF I (dem eigentlichen Wachstumsfaktor) bei Akromegalie mit gro\u00dfer Zuverl\u00e4ssigkeit. In der Therapie ist Somavert aber zun\u00e4chst, z.B. wegen des ungekl\u00e4rten Einflusses auf die Gr\u00f6\u00dfe des Hypophysentumors, nur ein Reservemedikament hinter Operation, Bestrahlung der Hypophyse und Somatostatin-Analoga (11).<\/p>\n Tadalafil<\/i> (Cialis\u00ae<\/sup>) und Vardenafil<\/i> (Levitra\u00ae<\/sup>) wurden zu Sildenafil (Viagra\u00ae<\/sup>) als zwei weitere Phosphodiesterase-5-Hemmer zur Behandlung der erektilen Dysfunktion eingef\u00fchrt. Sie unterscheiden sich nicht im Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil und in auff\u00e4lliger Weise auch nicht im Preis pro Dosis. Sie unterscheiden sich im Wirkungsablauf. Die Wirkung von Tadalafil tritt erst nach vier Stunden ein, h\u00e4lt aber 36 Stunden an. Das ist kein Vorteil, wenn man die m\u00f6glichen Nebenwirkungen bedenkt (z.B. Blutdruckabfall, Priapismus u.s.w.). Vardenafil entspricht dem Sildenafil.<\/p>\n Teriparatid<\/i> (Forsteo\u00ae<\/sup>) ist ein synthetisches Fragment des humanen Parathormons (PTH) mit den N-terminalen Aminos\u00e4uren 1-34. PTH hat bei intermittierender s.c. Gabe – als intaktes PTH (1-84) oder als PTH-Fragment (1-34) – osteoanabole Effekte, besonders am trabekul\u00e4ren Knochen. In einer Studie fand sich im Vergleich zu Plazebo eine deutliche Reduktion neuer WK-Frakturen. Hinsichtlich nicht-vertebraler Frakturen war der Effekt von PTH geringer. In zwei k\u00fcrzlich ver\u00f6ffentlichten Studien zeigte sich, dass die Kombination von PTH mit dem Bisphosphonat und Knochenresorptions-Hemmer Alendronat keinen zus\u00e4tzlichen Effekt auf die Knochendichte gegen\u00fcber PTH alleine hat. In der Tier-Toxikologie sind bei Ratten Osteosarkome aufgefallen. Die Herstellerfirma hat die klinischen Studien abgebrochen. Die Anwendungsdauer ist auf 18 Monate begrenzt. Ein weiterer Nachteil ist der sehr hohe Preis. Als ultima ratio kann aber PTH bei einigen Patienten angezeigt sein (12).<\/p>\n Auch bei Valdecoxib<\/i> (Bextra\u00ae<\/sup>), dem vierten Vertreter der selektiven COX-2-Inhibitoren, stehen wie bei Rofecoxib den Wirkungen ernste UAW gegen\u00fcber. In zwei randomisierten plazebokontrollierten Studien wurden nach koronaren Bypass-Operationen unter Valdecoxib dreimal mehr kardiovaskul\u00e4re Komplikationen beobachtet (16). Dar\u00fcberhinaus fielen in Post-marketing-Beobachtungen andere schwere UAW auf (Angio\u00f6dem, anaphylaktischer Schock), die ebenso wie die kardiovaskul\u00e4ren jetzt in der Fachinformation aufgef\u00fchrt sind. Die EMEA will nach der Marktr\u00fccknahme von Vioxx\u00ae<\/sup> jetzt alle Coxibe erneut auf ihre kardiovaskul\u00e4re Sicherheit \u00fcberpr\u00fcfen. Bis dahin sollten sie bei Patienten mit Arteriosklerose nicht verordnet werden, sondern nur bei j\u00fcngeren Menschen mit Unvertr\u00e4glichkeit f\u00fcr andere nicht-steroidale Antiphlogistika. \u00dcber die auch im Jahr 2003 anhaltend h\u00e4ufigen Verordnungen kann man sich allein angesichts des vergleichsweise hohen Preises auch im Nachhinein nur wundern.<\/p>\n Dibotermin alfa<\/i> (Inductos\u00ae<\/sup>) ist ein Knochen-Wachstumsfaktor, der nach Bindung an Oberfl\u00e4chenrezeptoren von Mesenchymzellen die Neubildung von Knochen induziert. Er wurde zur Unterst\u00fctzung der Heilung offener Tibiafrakturen zugelassen. Er wird w\u00e4hrend der Operation in einer Matrix direkt auf die Frakturlinie aufgebracht. In einer Einfachblindstudie an 450 Patienten fanden sich eine verk\u00fcrzte Heilungsdauer der Frakturen und seltener Sekund\u00e4rinfektionen. Bei geblindeter, radiographischer Beurteilung der Heilungsdauer ergab sich aber kein \u00fcberzeugender Unterschied. Vor dem Einsatz von Dibotermin alfa in der traumatologischen Routine m\u00fcssen wohl weitere Studien abgewartet werden.<\/p>\n Verordnung neuer Medikamente im Jahr 2003:<\/b> Valdecoxib ist das im Jahre 2003 zugelassenene Medikament, das mit 430000 Verordnungen und einem Umsatz von 18,2 Mio. EUR wirtschaftlich am erfolgreichsten war. Cipralex (273000 Verordnungen) und Avodart (232000 Verordnungen) machten ebenfalls schon im ersten Jahr hohe Ums\u00e4tze, n\u00e4mlich 2,3 bzw. 2,9 Mio. EUR. Bei allen dreien handelt es sich um Analogpr\u00e4parate, f\u00fcr die es preiswerte Alternativen gegeben h\u00e4tte. Auch auf der Liste der umsatzst\u00e4rksten Neuzulassungen der letzten zehn Jahre finden sich \u00fcberwiegend Analogpr\u00e4parate (s. Tab. 2), die ganz \u00fcberwiegend ohne therapeutischen Nachteil h\u00e4tten ausgetauscht werden k\u00f6nnten. So wurde im Jahre 2003 Simvastatin als Generikum verf\u00fcgbar. Das h\u00e4tte sich wie ein Erdrutsch auf die Verordnungsh\u00e4ufigkeit der \u00fcbrigen Statine auswirken k\u00f6nnen. Er ist jedoch ausgeblieben. Atorvastatin hatte dagegen 2003 weltweit einen Umsatzzuwachs von 14% auf 10,3 Mrd. US $.<\/p>\n Die neu auf den Markt gekommenen und \u201eerfolgreichen\u201d Arzneimittel sind \u00fcberwiegend Analogpr\u00e4parate (Tab. 2). Sie entwickelten sich mit einer Steigerung des Umsatzes von 21,5% st\u00e4rker als der \u00fcbrige Markt (plus 6%; 1). W\u00fcrden \u00c4rzte (und Partienten) nicht pharmako\u00f6konomisch unsinnige Neueinf\u00fchrungen einsetzen, sondern die in Wissenschaft und Erfahrung bew\u00e4hrten \u201eMuttersubstanzen\u201d, h\u00e4tten 2 Mrd. EUR eingespart werden k\u00f6nnen. Das Marketing der Firmen ist offenbar erfolgreich und darf daher auch teuer sein. Wichtige Informationstr\u00e4ger sind die Pharmareferenten, die Information, Werbung und anderes in die Praxen bringen, um das Verordnungsverhalten zu beeinflussen. Allein die Referenten von Pfizer, MSD und AstraZeneca machten w\u00e4hrend des Jahres 2003 insgesamt 25 Mio. Besuche. Dabei wurde sicher nicht nur \u00fcber die Analogpr\u00e4parate gesprochen. Die Besuche kosteten 2 Mrd. EUR (13) und d\u00fcrften sich gelohnt haben. Vielleicht w\u00fcrde dem Aberglauben an neue Substanzen entgegengewirkt, w\u00e4re auf den Packungen – wie von vielen oft gefordert und in Gro\u00dfbritannien \u00fcblich – ein Warnhinweis gedruckt, der daran erinnert, dass \u00fcber die UAW und damit das Preis\/Leistungs-Verh\u00e4ltnis neuer Substanzen noch wenig bekannt ist.<\/p>\n Folgende Substanzen sind im Jahre 2003 als Generika neu auf den Markt gekommen: Lovastatin, Simvastatin, Cefixim, Gabapentin, Fluconazol, Moxonidin und Opipramol. 54% aller Verordnungen im Jahre 2003 betrafen Generika; das sind 2% mehr als im Vorjahr. Der Umsatz auf dem Generikamarkt ist allerdings seit 1993 nicht gewachsen, sondern hat von 32% auf 30% abgenommen. Die Teuerung fand bei den neuen Arzneimitteln statt. Durch die Verordnung von Generika sind im Jahre 2003 3,4 Mrd. EUR eingespart worden. Das Einsparvolumen h\u00e4tte noch wesentlich gr\u00f6\u00dfer sein k\u00f6nnen, w\u00e4re das jeweils preiswerteste Generikum verordnet worden. In manchen Praxen wird Software eingesetzt, die von Herstellern der Generika kostenlos zu Verf\u00fcgung gestellt wird. Die Programme sind manipuliert: F\u00fcr den Ausdruck der Rezepte wird das Pr\u00e4parat der eigenen Firma als erstes empfohlen. Die Kassen\u00e4rztliche Bundesvereinigung will sich nach den Worten des 2. Vorsitzenden, Dr. L.R. Hansen, mit Priorit\u00e4t diesem \u00dcbel widmen (13).<\/p>\n Entwicklungen im Jahre 2004:<\/b> Verschiedene Krankenkassen haben \u00fcber die Auswirkungen des GKV -Modernisierungsgesetzes (GMG) auf die Verordnungen von Arzneimitteln berichtet. Die Barmer Ersatzkasse veranstaltete im Dezember 2004 ein Symposion zu diesem Thema (13). Folgende Punkte wurden herausgestellt: Die Verordnung nicht-rezeptpflichtiger Arzneimittel ist um 67% zur\u00fcckgegangen (Packungen und Tagesdosierungen) seitdem sie – bis auf Ausnahmen – nicht mehr erstattungsf\u00e4hig sind. Die Verordnung rezeptpflichtiger Packungen ist um 3,5% zur\u00fcckgegangen, die der Tagesdosierungen hat um 3,6% zugenommen. Es werden also gr\u00f6\u00dfere Packungen verordnet. Eine Substitution rezeptfreier Arzneimittel durch verordnungspflichtige und damit erstattungsf\u00e4hige hat es nicht in nennenswertem Ausma\u00df gegeben. So hat sich z.B. zwar Dutasterid, wie oben gezeigt, stark entwickelt, aber nicht in demselben Ausma\u00df wie pflanzliche Prostatamittel nicht mehr verordnet werden k\u00f6nnen. Das Verordnungsverhalten ist also rationaler gewesen als manche Auguren bef\u00fcrchtet hatten. Eine Ausnahme sind die Antiallergika. F\u00fcr die Molek\u00fclvarianten Desloratadin und Levocetirizin wurden 2,8 Mio. EUR ausgegeben, obwohl Loratadin und Cetirizin als Generika f\u00fcr die H\u00e4lfte des Preises zur Verf\u00fcgung stehen (14). Auch die Coxibe hatten im Jahre 2004 bis zur Marktr\u00fccknahme von Vioxx noch einen erheblichen Umsatzzuwachs, der der Effektivit\u00e4t des Marketings und der kritiklosen Gutgl\u00e4ubigkeit vieler \u00c4rzte zuzuschreiben ist. Denn zumindest die unabh\u00e4ngigen Arzneimittelzeitungen in aller Welt hatten seit der Einf\u00fchrung dieser Pr\u00e4parate darauf hingewiesen, dass diese sich von anderen nicht-steroidalen Antiphlogistika insgesamt und im Wesentlichen durch einen viel h\u00f6heren Preis unterschieden, und dass daher der kometenhafte Aufstieg nicht nachvollziehbar sei. Auch bei Protonenpumpen-Hemmern und bei Statinen hat sich im Jahre 2004 trotz aller Information die Werbung durchgesetzt und den endg\u00fcltigen \u00dcbergang von den Originalpr\u00e4paraten zu Generika verhindert. Die Millionenbetr\u00e4ge k\u00f6nnten an anderer Stelle sinnvoller ausgegeben werden. Vor diesem Hintergrund ist es nicht verwunderlich, dass z.B. auf dem schon genannten Symposion der Barmer Ersatzkasse (13) die Wirksamkeit von Steuerungsinstrumenten diskutiert wurde, n\u00e4mlich:<\/p>\n \u00b7 Festbetragsregelungen,<\/p>\n \u00b7 Preiskorrekturen, die an vergleichende Bewertung des Nutzens gebunden sind,<\/p>\n \u00b7 wirtschaftliche Arzneimittelversorgung bei Hausarztmodellen und anderen integrierten Versorgungen,<\/p>\n \u00b7 intensivere Wirtschaftlichkeitspr\u00fcfungen in den Praxen,<\/p>\n \u00b7 Verbot manipulierender Praxissoftware.<\/p>\n Literatur<\/b><\/p>\n Zusammenfassung: Im Jahre 2003 sind 17 Medikamente neu zugelassen worden. Es handelt sich um sieben innovative Substanzen mit therapeutischer Relevanz (als Antiemetikum, zur Therapie von Speicherkrankheiten, der Akromegalie, der komplizierten Tibiafraktur, der fortgeschrittenen Osteoporose und von AIDS). F\u00fcnf Substanzen haben zumindest eine verbesserte Pharmakodynamik oder Pharmakokinetik. 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