{"id":465,"date":"2003-03-01T12:00:00","date_gmt":"2003-03-01T11:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/der-arzneimittelbrief.com\/artikel\/2003\/therapie-der-chronisch-obstruktiven-lungenerkrankung-copd-2"},"modified":"2003-03-01T12:00:00","modified_gmt":"2003-03-01T11:00:00","slug":"therapie-der-chronisch-obstruktiven-lungenerkrankung-copd-2","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/therapie-der-chronisch-obstruktiven-lungenerkrankung-copd-2\/","title":{"rendered":"Therapie der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD)"},"content":{"rendered":"<p><b>Teil 2: Sauerstofftherapie, nicht-pharmakologische Therapie und Prophylaxe<\/b><\/p>\n<p><b>Zusammenfassung: Die Sauerstofftherapie ist bei akuten Verschlechterungen (Exazerbationen) der COPD und als Langzeittherapie bei bestehender Hypox\u00e4mie &#8211; ein nachgewiesener Therapieeffekt vorausgesetzt &#8211; indiziert. Bei richtiger Indikation senkt die Langzeit-Sauerstofftherapie die Letalit\u00e4t. Patienten mit respiratorischer Insuffizienz k\u00f6nnen nicht-invasiv (d.h. \u00fcber spezielle Masken) oder invasiv (nach trachealer Intubation) beatmet werden. Die operativen Verfahren (Volumenresektions-Operation, Lungentransplantation) bleiben ausgew\u00e4hlten Patienten mit Lungenemphysem vorbehalten. Die pneumologische Rehabilitation ist mittlerweile in die Behandlungsstrategie bei COPD-Patienten integriert. Bei Rauchern f\u00fchrt eine dauerhafte Entw\u00f6hnung zu einer klinisch bedeutsamen Reduktion des progredienten Verlusts der Lungenfunktion. N-Acetylcystein verringert die Zahl der Exazerbationen. Impfungen (gegen Influenza, Pneumokokken) reduzieren die Morbidit\u00e4t der Patienten mit COPD. <\/b>(Thema eines Vortrags vor der Berliner Medizinischen Gesellschaft im Oktober 2002).<\/p>\n<p><b>Einleitung:<\/b> Die Pharmakotherapie der COPD wurde im Teil 1 (s. <a href=\"http:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/de\/Artikel.aspx?SN=6255\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">AMB 2003, <b>37<\/b>, 9<\/a>) ausf\u00fchrlich besprochen. In diesem Teil 2 werden die Langzeit-Sauerstofftherapie, palliative sowie nicht-pharmakologische therapeutische Ma\u00dfnahmen und die Prophylaxe dargestellt.<\/p>\n<p><b>Sauerstofftherapie:<\/b> Die Indikation f\u00fcr eine Sauerstofftherapie ergibt sich bei einer Hypox\u00e4mie, die sich nach ad\u00e4quater Pharmakotherapie nicht bessert. Ein Therapieerfolg wird beim Erreichen eines PaO<sub>2<\/sub> > 60 mmHg (7,98 kPa) oder bei einer Sauerstoffs\u00e4ttigung > 90% angenommen (1, 2) Eine weitere Steigerung des PaO<sub>2<\/sub> ist wegen des Verlaufs der Sauerstoff-Bindungskurve nicht sinnvoll. Es mu\u00df zwischen der im Notfall notwendigen Sauerstofftherapie und der Langzeit-Sauerstofftherapie bei Patienten in stabiler Erkrankungsphase unterschieden werden.<\/p>\n<p><b><i>Sauerstofftherapie bei Exazerbation der COPD:<\/i><\/b> Die Hypoxie macht neben der Pharmakotherapie und Allgemeinma\u00dfnahmen eine Sauerstofftherapie erforderlich. Folgendes Vorgehen wird empfohlen:<\/p>\n<p>O<sub>2<\/sub>-Applikation bei PaO<sub>2<\/sub> < 60 mmHg (7,98 kPa) und pH \u2265 7,35; Kontrolle der Blutgase 20 Minuten und 3 Stunden nach Therapiebeginn zum Ausschlu\u00df einer Hyperkapnie. Zielwert unter O<sub>2<\/sub>-Applikation: PaO<sub>2<\/sub> \u2265 60 mmHg (7,98 kPa). Falls PaO<sub>2<\/sub> < 60 mmHg (7,98 kPa) und pH < 7,35 (< 7,26 nach 4): Indikation vorzugsweise f\u00fcr nicht-invasive Beatmung oder Intubation und maschinelle Beatmung (s.u.). Ein pH-Abfall und\/oder ein PaCO<sub>2<\/sub>-Anstieg ist eine Indikation zur Beatmungstherapie und mit einer verschlechterten Prognose assoziiert (3).<\/p>\n<p><b><i>Langzeit-Sauerstofftherapie:<\/i><\/b> Pulmonale Erkrankungen mit Hypox\u00e4mie verschlechtern die &#8222;Lebensqualit\u00e4t&#8220;, vermindern die Leistungsf\u00e4higkeit und erh\u00f6hen Morbidit\u00e4t und Letalit\u00e4t. Ziel der Langzeit-Sauerstofftherapie ist es, diese vier Parameter zu verbessern. Die Langzeit-Sauerstofftherapie ist die einzige Therapieform bei COPD, bei der unter den u.g. Voraussetzungen (Patientenselektion, Anwendungsdauer) eine Lebensverl\u00e4ngerung gesichert ist (Evidenzgrad A). Eine Indikation f\u00fcr eine Langzeit-Sauerstofftherapie liegt vor:<\/p>\n<p>\u00b7 Wenn unter Ruhebedingungen bei behandelten Patienten in einer stabilen Erkrankungsphase eine chronische Hypox\u00e4mie, d.h. mindestens dreimal innerhalb von ca. 4 Wochen ein PaO<sub>2<\/sub> < 55 mmHg (7,3 kPa), nachgewiesen wurde (Evidenzgrad A). In zwei kontrollierten Studien f\u00fchrte die Langzeit-O<sub>2<\/sub>-Gabe unter den genannten Voraussetzungen, bei einer Therapiedauer von \u2265 15 bzw. \u2265 16 Stunden\/d zu einer Abnahme der Letalit\u00e4t (4).<\/p>\n<p>\u00b7 Ferner besteht eine Indikation bei PaO<sub>2<\/sub>-Werten zwischen 56-60 mmHg (7,3-8 kPa), wenn gleichzeitig eine sekund\u00e4re Polyglobulie und\/oder ein Cor pulmonale mit und ohne Rechtsherzinsuffizienz vorliegt (2, 5). Allerdings ist eine Abnahme der Letalit\u00e4t bei COPD-Patienten mit PaO<sub>2<\/sub>-Werten > 55 mmHg (7,3 kPa), auch bei Polyglobulie und\/oder Cor pulmonale, durch diese Therapie nicht eindeutig belegt (s. Tab. 1).<\/p>\n<p><b><i>Sauerstoffsysteme:<\/i><\/b> Folgende Sauerstoffsysteme stehen zur Verf\u00fcgung:<\/p>\n<p><i>Sauerstoffkonzentratoren:<\/i> Es handelt sich um station\u00e4re, elektrisch betriebene Kompressoren. Nachteile: h\u00f6here Stromkosten f\u00fcr den Patienten; nur f\u00fcr weitgehend an die Wohnung gebundene Patienten geeignet. Vorteil: kosteng\u00fcnstigste Variante f\u00fcr die Krankenkassen.<\/p>\n<p><i>Fl\u00fcssigsauerstoffsysteme:<\/i> Sie bestehen aus einem Standger\u00e4t (Sauerstofftank), \u00fcber das sich eine portable Einheit bef\u00fcllen l\u00e4\u00dft. Vorteil: hohe Flexibilit\u00e4t f\u00fcr den Patienten, hohe O<sub>2<\/sub>-Flu\u00dfraten m\u00f6glich. Nachteil: hohe Betriebskosten durch die Notwendigkeit des Nachf\u00fcllens.<\/p>\n<p><i>Sauerstoffflaschen:<\/i> Durch niedrige Kapazit\u00e4t nicht f\u00fcr den h\u00e4uslichen Gebrauch geeignet. Kleine Flaschen sind als mobile Einheiten zur kurzfristigen Anwendung in Belastungssituationen geeignet.<\/p>\n<p>Bei entsprechender Indikation soll, basierend auf den Ergebnissen der MRC- und NOTT-Studien, die t\u00e4gliche Anwendungsdauer nicht unter 16 Stunden\/d liegen (4). Zur Sicherstellung einer akkuraten FiO<sub>2<\/sub> ist die Verwendung von Nasensonden, Nasen-Rachen-Sonden, Gesichtsmasken oder der sog. Venturi-Maske m\u00f6glich. Die Wahl richtet sich nach den individuellen Gegebenheiten des Patienten (Tolerieren des Applikationssystems, anatomische Verh\u00e4ltnisse). Voraussetzung f\u00fcr die Sauerstofftherapie ist neben der M\u00f6glichkeit, den PaO<sub>2<\/sub> auf \u2265 60 mmHg zu steigern, da\u00df der PaCO<sub>2<\/sub> nicht klinisch bedeutsam ansteigt (M\u00fcdigkeit und\/oder Somnolenz) und da\u00df der Patient eine gute Compliance hat.<\/p>\n<p><b>Palliativtherapie bei Luftnot (27, 28):<\/b> Hyperventilation, Dyspnoe und Angst sind neurophysiologisch verwandte Symptome. Angst und Panikattacken sind mit Hyperventilation verbunden, und Luftnot f\u00fchrt zu Angst und Verzweiflung. Daher sind Anxiolytika im Finalstadium der COPD sicher angezeigt. Bei dieser Gelegenheit sollte mit dem Patienten und seiner Familie auch die Prognose besprochen werden, um eine Basis zu haben f\u00fcr die weitere Therapieplanung. Es empfiehlt sich, die Vorstellungen und W\u00fcnsche des Patienten zu dokumentieren, etwa in Form einer Vorsorgevollmacht. Das entlastet Krankenhaus\u00e4rzte bei ihren Therapieentscheidungen im Notfall. Hier gibt es gro\u00dfe Informationsdefizite. Die Patienten haben keine Chance, an der Planung ihres durch Krankheit bestimmten Lebens teilzunehmen, wenn sie nicht wissen, was auf sie zukommt. Es ist zu bedenken, da\u00df die Prognose der COPD nach der ersten Dekompensation so schlecht ist wie bei einer Neoplasie.<\/p>\n<p>Atemnot und Angst m\u00fcssen daher f\u00fcrsorglich, palliativ, behandelt werden. Folgende Medikamentengruppen kommen in Frage: Morphin und seine Derivate eignen sich gut zur Behandlung von Angst und Luftnot (Morphin 5-10 mg oder Codein 30-60 mg mehrfach am Tag). Schon am ersten Tag mu\u00df bei dieser Therapie die Prophylaxe der Obstipation beginnen. Benzodiazepine eignen sich wegen ihrer atemdepressorischen Wirkung weniger. Antidepressiva haben diese Nebenwirkung nicht und eignen sich daher zur Therapie der Angst auch in dieser Situation. Sowohl Imipramin (100-300 mg\/d; Tofranil u.a.) als auch Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (Sertralin 25-200 mg\/d; Gladem, Zoloft) als auch Buspiron (15-60 mg\/d; Anxut, Bespar, Busp) werden eingesetzt.<\/p>\n<p><b>Beatmungsverfahren:<\/b> Bei respiratorisch insuffizienten Patienten mit zunehmender Hyperkapnie und Einschr\u00e4nkung der Vigilanz, die sich unter Pharmakotherapie einschlie\u00dflich O<sub>2<\/sub>-Gaben nicht bessern, ist eine Beatmung erforderlich. Dabei wird die nicht-invasive Beatmung (NIPPV) von der trachealen Intubation mit Beatmung unterschieden.<\/p>\n<p><b><i>Nicht-invasive Beatmung:<\/i><\/b> Teilentlastende Beatmungsformen, die mit Nasen- oder Mund-Nasen-Masken am wachen Patienten durchgef\u00fchrt werden, haben mehrere positive Effekte:<\/p>\n<p>\u00b7 Besserung der respiratorischen Azidose<\/p>\n<p>\u00b7 Senkung des PaCO<sub>2<\/sub> mit Abnahme der Atemnot in den ersten 2-4 Stunden nach Beginn der Therapie<\/p>\n<p>\u00b7 Verk\u00fcrzung des Aufenthalts auf der Intensivstation<\/p>\n<p>\u00b7 Vermeidung einer Intubation bei bis zu 80% der Patienten (6)<\/p>\n<p>Die t\u00e4gliche Beatmungsdauer &#8211; meist zwischen 8 und 14 Stunden &#8211; mu\u00df individuell je nach Symptomen, arteriellen Blutgaswerten und Inspirationsdr\u00fccken in darauf spezialisierten pneumologischen Zentren ermittelt werden. Ziel ist ein unter Spontanatmung nahezu normaler PaCO<sub>2<\/sub>. Sinnvollerweise wird die Beatmungstherapie nachts durchgef\u00fchrt. Probleme ergeben sich im praktischen Alltag dadurch, da\u00df die Patienten die Beatmung initial schlecht akzeptieren (7). Teilentlastende Beatmungsformen haben den Nachteil, da\u00df sie die Atemmuskulatur nur partiell entlasten; deshalb werden sie nur in leichteren F\u00e4llen angewendet.<\/p>\n<p>Patienten mit h\u00e4uslicher Beatmung wegen COPD haben, bedingt durch die Selektion Schwerkranker, eine insgesamt schlechte Prognose mit einer F\u00fcnf-Jahres-Letalit\u00e4t von etwa 50-60% (8). In Kombination mit der Langzeit-Sauerstofftherapie f\u00fchrt die NIPPV zu einer Besserung der arteriellen Blutgase am Tage, der Schlafeffizienz und der &#8222;Lebensqualit\u00e4t&#8220; (Evidenzgrad B; 9). Bisher fehlt allerdings der Beweis, da\u00df die NIPPV bei hyperkapnischen COPD-Patienten die Letalit\u00e4t senkt (6).<\/p>\n<p><b><i>Invasive Beatmung:<\/i><\/b> Bei fortbestehender starker Dyspnoe mit progredienter Hyperkapnie (PaCO<sub>2<\/sub> > 50 mmHg), lebensbedrohlicher St\u00f6rung des S\u00e4ure-Basen-Haushalts (Azidose), zunehmender Einschr\u00e4nkung der Vigilanz und wenn die NIPPV nicht m\u00f6glich ist oder nicht zum gew\u00fcnschten Ergebnis f\u00fchrt, ist die tracheale Intubation und Beatmung erforderlich. Sie entlastet zwar die \u00fcberlastete Atemmuskulatur, ist aber komplikationsreich durch:<\/p>\n<p>\u00b7 Ventilator-assoziierte Pneumonien (Beatmungspneumonie),<\/p>\n<p>\u00b7 Barotraumata\/Volumentraumata,<\/p>\n<p>\u00b7 Verl\u00e4ngerung der notwendigen intensivmedizinischen Betreuung,<\/p>\n<p>\u00b7 erh\u00f6hte Letalit\u00e4t im Krankenhaus (17-30%),<\/p>\n<p>\u00b7 Entw\u00f6hnungsprobleme und Gefahr der Langzeitbeatmung (10)<\/p>\n<p>\u00dcber m\u00f6glichen Nutzen und m\u00f6gliche Nachteile und Komplikationen der Beatmungsverfahren wird man den Patienten und seine Angeh\u00f6rigen sorgf\u00e4ltig informieren. Der Patient selbst mu\u00df die Behandlung guthei\u00dfen und w\u00fcnschen. Das ist die unabdingbare Voraussetzung f\u00fcr eine richtige Indikation.(s.o. Palliativma\u00dfnahmen).<\/p>\n<p><b>Operative Verfahren:<\/b> <b><i>Lungenvolumen-Reduktions-Operation (LVR):<\/i><\/b><i> <\/i>Sie wird nur bei ausgew\u00e4hlten Patienten mit fortgeschrittenem Lungenemphysem durchgef\u00fchrt. Dabei werden ca. 20-30% der stark emphysemat\u00f6s ver\u00e4nderten Lungenareale (unter Mi\u00dfachtung der anatomischen Lungenlappen-Grenzen) reseziert mit dem Ziel, die Lungen\u00fcberbl\u00e4hung zu reduzieren, die Dyspnoe zu lindern und die Lungenfunktion zu bessern (11). Vor Abschlu\u00df laufender Studien zur Pr\u00fcfung von Effektivit\u00e4t, Prognose und Kosten-Nutzen-Relation ist die LVR gegenw\u00e4rtig noch als experimentelle palliative chirurgische Ma\u00dfnahme anzusehen, zumal bei vielen Patienten im Verlauf von ca. 3 Jahren der urspr\u00fcngliche positive Effekt auf die Lungenfunktion wieder verloren geht (12).<\/p>\n<p><b><i>Lungentransplantation:<\/i><\/b> Als Ultima ratio kann Patienten mit schwerem Lungenemphysem noch die Lungentransplantation (LTx) angeboten werden. Die einseitige Transplantation kommt nur bei COPD-Patienten ohne Bronchiektasen in Betracht. Strenge Auswahlkriterien vorausgesetzt, kann durch die LTx die &#8222;Lebensqualit\u00e4t&#8220; und die k\u00f6rperliche Belastbarkeit gebessert, nicht jedoch die statistische Lebenserwartung verl\u00e4ngert werden. Die mittlere Drei-Jahres-\u00dcberlebensrate ist mit ca. 60% niedrig (13). Klassische Erkrankungen f\u00fcr die LTx sind weniger die COPD, sondern vielmehr die Zystische Fibrose (Mukoviszidose), die Lungenfibrose und das Alpha1-Antitrypsin-Mangel-Emphysem jeweils in den schweren Formen.<\/p>\n<p><b>Rehabilitation:<\/b> Die pulmonale Rehabilitation ist heute in alle Therapieempfehlungen f\u00fcr Patienten integriert, die sich trotz optimaler Pharmakotherapie klinisch und lungenfunktionell nicht oder nur unzureichend bessern. In Schulungsprogrammen wird der Therapieerfolg optimiert und die Compliance verbessert. Zudem stellen Rehabilitationsprogramme sicher, da\u00df Patienten optimal auf operative Eingriffe vorbereitet werden bzw. da\u00df nach einer Operation die Erholung beschleunigt und der Therapieerfolg zus\u00e4tzlich verbessert und gesichert wird (14, 15). Neben einer Optimierung der Pharmakotherapie sind weitere Inhalte der Rehabilitation (15, 16):<\/p>\n<p>\u00b7 k\u00f6rperliches Training (Sporttherapie),<\/p>\n<p>\u00b7 Patientenschulung,<\/p>\n<p>\u00b7 Physiotherapie,<\/p>\n<p>\u00b7 Ern\u00e4hrungsberatung und ggf. Therapie,<\/p>\n<p>\u00b7 soziale Betreuung,<\/p>\n<p>\u00b7 psychosoziale Diagnostik und Therapie.<\/p>\n<p>Die in der Rehabilitation gesicherten positiven Effekte sind in Tab. 3 zusammengefa\u00dft.<\/p>\n<p><b>Prophylaxe:<\/b> Die wichtigste prophylaktische Ma\u00dfnahme ist die Reduktion inhalativer Noxen, speziell der Verzicht auf das Rauchen. Dies ist auch f\u00fcr die Reduktion inhalativer Noxen am Arbeitsplatz belegt (Evidenzgrad C). Dar\u00fcber hinaus sollen Impfungen Exazerbationen durch Infekte verhindern helfen.<\/p>\n<p><b><i>Tabakrauchentw\u00f6hnung:<\/i><\/b> Die einzige Ma\u00dfnahme, mit der die Verschlechterung der Lungenfunktion (FEV<sub>1<\/sub>-Abfall) aufzuhalten ist, besteht in der Abstinenz vom Zigarettenkonsum (Evidenzgrad A), der meist zur COPD-Erkrankung gef\u00fchrt hat. Die Entw\u00f6hnungsbehandlung ist schwierig, da R\u00fcckf\u00e4lle h\u00e4ufig sind (ca. 80% im ersten Jahr). Es stehen multimodale Programme zur Raucherentw\u00f6hnung (Evidenzgrad A) mit Verhaltenstherapie, sozialer Unterst\u00fctzung und Pharmakotherapie zur Verf\u00fcgung (17). Die Entw\u00f6hnungstherapie ist die bei weitem wirksamste Therapie und Prophylaxe. Alle \u00c4rzte m\u00fcssen sich nachdr\u00fccklich um jeden einzelnen Patienten k\u00fcmmern (z.B. Nikotinersatztherapie; 29) und gemeinsam energisch alle Bem\u00fchungen unterst\u00fctzen, das gesellschaftliche Umfeld entsprechend zu beeinflussen (31). Bisher ist die \u00f6ffentliche Resonanz auf die Forderungen der Standesorganisationen erstaunlich gering.<\/p>\n<p><b>Mukolytika: <\/b>Vor allem N-Acetylcystein (aber auch andere Substanzen) ist jetzt als wirksames Medikament zur Prophylaxe von Exazerbationen der COPD anerkannt (21, 26, 30), besonders bei Patienten mit ausgepr\u00e4gt produktiver Bronchitis l\u00e4nger als zwei Monate im Jahr. Diese Prophylaxe ist preiswert und ihre Wirksamkeit in den Wintermonaten besonders gut belegt.<\/p>\n<p><b><i>Influenza-Schutzimpfung:<\/i><\/b> Die Influenza-Schutzimpfung f\u00fchrt zu einer Reduktion von Morbidit\u00e4t und Sekund\u00e4rkomplikationen (z.B. Pneumonien; Evidenzgrad A; 18, 19, 20). Sie mu\u00df j\u00e4hrlich erfolgen, vorzugsweise im September-November und mu\u00df die aktuell von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) empfohlene Antigenkombination ber\u00fccksichtigen. Zu beachten ist ferner, da\u00df mit zunehmendem Alter die Ansprechrate sinkt (Alter > 65 Jahre = Ansprechrate < 70%) und der Impfschutz auch k\u00fcrzer ist (nur 3 statt 5 Monate).<\/p>\n<p><b><i>Pneumokokken-Schutzimpfung:<\/i><\/b> Bisher ist es nicht gesichert, da\u00df die Pneumokokken-Schutzimpfung Exazerbationen bei COPD vermindert, zumal Pneumokokkenpneumonien bei COPD-Patienten nicht h\u00e4ufiger sind. Die Impfung wirkt gegen die bakteri\u00e4misch-septische Form der Pneumokokkenpneumonie, die eine erh\u00f6hte Letalit\u00e4t hat. Ein positiver Effekt wird bei \u00e4lteren Patienten mit und ohne COPD angenommen; deshalb wird die Pneumokokkenschutzimpfung zur Risikoreduktion bei allen COPD-Patienten empfohlen (Evidenzgrad D; 21, 22). Eine Schutzwirkung wird bei ca. 60% angenommen. Die Pneumokokken-Schutzimpfung kann parallel zur Influenza-Impfung an kontralateraler Stelle erfolgen. Eine Wiederimpfung ist bei Erwachsenen fr\u00fchestens nach sechs Jahren, bei Immungeschw\u00e4chten nach 2-3 Jahren n\u00f6tig. Auch hier gilt, da\u00df der Impferfolg mit zunehmendem Lebensalter abnimmt (22).<\/p>\n<p><b>Literatur<\/b><\/p>\n<ol class=\"literatur\">\n<li>Pauwels, R.A., et al.: Am. J. Respir. Crit. Care Med. <a href=\"http:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/entrez\/query.fcgi?cmd=Retrieve&#038;db=PubMed&#038;list_uids=11316667&#038;dopt=Abstract\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">2001, <b>163<\/b>, 1256<\/a>.<\/li>\n<li>British Thoracic Society: Thorax <a href=\"http:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/entrez\/query.fcgi?cmd=Retrieve&#038;db=PubMed&#038;list_uids=9474238&#038;dopt=Abstract\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">1997, <b>52<\/b>, S1<\/a>.<\/li>\n<li>Connors, A.F., et al.: Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996, <b>154<\/b>, 959.<\/li>\n<li>NOTT = <b>N<\/b>octurnal <b>O<\/b>xygen <b>T<\/b>herapy <b>T<\/b>rial group: Ann. Intern. 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