{"id":408,"date":"1997-09-01T12:00:00","date_gmt":"1997-09-01T10:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/der-arzneimittelbrief.com\/artikel\/1997\/nichtoperative-therapie-beim-hepatozellulaeren-karzinom-und-bei-lebermetastasen-kolorektaler-karzinome"},"modified":"1997-09-01T12:00:00","modified_gmt":"1997-09-01T10:00:00","slug":"nichtoperative-therapie-beim-hepatozellulaeren-karzinom-und-bei-lebermetastasen-kolorektaler-karzinome","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/nichtoperative-therapie-beim-hepatozellulaeren-karzinom-und-bei-lebermetastasen-kolorektaler-karzinome\/","title":{"rendered":"Nichtoperative Therapie beim hepatozellul\u00e4ren Karzinom und bei Lebermetastasen kolorektaler Karzinome"},"content":{"rendered":"<p><B>Zusammenfassung: Das therapeutische Vorgehen bei Patienten mit hepatozellul\u00e4rem Karzinom oder mit Lebermetastasen kolorektaler Karzinome h\u00e4ngt im wesentlichen <\/B><B>von der Zahl, Gr\u00f6\u00dfe und Lokalisation der Leberl\u00e4sionen, vom Stadium der eventuell zugrundeliegenden Lebererkrankung sowie vom Allgemeinzustand ab. Patienten mit kleinem, solit\u00e4rem hepatozellul\u00e4rem Karzinom k\u00f6nnen bei ausreichender<\/B><B> Leberfunktion durch Resektion, ausgew\u00e4hlte Patienten auch durch Lebertransplantation kurativ behandelt werden. Bei Lebermetastasen sind im Vergleich zum hepatozellul\u00e4ren Karzinom ausgedehntere Resektionen m\u00f6glich, da hier meist keine Leberzirrhose vorliegt. Bei inoperablen Patienten oder fortgeschrittenem Tumorstadium mit gro\u00dfen oder multiplen L\u00e4sionen stehen verschiedene palliative M\u00f6glichkeiten zur Verf\u00fcgung: perkutane Ethanol-Injektion (PEI) und\/oder transarterielle Chemotherapie mit oder ohne Embolisation (TACE). Diese Ma\u00dfnahmen k\u00f6nnen, gezielt eingesetzt, wahrscheinlich zu einer Lebensverl\u00e4ngerung f\u00fchren. Mit neuen &#8222;ablativen Techniken&#8220;, wie z.B. Thermo- oder Kryosonden konnten in Pilotstudien bei fokalen malignen Leberl\u00e4sionen g\u00fcnstige Ergebnisse erzielt werden. Vor einer Verbreitung dieser Techniken mu\u00df ihre Wirksamkeit in kontrollierten Studien evaluiert werden.<\/p>\n<p>Bei prim\u00e4r nicht resektablen Lebermetastasen kolorektaler Karzinome ist die systemische Chemotherapie mit 5-Fluorouracil und Folins\u00e4ure etabliert. Das optimale therapeutische Vorgehen mu\u00df in Abh\u00e4ngigkeit vom Allgemeinzustand des Patienten, dem Tumorstadium und der Leberfunktion individuell festgelegt werden. Wegen der vielf\u00e4ltigen Behandlungsans\u00e4tze sollte ein erfahrenes Zentrum in die Planung und Durchf\u00fchrung der Therapie einbezogen bzw. die Patienten in kontrollierte klinische Studien eingeschlossen werden.<br \/><\/B><br \/><B>Einleitung:<\/B> Zur Therapie des hepatozellul\u00e4ren Karzinoms (HCC) und der Lebermetastasen beim kolorektalen Karzinom stehen chirurgische und nichtchirurgische Verfahren zur Verf\u00fcgung. Resektion und orthotope Lebertransplantation bei ausgew\u00e4hlten Patienten sind die einzig kurative Therapie. Bei der Erstdiagnose eines HCC ist bei den meisten Patienten das Tumorstadium oder die Leberinsuffizienz jedoch so weit fortgeschritten, da\u00df ein chirurgisches Vorgehen nicht mehr indiziert ist. Bei ca. 80% der Patienten mit HCC besteht eine Assoziation mit Leberzirrhose. Die Leberzirrhose ist deshalb als Pr\u00e4kanzerose zu betrachten.<\/p>\n<p><B>Stadieneinteilung und Prognose:<\/B> Das HCC ist klinisch hochmaligne. Unbehandelt ist die Prognose sehr schlecht. Sie wird im wesentlichen bestimmt durch Tumorgr\u00f6\u00dfe, Zahl der Tumorherde, m\u00f6gliche Gef\u00e4\u00dfinvasion oder Pfortaderthrombose, H\u00f6he des Alpha-Fetoproteins (AFP) im Serum und Schweregrad der Leberfunktionsst\u00f6rung (1). Die durchschnittliche \u00dcberlebenszeit der Patienten, die bei Diagnosestellung meist schon Symptome haben, betr\u00e4gt gew\u00f6hnlich nur einige Monate. Okuda, K., et al. definierten ein Punktesystem zur Stadieneinteilung des HCC mit prognostischer Aussagekraft (2; s. Tab. 1). Die TNM-Klassifikation ber\u00fccksichtigt neben der Gr\u00f6\u00dfe des Prim\u00e4rtumors auch die intrahepatische Metastasierung, die Lokalisation, die Gef\u00e4\u00dfinvasion sowie Lymphknoten- und Fernmetastasen (3). Unsicherheiten bei der Einordnung in die TNM-Klassifikation ergeben sich bei nicht operierten Patienten dadurch, da\u00df die Evaluation des Lymphknotenstatus wegen der geringen Sensitivit\u00e4t der bildgebenden Verfahren eingeschr\u00e4nkt ist. Auf der TNM-Klassifikation basierend wird das HCC nach der &#8222;Union International contre le Cancer&#8220; in vier Stadien eingeteilt. Das Ausma\u00df der Leberfunktionsst\u00f6rung bei Leberzirrhose wird mit dem Child-Pugh-Score klassifiziert (4). Auf die diagnostischen Strategien fokaler LeberI\u00e4sionen kann hier nicht weiter eingegangen werden (\u00dcbersicht bei 5).<\/p>\n<p><B>Transarterielle Chemoembolisation (TACE):<\/B> Die TACE hat bei der palliativen Behandlung inoperabler Patienten mit HCC, die prim\u00e4r nicht f\u00fcr eine perkutane Ethanol-lnjektion geeignet sind, weite Verbreitung gefunden (6-8). Grundlage der TACE ist die besondere Blutversorgung der HCC, die zu fast 80% \u00fcber die A. hepatica erfolgt. Im Gegensatz dazu wird normales Lebergewebe zu ca. 75% \u00fcber die Pfortader und zu nur 25% \u00fcber die A. hepatica versorgt. Nach transfemoraler Sondierung der A. hepatica propria wird eine \u00f6lige Emusion, bestehend aus Lipiodol und einem Chemotherapeutikum (z.B. Mitomycin C) injiziert. Lipiodol dient dabei als Tr\u00e4gersubstanz, die sich in den Tumorzellen anreichert; daneben hat Lipiodol auch einen Antitumor-Effekt. Durch die Kombination mit dem Chemotherapeutikum wird dessen Verweildauer bzw. Konzentration im Tumor erh\u00f6ht (9). Danach erfolgt die passagere Embolisation der Tumorgef\u00e4\u00dfe mit z.B. kleinen Gelatinepartikeln. Die portal-ven\u00f6se Leberperfusion wird durch TACE nicht negativ beeinflu\u00dft. Um einen optimalen therapeutischen Effekt zu erreichen, sind in der Regel mehrere TACE-lnterventionen im Abstand von 8 bis 12 Wochen erforderlich. Als sog. Post-Embolisations-Syndrom k\u00f6nnen abdominelle Schmerzen, Erbrechen, subfebrile\/febrile Temperaturen, Anstieg der Entz\u00fcndungsparameter bzw. der Transaminasen und eine passagere Verschlechterung der Leberfunktion auftreten. Kontraindiziert ist die TACE bei Thrombose des Pfortaderhauptstamms bzw. bei Patienten mit retrogradem Pfortaderflu\u00df. Durch TACE wurde \u00fcber ein signifikant l\u00e4ngeres \u00dcberleben im Vergleich zu unbehandelten Patienten berichtet (8). Dabei korrelierte die Lipiodolspeicherung mit der mittleren \u00dcberlebenszeit. So wurde durch TACE die Ein-Jahres-\u00dcberlebensrate von 18% auf 64% und die Drei-Jahres-\u00dcberlebensrate von 5% auf 27% im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe verbessert (8); allerdings handelte es sich um historische Kontrollen. Im Gegensatz dazu konnte in einer prospektiven, kontrollierten Studie kein signifikanter Effekt der TACE gezeigt werden (10; s.a. AMB 1995, <B>29<\/B>, 67). Durch die Behandlung wurde zwar eine signifikante Abnahme der Tumorgr\u00f6\u00dfe bzw. der AFP-Konzentration erreicht, gleichzeitig verschlechterte sich jedoch deutlich die Leberfunktion. Trotz R\u00fcckgangs des HCC war die \u00dcberlebensrate in der TACE-Gruppe (38% nach 2 Jahren) durch die eingetretene Leberinsuffizienz gegen\u00fcber den unbehandelten Patienten (26% nach 2 Jahren) nur gering besser (10). Da diese Studie multizentrisch und mit nur 50 Patienten in 24 Zentren in 3 L\u00e4ndern durchgef\u00fchrt wurde, sind diese Ergebnisse als vorl\u00e4ufig zu werten. Weitere prospektive, kontrollierte Studien zur Wirksamkeit der TACE sind deshalb erforderlich. In einer retrospektiven, vergleichenden Analyse von 122 Patienten mit HCC im Okuda-Stadium 1 war die F\u00fcnf-Jahres-\u00dcberlebensrate in den Behandlungsgruppen mit TACE, Resektion bzw. orthotoper Lebertranspantation mit ca. 45% sehr \u00e4hnlich und wesentlich besser als in der nicht behandelten Gruppe. Rezidive des HCC bzw. eine diffuse Metastasierung waren in der TACE-Gruppe am niedrigsten (6).<\/p>\n<p>Das Konzept einer regionalen Chemotherapie inoperabler Lebermetastasen kolorektaler Karzinome beruht auf dem Befund, da\u00df Lebermetastasen \u00fcberwiegend arteriell perfundiert werden. Durch die Gabe von Zytostatika in die A. hepatica kann somit lokal eine deutlich h\u00f6here und damit potentiell effektivere Konzentration erreicht werden. Als Chemotherapeutika kommen die fluorierten Pyrimidine 5-Fluoro-2-deoxyuridin (FUDR) und 5-Fluorouracil (5-FU) in Frage wegen ihrer hohen hepatischen Eliminationsrate. In randomisierten Studien konnten zwar h\u00f6here Remissionsraten gegen\u00fcber der systemischen Chemotherapie erreicht werden, hinsichtlich der \u00dcberlebensrate ergab sich jedoch kein signifikanter Unterschied (11, 12). Nachteile der regionalen Chemotherapie sind die notwendige Laparotomie, hohe Kosten (Pumpen), chirurgische und technische Probleme (z.B. des Pumpen-, Port- und Kathetersystems) sowie Nebenwirkungen (sklerosierende Hepatitis usw.). Die regionale Chemotherapie ist als experimentelle Therapie zu betrachten und sollte nur innerhalb klinischer Studien erfolgen.<\/p>\n<p><B>Perkutane Ethanol-lnjektion (PEI):<\/B> Zu Beginn der achtziger Jahre wurde erstmals aus Japan \u00fcber die Behandlung des HCC durch wiederholte ultraschallgesteuerte PEI berichtet (13). Nach der Instillation diffundiert der Alkohol in das Tumorgewebe und erzeugt lokal eine Koagulationsnekrose. Die Sch\u00e4digung der Tumorzellen ist indirekt und erfolgt durch Thrombose der kleinen tumorversorgenden Gef\u00e4\u00dfe mit konsekutiver lsch\u00e4mie. Der toxische Effekt des Alkohols wurde histologisch im Tierversuch und bei HCC-Patienten demonstriert. Es liegen inzwischen Daten von mehreren tausend PEI-Behandlungen bei HCC-Patienten vor. In zahlreichen, allerdings retrospektiven Studien konnte die Wirksamkeit dieser Behandlungsmethode durch eine Verbesserung der \u00dcberlebensraten gezeigt werden (14-17). Die einfach durchzuf\u00fchrende und kosteng\u00fcnstige PEI ist bei Patienten mit maximal drei Tumorherden mit einem Durchmesser bis zu 5 cm bei guter Leberfunktion (Child-Pugh A oder B) indiziert (18). Fernmetastasen und Thrombose des Pfortaderhauptstamms sind Kontraindikationen. Die PEI ist komplikationsarm. Vor\u00fcbergehend k\u00f6nnen Schmerzen und Fieber auftreten. Stichkanal-Metastasen nach PEI sind selten und bisher nur in Fallberichten dokumentiert. Offenbar verringert der in den Punktionskanal zur\u00fccklaufende Alkohol nach Entfernen der Nadel die Aussaat von Tumorzellen. Die Drei-Jahres-\u00dcberIebensraten betragen nach PEI bei kleinem HCC 72% bis 76% (Child-Pugh A) und sind vergleichbar mit den Ergebnissen nach Resektion (19, 20). \u00c4hnlich wie bei der Resektion beeinflussen Tumorgr\u00f6\u00dfe, Anzahl der L\u00e4sionen und Leberfunktion den Therapieerfolg. Beispielsweise profitieren Patienten mit Leberzirrhose im Child-Pugh-Stadium C aufgrund ihrer prim\u00e4r schlechten Prognose (tumorunabh\u00e4ngiger Tod durch Leberinsuffizienz) in der Regel nicht von der PEI. Gute Drei- bzw. F\u00fcnf-Jahres-\u00dcberlebensraten nach PEI bei solit\u00e4ren HCC (Duchmesser < 5 cm) und Leberzirrhose zeigt eine k\u00fcrzlich publizierte Studie: Child-Pugh A (n = 293): 79% bzw. 47%; Child-Pugh B (n = 149): 63% bzw. 29% und Child-Pugh C (n = 20): 12% bzw. 0% (21). In einer weiteren Studie wurden 105 HCC-Patienten mit 125 Leberl\u00e4sionen (82 Patienten mit solit\u00e4rem HCC, Durchmesser < 5 cm und 23 Patienten mit multinodul\u00e4rem HCC, Durchmesser < 3 cm) mit PEI behandelt (22). Die Drei-Jahres-\u00dcberlebensrate betrug in der Child-A-Gruppe 87%, in der Child-B-Gruppe 53%.\n\nW\u00e4hrend der Nachbeobachtung entwickelten 52% ein HCC-Rezidiv. Die HCC-Rezidive waren zu 94% au\u00dferhalb des Prim\u00e4rtumors lokalisiert und sind damit in Wirklichkeit Tumorneubildungen in der meist zirrhotischen Leber. \u00c4hnliche Rezidivraten nach prim\u00e4r erfolgreicher PEI bzw. Resektion wurden auch in anderen Studien gezeigt (23). Da bisher keine prospektive, randomisierte Studie zum direkten Vergleich der Resektion versus PEI beim HCC bei Leberzirrhose vorliegt, hat die Abteilung Gastroenterologie\/Hepatologie der Medizinischen Universit\u00e4tsklinik in Zusammenarbeit mit der Chirurgischen Universit\u00e4tsklinik Freiburg i. Br. seit Anfang 1997 eine kontrollierte Studie zu dieser Frage begonnen.\n\nAufgrund der positiven Erfahrungen mit PEI beim HCC wurde diese Therapie auch bei Patienten mit Lebermetastasen durchgef\u00fchrt. In einer Studie wurden 55 Lebermetastasen \u00fcberwiegend kolorektalen Ursprungs (maximal 3 Metastasen pro Patient, Durchmesser < 5 cm) bei insgesamt 40 Patienten mit PEI behandelt (24). Eine komplette Nekrose konnte bei 55% der L\u00e4sionen erreicht werden. Die mittlere \u00dcberlebenszeit aller 40 Patienten betrug 21 Monate, entsprechend einer Drei-Jahres-\u00dcberlebensrate von 40%. Bemerkenswert ist, da\u00df Patienten mit kompletter Tumornekrose nach PEI eine signifikant l\u00e4ngere \u00dcberlebenszeit hatten (38 Monate versus 21 Monate bei inkompletter Nekrose). Da zur PEI bei Lebermetastasen nur wenig Daten vorliegen, sollte diese Therapieform nur in klinischen Studien angewandt werden.\n\n<B>Therapie:<\/B> Die systemische Mono- oder Polychemotherapie des HCC mit Zytostatika alleine oder in Kombination mit Interferon alpha f\u00fchrte zu keiner signifikanten Verbesserung der \u00dcberlebenszeit (25-27). Vielmehr traten vor allem unter den Kombinationen zum Teil erhebliche toxische Nebenwirkungen auf. Eine Verbesserung der \u00dcberlebenszeit bei ausgedehntem HCC durch Behandlung mit dem Anti-\u00d6strogen Tamoxifen wurde in einigen Studien gezeigt (28, 29). Die bisher gr\u00f6\u00dfte, doppeltblinde, plazebokontrollierte Studie zu diesem Thema konnte jedoch keinen signifikanten Vorteil der Tamoxifen-Behandung nachweisen (30).<\/p>\n<p>Die wirksamste Substanz in der Behandlung metastasierter kolorektaler Karzinome ist 5-FU. Als Monotherapie brachte 5-FU jedoch nur geringe Remissionsraten (unter 20%) und keine Verl\u00e4ngerung der \u00dcberlebenszeit. Modifikationen der Applikation, der Therapiedauer und der Dosis des 5-FU ergaben ebenfalls keine Vorteile. Trotz signifikant h\u00f6herer Remissionsraten bei Dauerinfusion gegen\u00fcber der iv. Bolusgabe von 5-FU waren die \u00dcberlebenszeiten nicht besser (31). Auch Kombinationen mit anderen Zytostatika f\u00fchrten nicht zu l\u00e4ngerem \u00dcberleben. Zur Verbesserung der antitumoralen Wirksamkeit des 5-FU wurden viele Substanzen erprobt (&#8222;biochemische Moduation&#8220;; \u00dcbersicht bei 32). Die meisten Erfahrungen liegen zur Kombination von 5-FU mit Folins\u00e4ure (FS) vor (s.a. AMB 1994, <B>28<\/B>, 94). In kontrollierten Studien wurden h\u00f6here Remissionsraten mit dieser Kombination im Vergleich zu 5-FU-Monotherapie erzielt. Einige Studien ergaben allerdings keinen \u00dcberlebensvorteil (33). Die Frage nach dem besten Behandlungsprotokoll wird noch diskutiert. Als Standard gilt derzeit die Gabe von 5-FU (425 mg\/m<sub>2<\/sub>) plus FS (20 mg\/m<sub>2<\/sub>) jeweils als i.v. Bolus am Tag 1 bis 5 mit einer Wiederholung alle vier Wochen (32). Die Wirksamkeit weiterer biochemischer Modulatoren des 5-FU wird z.Z. in klinischen Studien untersucht. Die Indikationen f\u00fcr eine palliative Chemotherapie bei gutem Allgemeinzustand des Patienten sind Tumorprogredienz, tumorbedingte Symptome sowie ausdr\u00fccklicher Wunsch des Patienten.<\/p>\n<p><B>Strahlentherapie:<\/B> Zur externen Strahlentherapie des HCC liegen nur wenige Daten vor. Trotz der hohen Strahlendosis von 50 bis 70 Gy sprachen nur drei von sieben Patienten partiell an (34). Bei der Autopsie zeigte sich bei allen noch vitales Tumorgewebe und eine erhebliche Atrophie des nichttumor\u00f6sen Lebergewebes, die klinisch bei vier von sieben Patienten zu einer Leberinsuffizienz f\u00fchrte. In den letzten Jahren wurde deshalb eine &#8222;interne&#8220; Radiotherapie durch intraarterielle Injektion von <sub>131<\/sub>Jod-Lipiodol entwickelt. Aufgrund einer hohen selektiven Tumordosis (12-43 mGy\/Mbq; 44-160 rad\/mCi) bei akzeptablem Tumor\/Nichttumor-Verh\u00e4ltnis (1,21\/1 bis 4,7\/1) wurde ein therapeutischer Einsatz m\u00f6glich. In Studien wurde eine palliative Wirkung gezeigt. Eine m\u00f6gliche Indikation k\u00f6nnte bei HCC-Patienten mit Pfortaderthrombose bestehen, da durch die Radio-Lipiodoltherapie die arterielle Perfusion der Leber nicht wesentlich beeintr\u00e4chtigt wird (35). Nach mehrmaliger Applikation von jeweils 2,2 GBq (60 mCi) <sub>131<\/sub>Jod-Lipiodol w\u00e4hrend eines Zeitraums von 12 Monaten war das Sechs-Monats-\u00dcberleben signifikant besser als bei nicht-behandelten Patienten (48% vs. 0%). Nebenwirkungen oder Komplikationen traten innerhalb der kurzen Nachbeobachtungsphase nicht auf (35).<\/p>\n<p>Neuere Entwicklungen und multimodale Therapie: Ein neuer Weg zur Lokalbehandung fokaler maligner Leberl\u00e4sionen ist die Verwendung anderer Substanzen statt des hochprozentigen Alkohols. So wurde z.B. die ultraschallgesteuerte, perkutane Injektion von hei\u00dfer NaCI-L\u00f6sung oder Essigs\u00e4ure bei HCC-Patienten evaluiert (36). Der therapeutische Effekt scheint dem der PEI sehr \u00e4hnlich zu sein. Die Ergebnisse lokaler Thermo- oder Kryo-Tumorablation mit verschiedenen technischen Varianten (z.B. MikrowelIen-Koagulation, ultraschallgesteuerte perkutane, Iaparoskopische oder operative Laser- oder Radio-Frequenz-Gewebsablation) beim HCC und bei Lebermetastasen sind erfolgversprechend, m\u00fcssen aber in kontrollierten Studien evaluiert werden (37). Die Kombination der TACE mit ultraschallgesteuerter PEI verbesserte die Effektivit\u00e4t und verminderte die Toxizit\u00e4t gegen\u00fcber der Monotherapie, insbesondere bei ausgedehnten Tumoren (38). Die Analyse der Ergebnisse nicht-operativer Therapieverfahren bei HCC-Patienten der Freiburger Universit\u00e4tsklinik (n = 77) l\u00e4\u00dft unter der Kombinationstherapie PEI plus TACE (n = 22) bei gr\u00f6\u00dferen und\/oder multiplen HCC ebenfalls einen g\u00fcnstigen Trend erkennen. Muto et al. berichteten k\u00fcrzlich \u00fcber eine geringere lnzidenz von Zweit-HCC bei Patienten, die nach prim\u00e4r erfolgreicher Leberresektion oder PEI kleiner, solit\u00e4rer HCC postinterventionell mit einem synthetischen Vitamin-A-S\u00e4ure-Derivat behandelt wurden (39). Vor einer abschlie\u00dfenden Beurteilung dieser interessanten Beobachtung sind weitere kontrollierte Studien mit gr\u00f6\u00dferen Fallzahlen erforderlich. Gentherapeutisch gibt es bereits mehrere Konzepte zur Behandlung des HCC. Diese molekularen Therapiestrategien sind jedoch noch nicht f\u00fcr den klinischen Einsatz verf\u00fcgbar und werden wahrscheinlich Teil multimodaler Behandlungskonzepte sein.<\/p>\n<p>Tomudex (ZD 1694) ist ein neues Zytostatikum, das durch direkte Hemmung der Thymidilat-Synthese die Thymidin- und damit die DNA-Synthese blockiert. Die bisherigen Studien mit Tomudex bei Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom und Lebermetastasen bei ca. 80% der Patienten zeigten eine gute Wirksamkeit und ein g\u00fcnstiges Nebenwirkungsprofil (40, 41). Im direkten Vergleich von insgesamt 439 Patienten mit der Standardtherapie 5-FU\/FS war die Ansprechrate unter Tomudex signifikant h\u00f6her, die Toxizit\u00e4t vermindert, die \u00dcberlebenszeit jedoch nicht l\u00e4nger. Bedingt durch die g\u00fcnstige Applikationsweise (Kurzinfusion \u00fcber 15 Minuten alle 3 Wochen, Dosierung: 3 mg\/m<sub>2<\/sub> K\u00f6rperoberf\u00e4che) war die Verweilzeit im Krankenhaus bei Behandlung mit Tomudex deutlich niedriger (40). Eine Weiterentwicklung der fluorierten Pyrimidine ist das oral applizierbare Capecitabin. Es wurde bereits in Phase-Il-Studien mit guter Wirksamkeit und akzeptabler Toxizit\u00e4t eingesetzt. Zur weiteren Beurteilung dieser Substanz m\u00fcssen aber die Ergebnisse derzeit laufender klinischer Studien abgewartet werden.<\/p>\n<p><B>Literatur<\/p>\n<p><\/B>1. Barbara, L., et al.: Hepatology <a href=\"http:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/entrez\/query.fcgi?cmd=Retrieve&#038;db=PubMed&#038;list_uids=1352268&#038;dopt=Abstract\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">1992, <B>16<\/B>, 132<\/a>.<br \/>2. Okuda, K., et al.: Cancer <a href=\"http:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/entrez\/query.fcgi?cmd=Retrieve&#038;db=PubMed&#038;list_uids=2990661&#038;dopt=Abstract\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">1985, <B>56<\/B>, 918<\/a>.<br \/>3. Liver (including intrahepatic bile duct). In: American Joint Committee on Cancer. Manual for Staging of Cancer. Lippincott CP Company, Philadelphia 1992, S. 89.<br \/>4. Pugh, R.N.H., et al.: Br. J. 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Stefanini, G.F., et al.: Cancer <a href=\"http:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/entrez\/query.fcgi?cmd=Retrieve&#038;db=PubMed&#038;list_uids=7736385&#038;dopt=Abstract\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">1995, <B>75<\/B>, 2427<\/a>.<br \/>9. Kanematsu, T., et al.: Hepatol. Gastroenterol. <a href=\"http:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/entrez\/query.fcgi?cmd=Retrieve&#038;db=PubMed&#038;list_uids=2174820&#038;dopt=Abstract\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">1990, <B>37<\/B>, 442<\/a>.<br \/>10. Groupe d Etude et de Traitement du Carcinome Hepatocellulaire: N. EngI. J. Med. <a href=\"http:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/entrez\/query.fcgi?cmd=Retrieve&#038;db=PubMed&#038;list_uids=7708069&#038;dopt=Abstract\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">1995, <B>332<\/B>, 1256<\/a>.<br \/>11. Chang, A.E., et al.: Ann. 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