Thalidomid, in den Jahren 1957-1961 in Deutschland als Schlafmittel angewendet und wegen seiner starken Teratogenit\u00e4t viel zu sp\u00e4t vom Markt genommen, erlebt derzeit aufgrund seiner immunmodulatorischen, antiinflammatorischen und antiangiogenen Wirksamkeit eine bemerkenswerte Renaissance. Die Substanz wurde inzwischen von der Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung des Erythema nodosum leprosum zugelassen.<\/p>\n
Die k\u00fcrzlich von der Arbeitsgruppe um B. Barlogie aus den USA mitgeteilten Ergebnisse zur Behandlung des refrakt\u00e4ren Plasmozytoms mit Thalidomid sind auf gro\u00dfes Interesse gesto\u00dfen (1). Grundlage f\u00fcr den Einsatz von Thalidomid waren Kasuistiken, in denen \u00fcber eine Wirksamkeit dieser Substanz bei Patienten mit fortgeschrittenem Plasmozytom berichtetet wurde (1), au\u00dferdem experimentelle Untersuchungen, in denen eine antiangiogene Wirkung von Thalidomid gefunden wurde (2) und Beobachtungen (3), da\u00df bei Patienten mit aktivem Plasmozytom vermehrt neue Gef\u00e4\u00dfen im Knochenmark gebildet werden (Neovaskularisation).<\/p>\n
In einer Phase-II-Studie wurden deshalb insgesamt 84 Patienten mit vorbehandeltem und progredientem Plasmozytom mit Thalidomid behandelt (1). Als Hinweis auf einen Progre\u00df der Erkrankung wurde ein Anstieg des Paraproteins um 25% oder der Nachweis von mindestens 50% pathologischen Plasmazellen im Knochenmark gewertet. Die meisten dieser Patienten waren zuvor mit einem Zyklus (90%) oder zwei bzw. mehreren Zyklen Hochdosis-Chemotherapie (69%) gefolgt von autologer Stammzell-Transplantation behandelt worden, wobei die mediane Zeit zwischen dem letztem Zyklus dieser intensiven Chemotherapie und dem Beginn der Thalidomid-Gabe 14 Monate betrug. Bei 42% der Patienten waren prognostisch ung\u00fcnstige zytogenetische Ver\u00e4nderungen nachweisbar. Der prim\u00e4re Endpunkt der Studie war eine Abnahme des Paraproteins im Serum oder Urin um mindestens 25%. Sekund\u00e4re Endpunkte waren u.a. die Zeit bis zum Ansprechen auf Thalidomid bzw. bis zum Progre\u00df der Erkrankung, das ereignisfreie bzw. Gesamt\u00fcberleben sowie Ver\u00e4nderungen der Mikrovaskularisation im Knochenmark. Begonnen wurde mit einer t\u00e4glichen Dosis von 200 mg Thalidomid, die alle 2 Wochen um 200 mg bis zum Erreichen der Zieldosis von 800 mg gesteigert werden sollte. Nur 55 der Patienten erreichten jedoch die Dosis von 800 mg, so da\u00df keine Aussage zur optimalen Dosierung gemacht werden kann. Die mediane Dauer der Behandlung mit Thalidomid berug 80 Tage. Knapp ein Drittel der Patienten (n = 27; 32%) sprach auf Thalidomid an; bei 19 Patienten nahm das Paraproteins um \u00b3 50% ab und bei 2 Patienten konnte eine komplette Remission erzielt werden. Das mediane Intervall zwischen Beginn der Therapie und Abnahme des Paraproteins um mindestens 25% betrug 29 Tage. Ein niedriger Plasmazell-„Labeling\u201dIndex als Hinweis f\u00fcr eine geringe DNA-Replikationrate in den Tumorzellen korrelierte mit dem Ansprechen auf Thalidomid. Bei 12 der 27 Patienten kam es w\u00e4hrend des Beobachtungszeitraums (12-16 Monate) zu einem erneuten Progre\u00df des Plasmozytoms. Eine genaue Auswertung des Therapieansprechens bez\u00fcglich Abnahme der Knochenschmerzen bzw. R\u00fcckbildung lytischer Knochenl\u00e4sionen wurde nicht vorgenommen. Es fand sich auch keine eindeutige Korrelation zwischen Ansprechen auf Thalidomid und Abnahme der Mikrovaskularisation im Knochenmark. Fast alle Patienten, die Thalidomid in der Dosierung von 400 mg\/d oder in h\u00f6herer Dosierung einnahmen, berichteten \u00fcber Nebenwirkungen, wie Verstopfung, Schw\u00e4che oder M\u00fcdigkeit und Somnolenz (meistens WHO-Grad 1 oder 2). H\u00e4matologische Nebenwirkungen (Leuko-, Thrombozytopenie) waren selten. Insgesamt 9 Patienten brachen die Behandlung mit Thalidomid wegen Unvertr\u00e4glichkeit ab.<\/p>\n
Die in dieser Phase-II-Studie beobachtete Wirksamkeit von Thalidomid bei Patienten mit intensiv vorbehandeltem Plasmozytom ist bemerkenswert; es bleiben jedoch zahlreiche Fragen unbeantwortet, auf die z.T. in einem begleitenden Editorial eingegangen wird (4). Eine \u00dcberlegenheit von Thalidomid gegen\u00fcber der Standardtherapie mit Alkylanzien und\/oder Glukokortikoiden kann aus den Ergebnissen dieser Studie nicht abgeleitet werden. \u00dcberraschenderweise befanden sich 40% der Patienten in dieser Studie zu Beginn der Thalidomid-Gabe nicht im Stadium III nach Salmon und Durie, sondern wurden vermutlich nur aufgrund eines Anstieg des Paraproteins behandelt. Aussagen zur langfristigen Wirksamkeit von Thalidomid sind nicht m\u00f6glich, da die mittlere Beobachtungszeit der \u00fcberlebenden Patienten nur 13 Monate betrug. Auch der antitumor\u00f6se Wirkungsmechanismus von Thalidomid bleibt unklar. Diskutiert werden u.a. eine Hemmung der Angiogenese, eine direkte Beeinflussung des Wachstums von Plasmozytom- und\/oder Knochenmarkstromazellen sowie eine verst\u00e4rkte Sekretion von Zytokinen durch T-Lymphozyten, die das Wachstum und \u00dcberleben von Plasmazellen regulieren (1,4).<\/p>\n
Fazit:<\/B> Thalidomid f\u00fchrt bei etwa einem Drittel der Patientem mit intensiv vorbehandeltem Plasmozytom zu einer deutlichen Abnahme des Paraproteins. Die antitumor\u00f6se Wirksamkeit und die geringe h\u00e4matologische Toxizit\u00e4t von Thalidomid rechtfertigen den Einsatz dieser Substanz in kontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit neu diagnostiziertem Plasmozytom, z.B. als Monotherapie im Vergleich zur Standardtherapie mit Melphalan plus Prednison oder in Kombination mit Chemotherapie.<\/p>\n
Literatur<\/p>\n
<\/B>1. Singhal, S., et al.: N. Engl. J. Med. 1999, 341<\/B>, 1565<\/a>. Thalidomid, in den Jahren 1957-1961 in Deutschland als Schlafmittel angewendet und wegen seiner starken Teratogenit\u00e4t viel zu sp\u00e4t vom Markt genommen, erlebt derzeit aufgrund seiner immunmodulatorischen, antiinflammatorischen und antiangiogenen Wirksamkeit eine bemerkenswerte Renaissance. Die Substanz wurde inzwischen von der Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung des Erythema nodosum leprosum zugelassen. Die k\u00fcrzlich von der […]<\/p>\n","protected":false},"author":6,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_editorskit_title_hidden":false,"_editorskit_reading_time":0,"_editorskit_is_block_options_detached":false,"_editorskit_block_options_position":"{}","footnotes":""},"categories":[1],"tags":[529,530,2596],"class_list":["post-535","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-allgemein","tag-multiples-myelom","tag-plasmozytom","tag-thalidomid"],"yoast_head":"\n
2. D Amato, R.J., et al.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91<\/B>, 4082<\/a>.
3. Vacca, A., et al.: Blood 1999, 93<\/B>, 3064<\/a>.
4. Raje, N., und Anderson, K.: N. Engl. J. Med. 1999, 341<\/B>, 1606<\/a>. <\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"