{"id":470,"date":"2003-03-01T12:05:00","date_gmt":"2003-03-01T11:05:00","guid":{"rendered":"https:\/\/der-arzneimittelbrief.com\/artikel\/2003\/lebensbedrohliche-arzneimittelwirkungen-nach-gabe-von-gefitinib-bei-patienten-mit-nichtkleinzelligem-bronchialkarzinom"},"modified":"2003-03-01T12:05:00","modified_gmt":"2003-03-01T11:05:00","slug":"lebensbedrohliche-arzneimittelwirkungen-nach-gabe-von-gefitinib-bei-patienten-mit-nichtkleinzelligem-bronchialkarzinom","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.der-arzneimittelbrief.de\/nachrichten\/lebensbedrohliche-arzneimittelwirkungen-nach-gabe-von-gefitinib-bei-patienten-mit-nichtkleinzelligem-bronchialkarzinom\/","title":{"rendered":"Lebensbedrohliche Arzneimittelwirkungen nach Gabe von Gefitinib bei Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom"},"content":{"rendered":"<p>Das Wachstum solider Tumore wird u.a. von Mitgliedern der Epidermal-Growth-Factor-Rezeptor-Familie (EGFR) beeinflu\u00dft, zu der neben EGFR auch HER2, HER3 und HER4 geh\u00f6ren. Nach Aktivierung dieser in Tumorzellen h\u00e4ufig \u00fcberexprimierten Rezeptoren, z.B. durch Bindung des Liganden, erfolgt eine durch Tyrosinkinasen induzierte Phosphorylierung intrazellul\u00e4rer Signaltransduktions-Molek\u00fcle, die wiederum Proliferation, Zelltod und Angiogenese regulieren. Die Entwicklung innovativer Substanzen, die spezifisch EGFR-Tyrosinkinasen hemmen, wurde deshalb mit Spannung erwartet. Gefitinib (Iressa), ein Quinazolin-Derivat mit guter Wirksamkeit in experimentellen Tumormodellen und oraler Verf\u00fcgbarkeit (\u201dkleines Molek\u00fcl\u201d), ist eine derartige Substanz. Als Monotherapie konnten in Phase-II-Studien (z.B. IDEAL 1; 1) bei vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) Ansprechraten zwischen 12 und 18% sowie eine Verbesserung der Symptome und der Lebensqualit\u00e4t erreicht werden. Demgegen\u00fcber ergaben Phase-III-Studien, die bisher nur als Abstracts vorliegen und in denen insgesamt etwa 2000 unbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit Cisplatin plus Gemcitabin bzw. Carboplatin plus Paclitaxel \u00b1 Gefitinib behandelt wurden, keine Hinweise f\u00fcr ein besseres Therapieansprechen durch Gefitinib (INTACT 1 und 2; 2, 3). \u00dcber schwerwiegende unerw\u00fcnschte Arzneimittelwirkungen (UAW) von Gefitinib wurde weder in den Phase-II- noch in den Phase-III-Studien berichtet. Gefitinib wurde in Japan und den USA im September 2002 nach sehr kurzer Begutachtung durch die entsprechenden Beh\u00f6rden zur Behandlung von Patienten mit NSCLC zugelassen. Im Widerspruch zur Darstellung der Toxizit\u00e4t von Gefitinib in den Abstracts der genannten Studien stehen k\u00fcrzliche Mitteilungen \u00fcber schwere pulmonale UAW (z.T. mit t\u00f6dlichem Ausgang) nach Gabe von Gefitinib. Japanische Autoren berichteten im Lancet \u00fcber vier Patienten, die unter der Therapie eine schwere interstitielle Pneumonitis entwickelten. Zwei starben (4). Der Herausgeber einer unabh\u00e4ngigen japanischen Arzneimittel-Zeitung (5) hat aber noch bedrohlichere Zahlen: Etwa 19000 Patienten sind bisher weltweit mit Gefitinib behandelt worden; von diesen erlitten 494 schwere UAW (Pneumonie\/Pneumonitis, \u201dacute respiratory distress syndrome\u201d), und 114 starben an den Folgen der UAW. Als verantwortliche Faktoren f\u00fcr diese UAW wird ein Einflu\u00df von Gefitinib auf das Wachstum auch normaler Zellen und die interindividuell deutlich unterschiedliche Metabolisierung von Gefitinib \u00fcber Enzyme des Zytochrom-P-450-Systems (CYP3A4) diskutiert.<\/p>\n<p><b>Fazit:<\/b> Die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit Gefitinib, einem neuen Tyrosinkinase-Hemmer, war nach Mitteilungen japanischer Autoren h\u00e4ufig mit schweren, auch t\u00f6dlich verlaufenden pulmonalen UAW assoziiert. Gleichzeitig haben Phase-III-Studien bisher keinen therapeutischen Vorteil f\u00fcr Gefitinib in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie bei unbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC ergeben. Diese klinischen Erfahrungen verdeutlichen erneut, da\u00df neue Substanzen, die aufgrund ihres molekularen Angriffspunkts und experimenteller Daten als vielversprechend f\u00fcr die Therapie von Tumorerkrankungen gelten, vor ihrer Zulassung sehr gr\u00fcndlich und ohne Zeitdruck in klinischen Phase-II\/III-Studien hinsichtlich Wirksamkeit <i>und<\/i> Sicherheit untersucht werden m\u00fcssen.<\/p>\n<p><b>Literatur<\/b><\/p>\n<ol class=\"literatur\">\n<li>Douillard, J.-Y., et al. (IDEAL): Proc. ASCO 2002, <b>21<\/b>, 298a.<\/li>\n<li>Giaccone, G., et al. (INTACT 1): Ann. Oncol. <a href=\"http:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/entrez\/query.fcgi?cmd=Retrieve&#038;db=PubMed&#038;list_uids=12474859&#038;dopt=Abstract\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">2002, <b>13<\/b> Suppl. 5, 2<\/a>.<\/li>\n<li>Johnson, D.H., et al. (INTACT 2): Ann. Oncol. <a href=\"http:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/entrez\/query.fcgi?cmd=Retrieve&#038;db=PubMed&#038;list_uids=12474859&#038;dopt=Abstract\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">2002, <b>13<\/b> Suppl. 5, 127<\/a>.<\/li>\n<li>Inoue, A., et al.: Lancet <a href=\"http:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/entrez\/query.fcgi?cmd=Retrieve&#038;db=PubMed&#038;list_uids=12531582&#038;dopt=Abstract\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">2003, <b>361<\/b>, 137<\/a>.<\/li>\n<li>Rokuro Hama, ISDB, Japan. Pers\u00f6nliche Mitteilung.<\/li>\n<\/ol>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Das Wachstum solider Tumore wird u.a. von Mitgliedern der Epidermal-Growth-Factor-Rezeptor-Familie (EGFR) beeinflu\u00dft, zu der neben EGFR auch HER2, HER3 und HER4 geh\u00f6ren. 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