Calcitonin ist ein Polypeptid aus der Nebenschilddr\u00fcse, das an der Regulation des Kalziummetabolismus beteiligt ist und eine schnelle und kurze Hemmung der Osteoklasten bewirkt. Zus\u00e4tzlich wird ein zentral-analgetischer Effekt diskutiert, denn Calcitonin fungiert im ZNS als Neurotransmitter durch Aktivierung serotoninerger absteigender Hemmsysteme und durch Interaktion mit Beta-Endorphin-Opioid-Rezeptoren. Die letztgenannten Effekte korrelieren nicht mit dem Grad der Osteoklastenhemmung und sind auch nicht unter Naloxon reversibel (12). In der neueren Literatur wird Calcitoninen zusammenfassend nur ein m\u00e4\u00dfiger analgetischer Effekt bescheinigt (13). Zur Indikation Phantomschmerz ist keine neuere Arbeit publiziert worden (14). Die UAW von Calcitonin (z.B. allergische Reaktionen, \u00dcbelkeit, Erbrechen, Durchfall) nehmen bei l\u00e4ngerer Behandlung zu, w\u00e4hrend die analgetische Wirkung nachl\u00e4\u00dft.<\/p>\n
Radioisotope werden aufgrund der m\u00f6glichen Knochenmarkdepression nur sehr zur\u00fcckhaltend in der Schmerztherapie eingesetzt. Ihre analgetische Wirkung ist Folge einer direkten DNS-Sch\u00e4digung in den Tumorzellen und ist indirekt auf eine durch Lymphozytensch\u00e4digung bedingte Abnahme der Zytokinsekretion zur\u00fcckzuf\u00fchren. Radioisotope werden relativ selektiv in Knochenmetastasen aufgenommen; sie kommen daher bei multiplem Skelettbefall in Betracht. Da die analgetische Wirkung verz\u00f6gert eintritt (manchmal nehmen die Schmerzen initial sogar zu), ist ihr Einsatz sinnvoll, wenn eine Lebenserwartung von mindestens einigen Wochen und ein Karnofsky-lndex > 50 besteht (15). Die Differentialindikationen und Dosierungen der einzelnen Radioisotope sind bislang schlecht definiert (16). Der Beta-Strahler Samarium-153, der zudem eine schwache Gamma-Strahlung emittiert, hat mit 2,2 Tagen eine vergleichsweise kurze Knochenhalbwertzeit. Die analgetische Wirkung ist etwas k\u00fcrzer und wahrscheinlich geringer als bei Strontium-89 (17). In einer neueren, doppeltblinden und plazebokontrollierten Studie waren schon nach einer Woche ein Drittel der Patienten vollst\u00e4ndig und die restlichen zumindest partiell schmerzfrei (18).<\/p>\n
Koanalgetika bei kontinuierlich-neuropathischen Schmerzen:<\/B> Trizyklische Antidepressiva (TZA) sind die erste Wahl bei dieser Schmerzqualit\u00e4t (s. Tab. 2). Sie erh\u00f6hen durch Hemmung der Wiederaufnahme die Konzentration der inhibitorischen Transmitter Serotonin und Noradrenalin im synaptischen Spalt absteigender R\u00fcckenmarkbahnen. Die analgetische Wirkung ist unabh\u00e4ngig vom antidepressiven Effekt dieser Substanzklasse und tritt bereits nach wenigen Tagen ein. \u00c4ltere Arbeiten konnten f\u00fcr die „gemischten“ Wiederaufnahme-Hemmer Amitriptylin (Saroten u.v.a.), Imipramin (Tofranil u.a.) und Clomipramin (Anafranil u.a.) g\u00fcnstige Effekte belegen, die im Vergleich mit anderen Koanalgetika bei vielen Schmerzsyndromen deutlich ausgepr\u00e4gter waren. Allerdings limitieren besonders die cholinergen UAW die Dosis und die Anwendungszeit. Bei den neueren, hinsichtlich der Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme selektiven Antidepressiva wurde (bei zwar besserer subjektiver Vertr\u00e4glichkeit) bislang keine spezifische analgetische Wirksamkeit gefunden. \u00c4ltere positive Arbeiten (19, 20) konnten in einer Metaanalyse nicht best\u00e4tigt werden (21). Interessant sind dagegen neuere tierexperimentelle Befunde zur lokalen transdermalen Applikation: Amitriptylin und der selektive Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer Desipramin (Pertofran, Petylyl) waren bei inflammatorischen und neuropathischen Schmerzen wirksam und verursachten gegen\u00fcber der oralen Applikation deutlich weniger UAW (22).<\/p>\n
Pharmaka der zweiten Wahl f\u00fcr den kontinuierlichen neuropathischen Schmerz sind die Antikonvulsiva, wobei bislang meist Carbamazepin (Tegretal u.v.a.) eingesetzt wurde. Gabapentin (Neurontin) ist ein neueres Antikonvulsivum mit einem einzigartigen Wirkprinzip an den spannungskontrollierten Kalziumkan\u00e4len und einem g\u00fcnstigen Nebenwirkungsprofil (s.a. AMB 2001, 35<\/B>, 1<\/a>). Zwei Studien aus dem Jahre 1998 (23, 24) waren Anla\u00df f\u00fcr die Einf\u00fchrung von Gabapentin in die Schmerztherapie (25, 26). Neben der Schmerzreduktion ist als positive Wirkung von Gabapentin auch \u00fcber eine Besserung von Stimmung, Schlaf und allgemeiner „Lebensqualit\u00e4t“ berichtet worden. In einer neueren Studie war eine moderate Dosis Gabapentin (900-1800 mg\/d) bei schmerzhafter diabetischer Polyneuropathie ebenso wirksam wie Amitriptylin (25-75 mg\/d; 27). Klinisch wichtig ist die Beobachtung, da\u00df Gabapentin als „Add-on-Medikation“ bei unzureichender Analgesie bzw. intolerablen UAW unter Opioiden bei neuropathischen Tumorschmerzen wirksam ist, besonders wenn eine Allodynie besteht, d.h. Schmerzsensationen schon bei nichtnoxischer Reizung (leichte Ber\u00fchrung oder Druck, \u00fcblicherweise nicht als schmerzhaft empfundene W\u00e4rme oder K\u00e4lte). Diese besondere Wirksamkeit bei Allodynie ist auch in Tiermodellen dosisabh\u00e4ngig best\u00e4tigt worden (28, 29). Die zur Zeit noch hohen Therapiekosten rechtfertigen keinen universellen Einsatz von Gabapentin; sie sollten jedoch bei therapieresistenten Schmerzen nicht im Wege stehen.<\/p>\n Eine weitere Therapieoption bei kontinuierlich-neuropathischem Schmerz ist das topisch zu applizierende Capsaicin (in Capsamol enthalten), ein Extrakt aus Capsicum annum (Cayenne-Pfeffer). Es stimuliert peripher am terminalen Nozizeptor und zentral die Freisetzung von Substanz P und anderen Neurotransmittern und f\u00fchrt – nach initialer Zunahme des Schmerzes – zu einer Funktionseinschr\u00e4nkung (Desensibilisierung) der peripheren terminalen Schmerzbahn (30). Neuere klinische Studien kamen allerdings zu widerspr\u00fcchlichen Ergebnissen (31-35). Die Empfehlung beschr\u00e4nkt sich daher auf die Behandlung der Postzoster-Neuralgie, insbesondere wenn ein Allodynie-Areal besteht.<\/p>\n Koanalgetika bei attackenf\u00f6rmig-neuropathischen Schmerzen:<\/B> Antikonvulsiva reduzieren die \u00dcbererregbarkeit und die paroxysmalen elektrischen Entladungen traumatisierter peripherer und zentraler Neurone. Hauptindikation sind daher einschie\u00dfende, stechende und elektrische Schmerzqualit\u00e4ten. Eine weitere Indikation sind therapierefrakt\u00e4re Brenn-Dys\u00e4sthesien. Therapeutikum der ersten Wahl ist Carbamazepin (s. Tab. 2). Seine zentralen UAW unterliegen zwar h\u00e4ufig einer Toleranz; trotzdem ist die Einstellung mit Carbamazepin oft unbefriedigend. Gabapentin kann hier als Koanalgetikum der zweiten Wahl eingesetzt werden.<\/p>\n Lamotrigin (Lamictal) inhibiert die Freisetzung exzitatorischer Aminos\u00e4uren durch pr\u00e4synaptische Blockade von Natriumkan\u00e4len. In einer k\u00fcrzlich erschienenen randomisierten, doppeltblinden, plazebokontrollierten Studie (36) wurden Patienten mit unterschiedlichen neuropathischen Schmerzsyndromen untersucht. Lamotrigin hatte in einer Dosis von bis zu 200 mg\/d keinen analgetischen Effekt.<\/p>\n Phenytoin (Epanutin, Phenhydan) ist ein \u00e4lteres Antikonvulsivum mit guter analgetischer Wirksamkeit bei neuropathischen Schmerzen (37, 38). Von besonderem Interesse ist eine neuere Untersuchung, in der Phenytoin als Infusion (15 mg\/kg in 2 h) zur akuten Behandlung neuropathischer Schmerzspitzen eingesetzt wurde (39). Die Schmerzlinderung war schnell und hielt mehrere Tage an. Diese Therapie k\u00f6nnte in der klinischen Praxis als akute Intervention im Rahmen einer l\u00e4ngerfristigen Einstellung genutzt werden, um Zeit zu gewinnen.<\/p>\n Bei unzureichender Analgesie mit Antikonvulsiva sind Natriumkanalblocker eine weitere Option. Das Klasse IB-Antiarrhythmikum Mexiletin (Mexitil) ist wegen seiner im Vergleich mit anderen Antiarrhythmika deutlich geringeren kardiotoxischen Wirkung der einzige orale Vertreter dieser Klasse. Die systemische Applikation f\u00fchrt nicht wie bei der Lokalan\u00e4sthesie zu einem Konduktionsblock, sondern scheint aberrante elektrische Aktivit\u00e4ten von Hinterhorn-Neuronen bei verschiedenen neuropathischen Schmerzsyndromen zu supprimieren (40-42). UAW sind h\u00e4ufig und dosisabh\u00e4ngig. Mexiletin scheint bei kardial gesunden Tumorpatienten mit attackenf\u00f6rmigem neuropathischem Schmerz, wie z.B. bei lumbosakraler Plexopathie, geeignet zu sein (43). Gr\u00f6\u00dfere Studien fehlen allerdings noch.<\/p>\n Analgetische Effekte treten auch nach Kurzinfusion von Lidocain auf (44, 45). In einer neueren Untersuchung wurde die Wirksamkeit von topisch als Pflaster appliziertem Lidocain bei der Postzoster-Neuralgie untersucht (46). Ohne da\u00df systemische Wirkungen auftraten, konnten diese Schmerzen anhaltend und signifikant gelindert werden.<\/p>\n Der sympathisch unterhaltene Schmerz ist eine Dom\u00e4ne der selektiven Blockade des sympathischen Grenzstrangs und der speziellen Physiotherapie. In der Pharmakotherapie ist als Koanalgetikum neben den etablierten, wenn auch wenig \u00fcberzeugenden Pharmaka Clonidin, Phentolamin und Guanethidin der periphere Alpha1<\/sub>-Adrenorezeptor-Blocker Phenoxybenzamin (Dibenzyran) zu erw\u00e4hnen. Das neuerliche Interesse wurde durch eine vielversprechende Publikation geweckt (47).<\/p>\n Multimodal wirkende Koanalgetika:<\/B> Zu den multimodal wirkenden Koanalgetika geh\u00f6ren die Glukokortikoide. Sie scheinen aufgrund ihrer speziellen Pharmakodynamik f\u00fcr die Behandlung oss\u00e4rer Schmerzen besonders gut geeignet zu sein, wenn auch nur eine unkontrollierte Studie dies zeigen konnte (48). Die Hemmung der Synthese von Zytokinen k\u00f6nnte einen lokalen antihyperalgetischen Effekt im Knochen haben. Bei neuropathischen Schmerzen, z.B. bei akuter spinaler Stenosierung, vielleicht auch bei tumor\u00f6ser Infiltration eines Nervenplexus, scheint die Steroidwirkung dosisabh\u00e4ngig zu sein (49).<\/p>\n N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA)-Antagonisten werden zur Zeit stark beforscht (\u00dcbersicht bei 50). Ketamin (Ketanest u.a.) ist aufgrund seiner analgetischen und dissoziativen Potenz ein h\u00e4ufig verwendetes An\u00e4sthetikum f\u00fcr kleinere chirurgische Eingriffe. Seine Anwendung bei chronischen Schmerzen wird jedoch von psychomimetischen UAW limitiert. Ketamin bindet nichtkompetitiv an die NMDA-Rezeptoren, die eine zentrale Rolle bei der spinalen Neuroplastizit\u00e4t spielen, indem sie exzitatorische Aminos\u00e4uren, wie Glutamat, inhibieren. Die orale Applikation von Ketamin ist als noch experimentell anzusehen. Wegen der g\u00fcnstigen Wirkung bei Hyperalgesie und Allodynie bei einigen Patienten mit verschiedenen neuropathischen Schmerzsyndromen (51, 52) ist der probatorische Einsatz bei therapieresistenten Dauerschmerzen jedoch zu rechtfertigen. Die prophylaktische (z.B. pr\u00e4operative) Wirksamkeit von NMDA-Antagonisten wird weiterhin kontrovers diskutiert (53). Andere NMDA-Antagonisten, wie Amantadin (PK-Merz u.v.a.) und Memantin (Akatinol), sind derzeit noch nicht zu beurteilen. Allerdings kommt eine Metaanalyse zu dem Ergebnis, da\u00df mit Dextromethorphan bei diabetischer Polyneuropathie mit einer „Number-needed-to-treat“ von 1,9 eine 50%ige Schmerzreduktion zu erwarten ist (21). Interessant ist die Beobachtung, da\u00df die additive Gabe von NMDA-Antagonisten zu Opioiden das Entstehen einer Opioid-Toleranz verhindern und eventuell eine bestehende Opioid-Toleranz auch durchbrechen kann (54).<\/p>\n Experimentelle Koanalgetika:<\/B> Experimentelle Untersuchungen haben gezeigt, da\u00df Adenosin (Adrekar) am antinozizeptiven Adenosin-A1-Rezeptor m\u00f6glicherweise schmerzmodulierend wirkt. In zwei kleineren Fallserien (55, 56) konnte nach intrathekaler bzw. systemischer Applikation ein antihyperalgetischer Effekt nachgewiesen werden. Eine Therapieempfehlung l\u00e4\u00dft sich davon nicht ableiten. \u00c4hnliches gilt f\u00fcr den Muskelrelaxans-Antagonisten Neostigmin (57). Cannabis und Cannabinoide haben sich bisher in der Schmerztherapie bei Tumoren wegen nur geringer Wirkung nicht durchgesetzt (58; s.a. AMB 2001, 35, 77a<\/a>). Magnesium wurde aufgrund seiner angenommenen antagonistischen Wirkung am NMDA-Rezeptor k\u00fcrzlich getestet (59). Die analgetische Wirkung war jedoch kurz und von fraglicher klinischer Relevanz.<\/p>\n Andere potentielle Koanalgetika sind Neuropeptid FF, ein Oktapeptid mit spezifischen spinalen Rezeptoren (60), Gamma-Amino-Butters\u00e4ure (61) und neuere Kalziumkanal-Blocker (62). Sie sind bislang nur im Tierversuch getestet worden und klinisch daher noch nicht zu beurteilen.<\/p>\n Bewertung und Ausblick:<\/B> Die Entwicklung und Untersuchung neuerer Koanalgetika hat das Verst\u00e4ndnis f\u00fcr die komplexe Pathophysiologie chronischer Schmerzen deutlich vorangebracht, ohne jedoch die klinischen Anwendungen neuerer Koanalgetika zu bef\u00f6rdern (38). Allein die Wirksamkeit von TZA bei Postzoster-Neuralgie bzw. Polyneuropathie ist mit qualitativ ausreichenden Studien nachgewiesen. Auch die neueren Bisphosphonate (z.B. Pamidrons\u00e4ure) bei oss\u00e4ren Tumorschmerzen und das neue Antikonvulsivum Gabapentin bei neuropathischen Schmerzen k\u00f6nnen als Koanalgetika empfohlen werden. Tierexperimentelle und die bisher wenigen klinischen Studien lassen weitere Untersuchungen zur topischen, nebenwirkungsarmen Applikation von Lidocain sowie zur individuellen probatorischen Anwendung von NMDA-Antagonisten als lohnend erscheinen. <\/B>1. Portenoy, R.K.: J. Pain Symptom Manag. 2000, 19<\/B> (Suppl. 1), S16<\/a>. Zusammenfassung: Generell sind Opioide bei starken chronischen Schmerzen die wirksamsten Analgetika. Obwohl – im Gegensatz zu fr\u00fcheren Ansichten – kein Schmerz prinzipiell opioidresistent ist, k\u00f6nnen bei unzureichender Schmerzlinderung oder bei intolerablen unerw\u00fcnschten Arzneimittelwirkungen der Opioide zus\u00e4tzlich schmerzlindernde Medikamente, sog. Koanalgetika oder Adjuvanzien, hilfreich sein. Besonders h\u00e4ufig versagen Opioide bei neuropathischen, oss\u00e4ren und sympathisch unterhaltenen Schmerzen. […]<\/p>\n","protected":false},"author":6,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_editorskit_title_hidden":false,"_editorskit_reading_time":0,"_editorskit_is_block_options_detached":false,"_editorskit_block_options_position":"{}","footnotes":""},"categories":[1],"tags":[539,2107,3181,1789,248,4667,208,411,2723,5490,5562,2461,549,834,835,6115,6221,6544,213,767,420,107,108,553,554],"class_list":["post-460","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-allgemein","tag-amitriptylin","tag-analgetika","tag-antikonvulsiva","tag-bisphosphonate","tag-carbamazepin","tag-desipramin","tag-gabapentin","tag-imipramin","tag-ketamin","tag-koanalgetika","tag-lamotrigin","tag-mexiletin","tag-nichtselektive-monoamino-wiederaufnahme-hemmer","tag-opiate","tag-opioide","tag-pamidronat","tag-phenytoin","tag-samarium-153","tag-schmerzen","tag-schmerztherapie","tag-selektive-serotonin-wiederaufnahme-hemmer","tag-serotonin-wiederaufnahme-hemmer","tag-ssri","tag-trazodon","tag-trizyklische-antidepressiva"],"yoast_head":"\n
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