Anagrelid Archives - Der Arzneimittelbrief

Medikamente für seltene Krankheiten: 10 Jahre nach Zulassung häufig noch unzureichende Kenntnisse zu Wirksamkeit und Sicherheit

Hiwot — Wed, 24 Aug 2016 00:12:10 +0000

AMB 2016, 50, 62b

Medikamente für seltene Krankheiten: 10 Jahre nach Zulassung häufig noch unzureichende Kenntnisse zu Wirksamkeit und Sicherheit

Fazit: Die Analyse der nach Zulassung von sechs Orphan drugs im Jahr 2004 durchgeführten Studien verdeutlicht erneut, wie lückenhaft die Erkenntnisse zu Wirksamkeit und Sicherheit dieser beschleunigt zugelassenen Arzneimittel auch 10 Jahre nach Zulassung noch sind. Orphan drugs mit häufig unzureichenden Belegen für ihre Wirksamkeit und Sicherheit gefährden Patienten und belasten mit ihren meist überhöhten Preisen unser solidarisch finanziertes Gesundheitssystem. Auch wir halten deshalb eindeutige Auflagen der EMA hinsichtlich der nach Zulassung durchzuführenden klinischen Studien für erforderlich, ebenso wie Sanktionen – z.B. Marktrücknahme bzw. Beauftragung unabhängiger Institutionen, die erforderlichen Studien nach Zulassung durchzuführen… Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Orphan drugs, Zulassung, Arzneimittel, Medikamente, Anagrelid, Cladribin, Mitotan, FIRM-ACT-Studie,

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Nochmals: Mängel bei der Zulassung medizintechnischer Produkte 2014, 48, 30b

Zulassung neuer Arzneimittel durch die FDA – ist die Evidenz aus den klinischen Studien ausreichend? 2014, 48, 16DB01

Die Zulassung von Medizinprodukten in Europa – wer will, der kann 2012, 46, 88DB01

Qualitätsmängel und fehlende Nachbeobachtung bei Medizinprodukten. Wir brauchen bessere Kontrollen und „Implantat-Vigilanz“ 2012, 46, 15b

Wie strukturelle Veränderungen bei den Zulassungsbehörden zu Arzneimittelrisiken führen 2009, 43, 23a

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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Diagnostik und Therapie bei Polycythaemia vera: Vorgehen amerikanischer Hämatologen/Onkologen

Dennis Hoppe — Thu, 01 Aug 2002 10:01:00 +0000

Bei der Polycythaemia vera (PV), einer klonalen Stammzell-Erkrankung, kommt es zu einer gesteigerten Proliferation aller 3 hämatopoetischen Zellreihen (Granulo-, Erythro- und Megakaryopoese), wobei die Hyperplasie der Erythropoese im Vordergrund steht und das klinische Bild bestimmt. Hauptziele der Therapie der PV sind neben der Kontrolle subjektiver Symptome (z.B. Hautjucken, plethorabedingte Beschwerden) die Reduktion von Thromboembolien und die Beeinflussung des natürlichen Krankheitsverlaufs (Verzögern oder Vermeiden von Myelofibrose bzw. Entwicklung einer akuten myeloischen Leukämie; 1). Leider beruhen die Therapieempfehlungen für die PV nur zum Teil auf größeren randomisierten Studien, insbesondere der ”Polycythemia Vera Study Group”(PVSG; vgl. AMB 1997, 31, 7), und für neuere Therapieansätze (z.B. Anagrelid, Interferon-alfa) liegen Ergebnisse prospektiver randomisierter Studien bisher nicht vor. Die ”American Society of Hematology” (ASH) hat kürzlich die interessanten Ergebnisse einer Umfrage unter ihren Mitgliedern zur Diagnostik sowie Behandlung der Erythro- bzw. Thrombozytose bei PV veröffentlicht (2). Ein einseitiger anonymer Fragebogen wurde an insgesamt 3000 zufällig ausgewählte ASH-Mitglieder verschickt und von 1006 (33,5%) niedergelassenen (etwa zwei Drittel) bzw. in akademischen Krankenhäusern tätigen Hämatologen und/oder Onkologen beantwortet. Als wichtigste diagnostische Tests wurden von mehr als 70% der Hämatologen/Onkologen die Bestimmung der Erythrozytenmasse, der Erythropoietinkonzentration im Serum und der arteriellen Blutgase genannt. Häufig (30-50%) wurden jedoch auch Untersuchungen angegeben, die bei individuellen Patienten informativ sein können, aber in der initialen diagnostischen Abklärung der PV nicht routinemäßig eingesetzt werden sollten (z.B. alkalische Leukozytenphosphatase, Vitamin-B₁₂-Konzentration im Serum, Zytogenetik, CT des Abdomens). Mehr als zwei Drittel der antwortenden Hämatologen/Onkologen empfehlen die Aderlaßbehandlung als initiale Therapiestrategie bei PV, wobei allerdings fast 16% als anzustrebenden Hämatokrit-Zielwert 0,50 angaben. Dieser Wert liegt deutlich über dem heute empfohlenen Wert von < 0,45 (Männer) bzw. < 0,42 (Frauen), jenseits dessen das Risiko für thromboembolische Komplikationen deutlich ansteigt. Als bevorzugte Alternative zur Aderlaßbehandlung wurde die Gabe von Hydroxycarbamid (Litalir, Syrea) alleine oder zusammen mit Aderlässen genannt. Sehr unterschiedlich waren die Antworten hinsichtlich der Behandlung von Thrombozytosen bei PV. 82% der Hämatologen/Onkologen hielten eine Behandlung nur bei Thrombozytenwerten > 1000 x 10⁹/l oder bei Vorliegen von Symptomen für notwendig. Hydroxycarbamid (63%) oder Anagrelid (35%; vgl. AMB 1998, 32, 29) wurden als Medikamente bevorzugt, und ≤ 10% der Ärzte würden bei Thrombozytose Azetylsalizylsäure (ASS) oder Interferon alfa einsetzen. Bei Patienten > 60 Jahre oder thrombotischen Komplikationen wird heute neben Aderlässen eine myelosuppressive Therapie mit Hydroxycarbamid (Zielwerte für Thrombozyten: < 400 x 10⁹/l und für Leukozyten: > 3 x 10⁹/l ) empfohlen. Patienten mit vasomotorischen Symptomen und/oder kardio- bzw. zerebrovaskulären Erkrankungen sollten zusätzlich niedrig-dosiert ASS erhalten.

Fazit: Eine Umfrage unter Hämatologen/Onkologen in den USA ergab deutliche Unterschiede im diagnostischen und therapeutischen Vorgeben bei der PV, wobei insbesondere die von 16% der Spezialisten angegebenen, zu hohen Hämatokrit-Zielwerte und das nicht einheitliche Vorgehen bei Thrombozytosen auffielen. Diese Ergebnisse, die in Deutschland sicherlich nicht günstiger aussähen, verdeutlichen die Notwendigkeit randomisierter klinischer Prüfungen zum Stellenwert diagnostischer und neuer (z.B. Anagrelid, Interferon-alfa) therapeutischer Strategien bei PV.

Literatur

Lengfelder, E. und Hehlmann, R.: Dtsch. Med. Wschr. 2000, 125, 1243.
Streiff, M.B., et al.: Blood 2002, 99, 1144.

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Langfristige Wirksamkeit und unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Anagrelid bei jüngeren Patienten mit essentieller Thrombozythämie

Dennis Hoppe — Sun, 01 Apr 2001 10:02:00 +0000

Viele Patienten mit essentieller Thrombozythämie (ET) haben eine normale Lebenserwartung und leiden nicht unter ET-assoziierten Komplikationen (z.B. vasomotorische Symptome, Thrombosen, verstärkte Blutungsneigung), so daß eine spezifische Behandlung dieser Form der chronischen myeloproliferativen Erkrankung nicht erforderlich ist. In den letzten Jahren wurden verschiedene klinische Faktoren definiert, die für eine Risikostratifizierung und Therapieentscheidung herangezogen werden können. Während bei Patienten mit niedrigem Risiko (Alter < 60 Jahre, keine vorausgegangene Thrombose, Thrombozyten < 1500/nl, keine kardiovaskulären Risikofaktoren) eine spezifische Therapie nicht empfohlen wird, sollten Patienten mit hohem Risiko (Alter ³ 60 Jahre, vorausgegangene Thrombose) in jedem Fall behandelt werden. Als Therapieoptionen stehen neben Zytostatika (Hydroxyurea, Busulfan) und Radiophosphor, Interferon alfa, Anagrelid und niedrig dosierte Azetylsalizylsäure (ASS), insbesondere zur Behandlung vasomotorischer Symptome (z.B. akrale Parästhesien, Erythromelalgie), zur Verfügung. Da für einige dieser Substanzen eine leukämogene Wirkung gesichert ist (Busulfan, Radiophosphor) bzw. diskutiert wird (Hydroxyurea; vgl. X 2000, 18, 4007), haben neuere Therapieansätze, wie z.B. Anagrelid, zunehmendes Interesse gefunden. Wir haben über Anagrelid und die Ergebnisse von Phase-II-Studien bereits ausführlich berichtet (vgl. AMB 1998, 32, 29b). Diese Substanz – in den USA von der FDA 1997, in Deutschland bisher nicht zugelassen – wurde im Dezember 2000 von der EMEA als „Orphan Medicinal Product“ eingestuft.

In einer kürzlich publizierten Studie an 35 jüngeren Patienten (Alter < 50 Jahre) mit ET wurde die langfristige Wirksamkeit, das Auftreten thrombohämorrhagischer Komplikationen und die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) dieser Substanz retrospektiv untersucht (Storen, E.C., und Tefferi, A.: Blood 2001, 97, 863). Bei allen Patienten wurde vor 1992 mit der Gabe von Anagrelid begonnen, wobei 24 Patienten zuvor mit Hydroxyurea oder Busulfan behandelt worden waren. Der mediane Thrombozytenwert bei Beginn der Gabe von Anagrelid betrug 1075/nl, die initiale Dosis lag bei 2,0 mg/d und die mittlere Erhaltungsdosis bei 2,5 mg/d. In Übereinstimmung mit den Ergebnissen der Phase-II-Studien war die Ansprechrate mit 94,3% sehr gut: 26 Patienten erreichten eine komplette Remission (Thrombozyten < 450/nl) bzw. 7 eine partielle Remission (Thrombozyten 450-600/nl oder Reduktion der Thrombozyten um mindestens 50% im Vergleich zum Ausgangswert). Bei 27 der 33 Patienten wurde die Therapie mit Anagrelid fortgesetzt (mediane Therapiedauer: 10,8 Jahre), 2 Patienten starben und 4 Patienten brachen die Therapie wegen UAW oder zunehmender Splenomegalie ab. Thrombosen oder schwere hämorrhagische Komplikationen traten bei jeweils 7 Patienten auf, an deren Folgen ein Patient (Blutung im Bereich der A. basilaris) starb. Bei den meisten Patienten mit thrombohämorrhagischen Komplikationen lagen die Thrombozytenwerte > 400/nl. Neben den bekannten, frühzeitig zu beobachtenden UAW von Anagrelid (Kopfschmerzen, Tachykardie, Ödeme, Diarrhö), die bei 8,5% (Diarrhö) bis 34% (Kopfschmerzen) der Patienten auftraten und deren Häufigkeit mit längerer Therapiedauer abnahm, wurde bei fast 25% der Patienten eine deutliche Anämisierung (Abnahme des Hämoglobinwertes > 3 g/dl im Vergleich zum Ausgangswert) beobachtet. Die Ursache ist unklar. Diskutiert werden eine Hemmung der endogenen Erythropoietin-Synthese oder eine veränderte Empfindlichkeit der erythroiden Vorläuferzellen gegenüber Erythropoietin.

Fazit: Eine langfristige Therapie mit Anagrelid wird gut vertragen, und die Häufigkeit bekannter UAW nimmt mit längerer Therapiedauer deutlich ab. Bemerkenswert ist die Anämisierung bei etwa 25% der Patienten, die längere Zeit mit Anagrelid behandelt werden. Die thrombotischen oder hämorrhagischen Komplikationen bei jeweils 20% der Patienten – trotz der Therapie mit Anagrelid – verdeutlichen, daß die Thrombozyten bei entsprechend gefährdeten Patienten aggressiv (auf Werte < 400/nl) gesenkt werden müssen.

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Behandlung von Thrombozytosen bei chronischen myeloproliferativen Syndromen mit Anagrelid

Dennis Hoppe — Wed, 01 Apr 1998 10:04:00 +0000

Anagrelid ist eine interessante neue Substanz aus der Gruppe der Imidazol (2,1-b) chinazolin-2-Verbindungen, die im März 1997 von der FDA in den USA zur Behandlung der essentiellen Thrombozythämie (ET) zugelassen und deren Zulassung in Europa beantragt wurde. In-vitro- und tierexperimentelle Untersuchungen hatten ursprünglich eine antiaggregierende Wirkung von Anagrelid auf Thrombozyten ergeben. Bei der anschließenden Verabreichung von Anagrelid an gesunde Versuchspersonen wurde neben der antiaggregierenden Wirkung eine schwere Thrombozytopenie beobachtet, wobei die für die Auslösung der Thrombozytopenie benötigten Konzentrationen zehnfach niedriger lagen als für die antiaggregierende Wirkung. Daraufhin wurden Mitte der 80er Jahre klinische Studien zur Behandlung der Thrombozytose bei chronischen myeloproliferativen Syndromen (MPS) mit Anagrelid begonnen und weltweit inzwischen mehr als 2500 Patienten behandelt. Über ihre Erfahrungen mit dieser Substanz berichteten kürzlich M.N. Silverstein et al. aus der Mayo-Klinik in den USA. Diese Autoren hatten 1985 die ersten Phase-Il-Studien initiiert und inzwischen 942 Patienten mit chronischen MPS behandelt (1, 2). Die meisten dieser Patienten erhielten Anagrelid zur Behandlung der ET (58%) bzw. zur Verminderung von Thrombozytosen bei chronischen myeloischen Leukämien (19%) oder bei Polycythaemia vera (12%). Die Mehrzahl der Patienten (86%) waren mit anderen Myelosuppressiva vorbehandelt, und die Umstellung auf Anagrelid erfolgte wegen ungenügendem Ansprechen auf diese Substanzen, Nebenwirkungen bzw. zur Vermeidung des Leukämierisikos bei jungen Patienten. Kriterien für die Behandlung mit Anagrelid waren eine Thrombozytenzahl = 900/nl oder = 650/nl und Vorliegen von Symptomen, die auf die Thrombozytose zurückgeführt werden konnten. Die Ansprechraten auf die Therapie mit Anagrelid innerhalb der verschiedenen Untergruppen der MPS sind in Tab. 1 zusammengefaßt. Bei den meisten asymptomatischen Patienten war die Therapie in einer Tagesdosierung von 2 mg (verteilt auf 4 Einzeldosen zu 0,5 mg) begonnen und eine deutliche Reduktion der Thrombozytenzahlen innerhalb von 1 bis 2 Wochen beobachtet worden. Die durchschnittliche Dosis von Anagrelid, die zur Kontrolle der Thrombozytose benötigt wurde, betrug für Patienten mit Polycythaemia vera 2,4 mg/d, für die anderen MPS 2,0 mg/d. Häufigste dosisabhängige Nebenwirkung waren Kopfschmerzen bei 27% der Patienten, die vermutlich auf die vasodilatatorischen Eigenschaften von Anagrelid zurückzuführen sind, selten länger als 2 Wochen andauerten und durch Paracetamol gut behandelt werden konnten. Weitere dosisabhängige Nebenwirkungen waren Palpitationen (26%), Diarrhö (25%) und Flüssigkeitsretention (22%). Die Nebenwirkungen waren in der Regel mild und vorübergehend, wobei jedoch 125 Patienten (13%) die Einnahme von Anagrelid deswegen vorzeitig beendeten. Aufgrund der kardialen Nebenwirkungen sollte diese Substanz bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder koronarer Herzerkrankung initial vorrsichtig dosiert und nur unter engmaschiger klinischer Überwachung eingesetzt werden. Eine leukämische Transformation trat bei 32 der 942 Patienten auf, von denen 29 wegen einer chronischen myeloischen Leukämie mit Anagrelid behandelt wurden.

Die Ergebnisse dieser klinischen Studien werden durch die deutsche Anagrelid-Studie bestätigt, in der zwischen 1992 und 1997 75 Patienten mit vorwiegend ET (76%) behandelt wurden (3). Die Ansprechraten lagen bei einer mittleren Tagesdosis von 2,8 mg bei 88%. Die Nebenwirkungen entsprachen im wesentlichen denen der amerikanischen Studien.

Der Wirkungsmechanismus und der für die Auslösung der Thrombozytopenie verantwortliche aktive Metabolit von Anagrelid sind bisher nicht bekannt. Basierend auf Untersuchungen in Zellkulturen wird diskutiert, daß die Substanz über eine Verlangsamung der Megakaryozytenreifung bzw. eine Abnahme der Größe und Ploidie der Megakaryozyten zu einer Abnahme der Thrombozyten führt (2, 3).

Fazit: Anagrelid ist eine wirksame Substanz zur Behandlung von Thrombozytosen bei chronischen MPS. Die bisher vorliegenden klinischen Erfahrungen sprechen für eine geringe, möglicherweise sogar fehlende leukämogene Potenz dieser Substanz. Der genaue Stellenwert von Anagrelid im Behandlungskonzept chronischer MPS muß in zukünftigen randomisierten Studien im Vergleich mit den etablierten myelosuppressiven Substanzen untersucht werden.

Literatur

1. Silverstein, M.N., et al.: N. Eng. J. Med. 1988, 318, 1292.
2. Petitt, R.M., et al.: Semin. Hematol. 1997, 34, 51.
3. Petrides, P.E., et al.: Onkologe 1997, 3, 298.

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