Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems in der Hochdrucktherapie

Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) werden im großen Ausmaß zur Behandlung der arteriellen Hypertonie eingesetzt. In einer systematischen Literaturrecherche identifizierten kürzlich die Autoren einer Metaanalyse alle randomisierten kontrollierten Studien, in denen der Effekt von RAAS-Inhibitoren auf Morbidität und Letalität von Hypertonikern im Vergleich zu Plazebo, einer nicht RAAS-inhibierenden Kontrollmedikation oder „Usual Care” untersucht wurde (1). 20 randomisierte kontrollierte Studien mit insgesamt 158.998 Patienten wurden in die Metaanalyse eingeschlossen. 71.401 Patienten erhielten einen RAAS-Inhibitor und wurden über 299.982 Patientenjahre nachverfolgt. In sieben Studien wurden ACE-Hemmer (ACEH) und in 13 Studien Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (AT-II-RB) eingesetzt. 87.597 Patienten wurden in den Kontroll-Gruppen mit anderer antihypertensiver oder keiner Behandlung über 377.023 Patientenjahre lang beobachtet.

Nach einer mittleren Nachbeobachtung von 4,3 Jahren fand sich eine signifikante Reduktion der Gesamtletalität unter Behandlung mit RAAS-Inhibitoren im Vergleich zu den Kontroll-Gruppen: 20,9 vs. 23,3 Todesfälle/1000 Patientenjahre (Hazard Ratio = HR: 0,95; 95%-Konfidentintervall = CI: 0,91-1,00; p = 0,032). Dies entspricht einer absoluten Risikoreduktion von 0,24%/Jahr (Number needed to treat = NNT: 417/Jahr). Auch hinsichtlich der kardiovaskulären Letalität ergab sich kein wesentlich anderes Bild: 8,7 vs. 10,1 Todesfälle/1000 Patientenjahre. Die absolute Risikoreduktion lag sogar nur bei 0,14%, und die NNT somit bei 714 für einen Behandlungszeitraum von einem Jahr.

Nach bisherigen Einschätzungen wirken diese Ergebnisse auf den ersten Blick sehr ernüchternd, liegt die relative Risikoreduktion doch deutlich unter 20-25%, mit denen üblicherweise gerechnet wird. Hochgerechnet auf zehn Jahre beträgt die NNT für die Verhinderung eines Todesfalls etwa 40, was zumindest in der Primärprävention einem üblichen Behandlungserfolg entspricht. Sieht man sich die Zahlen genauer an, überrascht folgendes Ergebnis: die gesamte Reduktion der Gesamtletalität geht in dieser Studie auf die Behandlungseffekte in den ACEH-Studien zurück. Die absolute Risikoreduktion lag in den ACEH-Studien bei 3,8 Todesfällen/1000 Patientenjahre, entsprechend einer NNT von 263/Jahr oder 26 in zehn Jahren. Das gleiche Ergebnis fand sich auch für die kardiovaskuläre Letalität: ACEH waren mit einer Reduktion der Letalität assoziiert; für die AT-II-RB ließ sich in dieser Metaanalyse kein Effekt nachweisen.

Bereits in einer vorangegangenen Metaanalyse (2) war der Verdacht aufgekommen, dass AT-II-RB Gesamtletalität und kardiovaskuläre Letalität bei hypertensiven Patienten nicht senken. Leider wird in der aktuellen Arbeit nicht berichtet, ob die Blutdrucksenkung in den ACEH-Studien gleich stark war wie in den AT-II-RB-Studien. Es wird lediglich in einer Regressionsanalyse gezeigt, dass Gesamtletalität und kardiovaskuläre Letalität signifikant von der Höhe des systolischen Ausgangsblutdrucks und vom Ausmaß der Blutdrucksenkung abhängen. Wir wissen also nicht, ob die Blutdrucksenkung in den ACEH-Studien möglicherweise stärker war und ob ACEH vergleichsweise höher dosiert wurden als AT-II-RB.

Das Ergebnis dieser Metaanalyse wird von den Autoren auch dahingehend kommentiert, dass die primäre Frage nicht der Vergleich zwischen ACEH und AT-II-RB war, sondern die Effektivität der RAAS-Inhibitoren insgesamt. Der Vergleich entspricht also einem post hoc definierten sekundären Endpunkt und ist streng genommen unzulässig. Es könnten auch systematische und zufällige Unterschiede in das Ergebnis eingegangen sein, die nichts mit der Antihypertensivaklasse zu tun haben. So fand sich auch in den einzigen beiden Head-to-head-Studien zwischen ACEH und AT-II-RB kein signifikanter Unterschied in Gesamtletalität, kardiovaskulärer Letalität und Ereignisrate (3, 4).

Dennoch gibt das Ergebnis zu denken. AT-II-RB sind in den letzten Jahren trotz anders lautender Leitlinien häufig als First-line-Therapie eingesetzt worden mit dem Argument, sie seien besser verträglich. Hinsichtlich der Senkung der Gesamtletalität und der kardiovaskulären Letalität wird diese Praktik durch die aktuelle Metaanalyse nicht gestützt. Die Aussagekraft reicht insgesamt jedoch nicht aus, die Leitlinien zu ändern. Hierzu wären Studien mit ausreichender statistischer „Power” erforderlich, die ACEH und AT-II-RB direkt vergleichen. In Anbetracht der geringen Unterschiede wird es diese Studien voraussichtlich nicht geben, da weit über 20.000 Patienten erforderlich wären.

Fazit: Eine Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien ergab, dass Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems bei Hypertonie sowohl Gesamtletalität als auch kardiovaskuläre Letalität senken. ACE-Hemmer sollten bevorzugt eingesetzt werden und Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (Sartane) nur bei ACE-Hemmer-Unverträglichkeit. Entscheidend ist die Senkung des erhöhten Blutdrucks, nicht die Substanzklasse, mit der sie erreicht wird.

Literatur

1. van Vark, L.C., etal.: Eur.Heart J. 2012 doi:10.1093/eurheart/ehs075.
2. Bangalore, S., et al.: BMJ 2011, 342, d2234.
3. Yusuf, S., et al. (ONTARGET = ONgoing TelmisartanAlone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial): N. Engl. J. Med. 2008, 358, 1547. Vgl. AMB 2008, 42,62.
4. Barnett, A.H., et al. (DETAIL = Diabetics Exposed to Telmisartan And enalaprIL): N. Engl. J. Med. 2004, 351,1952. Erratum: N. Engl. J. Med. 2005, 352, 1731. Vgl. AMB 2004, 38,91.

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Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz 2012. Aktualisierte europäische Leitlinie

Zusammenfassung: Diagnostik und Therapie bei systolischer Herzinsuffizienz, die sich an Leitlinien orientieren, senken die Letalität und Morbidität und verbessern Leistungsfähigkeit und Lebensqualität. Seit Mai 2012 liegt eine durch die Europäische Gesellschaft für Kardiologie aktualisierte Fassung der Leitlinie vor. Wichtige Neuerungen betreffen: Empfehlung von Ivabradin, Erweiterungen der Indikationen für Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten und für die kardiale Resynchronisationstherapie, revaskularisierende Maßnahmen bei koronarer Herzkrankheit und Herzinsuffizienz sowie den Einsatz von Kreislauf-Unterstützungssystemen. Erstmals wird auch detaillierter zu Bedeutung und Management der Komorbiditäten Stellung genommen. Da das Herzinsuffizienz-Syndrom sehr komplex ist, gilt unverändert, dass Diagnostik und Therapie immer an die individuelle Situation und Bedürfnisse des Patienten angepasst werden müssen.

Einleitung: Hohe Prävalenz und krankheitsbedingte Kosten machen die Herzinsuffizienz zu einer wichtigen medizinischen und sozioökonomischen Aufgabe. Von den Über-70-Jährigen hat in den Industrienationen heute jeder zehnte eine Herzinsuffizienz. Diagnostik und Behandlung nach Leitlinien vermindern die Zahl der Krankenhauseinweisungen und die Letalität. Die Europäische Gesellschaft für Kardiologie legte im Mai 2012 – vier Jahre nach der letzen Überarbeitung – eine aktualisierte Fassung der Leitlinie vor (1). Wesentliche Änderungen gegenüber der Vorversion aus 2008 werden im Folgenden dargestellt und kommentiert. Zwei Schemata integrieren Neues und Etabliertes in Diagnostik und Therapie. Unverändert bleibt die Verantwortung des behandelnden Arztes, die stufenweise Eskalation der Diagnostik und der pharmakologischen, interventionellen und chirurgischen Therapieoptionen nicht nur der Schwere der Erkrankung, sondern auch den individuellen Umständen, Bedürfnissen und Wünschen des Patienten anzupassen. Selbstverständlich kann und soll die Leitlinie nur als Richtschnur dienen.

Diagnose: Herzinsuffizienz ist anhand klinischer Symptome nur ungenau zu diagnostizieren, da die Leitsymptome Leistungsminderung, Dyspnoe und Ödeme unspezifisch sind. Selbst schwere kardiale Funktionsstörungen können lange Zeit nur wenig Symptome verursachen. Ohne objektivierende Diagnostik kann die Herzinsuffizienz unbemerkt bleiben oder in ihrem Schweregrad unterschätzt werden. Die Leitlinien fordern deshalb, strukturelle oder funktionelle kardiale Anomalien grundsätzlich zu objektivieren. Eine Klassifizierung nach Ätiologie, Schweregrad und Art der Funktionsstörung ist essentiell. Die Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (= HF-REF mit LVEF < 40-50%) bzw. mit erhaltener linksventrikulärer Ejektionsfraktion (= HF-PEF mit LVEF > 50%) werden heute als unterschiedliche Manifestation eines komplexen Krankheitsgeschehens gesehen. Die verfügbare Evidenz und die Therapieempfehlungen beziehen sich aber weiterhin im Wesentlichen auf die systolische Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (HF-REF).

Für die Diagnose HF-REF werden typische Symptome und Befunde gefordert sowie der Nachweis einer eingeschränkten linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF). Zusätzlich ist der Nachweis einer strukturellen Herzerkrankung notwendig (z.B. Hypertrophie des linken Ventrikels, Vergrößerung des Vorhofs und/oder linksventrikuläre diastolische Funktionsstörung). Abb. 1 veranschaulicht das empfohlene Vorgehen bei Verdacht auf Herzinsuffizienz. Die Leitlinie zeigt 2012 erstmals, dass auch ein alternativer Diagnoseweg gewählt werden kann mit Messung der natriuretischen Peptide (NP), falls die Echokardiographie nicht unmittelbar verfügbar ist.

Diese Biomarker können eine Herzinsuffizienz weitgehend ausschließen. Wenn sie erhöht sind, entscheidet die Echokardiographie. BNP (B-Typ Natriuretisches Peptid) und NT-proBNP (N-terminales Pro-BNP) werden als diagnostisch gleichwertig eingestuft. Wichtig ist, dass bei akuter Symptomatik andere Grenzwerte gelten als bei nicht-akuten Beschwerden. Ferner ist zu bedenken, dass die Plasmakonzentrationen durch viele Faktoren, wie Alter, Geschlecht, Niereninsuffizienz und andere Komorbiditäten sowie auch durch das Körpergewicht verändert werden. Bei erhöhten NP-Konzentrationen sind die diagnostischen Aussagen weniger sicher als bei niedrigen.

Therapie: Kausaltherapeutische, nicht-pharmakologische und pharmakologische Maßnahmen müssen bei der Behandlung der Herzinsuffizienz zusammenwirken. In weiter fortgeschrittenen Stadien und bei älteren Patienten sind Teilnahme an Betreuungsprogrammen, Anleitung zur Selbstüberwachung, Förderung der Behandlungstreue und gesunder Lebensstil (Trinkmenge, Bewegung) nicht nur zu empfehlen, sondern auch zu organisieren. Technik-basierte Telemedizin kann ein solches individualisiertes und an den Bedürfnissen des Patienten orientiertes „Coaching” – auch durch nicht-ärztliches Fachpersonal – nicht ersetzen. Die Ziele sind:

• Prävention bzw. Kontrolle von Krankheiten, die mit kardialer Dysfunktion einhergehen und – nach klinischer Manifestation der Herzinsuffizienz – die Prognose beeinflussen,
• die Lebensqualität zu bewahren bzw. zu verbessern,
• Beschwerden zu lindern,
• stationäre Behandlungen zu vermeiden,
• die Lebenszeit zu verlängern.

Abb. 2 zeigt die aktualisierten Behandlungsoptionen bei chronischer symptomatischer Herzinsuffizienz, also in den Stadien II-IV nach der New York Heart Association (NYHA).

Pharmakotherapie: Grundpfeiler sind und bleiben Diuretika, ACE-Hemmer (ACE-H; bei Unverträglichkeit: Sartane), Betablocker (BB), ggf. Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten (MR-Antagonisten). Eine wesentliche Neuerung der Leitlinie 2012 betrifft die erweiterten Indikationen für MR-Antagonisten (Spironolacton, Eplerenon = Inspra^®; vgl. 14): Wenn unter ACE-H- bzw. Sartan- plus BB-Therapie die Symptome fortbestehen, profitieren nicht nur Patienten mit LVEF < 40% nach Myokardinfarkt, sondern – nach der EMPHASIS-HF-Studie (2) – auch Patienten mit anderer Ätiologie einer HF-REF ab NHHA II von einem MR-Antagonisten. Mögliche UAW wie Hyperkaliämie und Verschlechterung der Nierenfunktion erfordern regelmäßiges Kontrollieren der Elektrolyte und der Retentionswerte.

Auch der neue Wirkstoff Ivabradin (Procorolan^®) wird in der Leitlinie erwähnt. Er inhibiert die I_f-Ionenkanäle, d.h. die Ionenströme des Sinusknotens (f steht für funny). Einziger bisher klinisch geprüfter pharmakologischer Effekt ist die Senkung der Herzfrequenz bei Sinusrhythmus. Bei Vorhofflimmern wird die Kammerfrequenz nicht beeinflusst. Die Senkung der Herzfrequenz mit Ivabradin ist ein zusätzliches Therapieprinzip bei Herzinsuffizienz. Die BEAUTIFUL-Studie hatte an insgesamt > 10.000 Patienten mit koronarer Herzkrankheit und linksventrikulärer Dysfunktion (LVEF < 40%) im Behandlungs- wie auch im Plazebo-Arm die prognostisch ungünstige Bedeutung einer erhöhten Herzfrequenz sowie die Sicherheit von Ivabradin gezeigt (3). Die Ergebnisse bezüglich des primären Endpunkts waren allerdings nicht überzeugend. Die SHIFT-Studie (4) schloss über 6000 vorbehandelte Patienten in den NYHA-Stadien II-IV und Ruheherzfrequenz ≥ 70/Min. ein. Hier reduzierte Ivabradin zusätzlich zur Standardtherapie hochsignifikant (-18%; p = 0,0001) das relative Risiko beim kombinierten primären Endpunkt kardiovaskulärer Tod und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz. Diese Reduktion war aber allein auf die selteneren Krankenhausaufnahmen zurückzuführen, die kardiovaskuläre Letalität blieb unverändert (p = 0,128). Die Patienten hatten zu Beginn eine auffällig hohe Herzfrequenz (80/Min.), waren also wahrscheinlich unzureichend mit z.B. BB behandelt. Ob Ivabradin bei ausreichender Vorbehandlung auch eine solch günstige Wirkung gehabt hätte, ist unklar. Den Autoren der Leitlinie reicht aber diese Evidenz l, um bei HF-REF, Sinusrhythmus, Herzfrequenz ≥ 70/Min. und fortbestehenden Symptomen der Herzinsuffizienz trotz Behandlung mit ACE-H (AT-II-RB) + BB + MR-Antagonisten zusätzlich Ivabradin zu erwägen. Ivabradin ist allerdings erst ab Herzfrequenzen > 75 /Min. zugelassen. Daher wird es nur bei wenigen Patienten in Betracht kommen.

Interventionelle Therapie: Die Indikation zur Implantation eines Kardioverter-Defibrillators (ICD-Therapie) soll 2012 unverändert immer dann geprüft werden, wenn die LVEF, insbesondere nach Myokardinfarkt, dauerhaft, d.h. nach mindestens drei Monaten optimaler Pharmakotherapie, bei ≤ 35% liegt. Der ICD dient der Prävention des Plötzlichen Herztods (11, vgl. auch 12, 13). Ventrikuläre Arrhythmien sind medikamentös nur unzureichend zu behandeln und verursachen bei solchen Patienten etwa die Hälfte aller Todesfälle. Die Indikation gilt auch für asymptomatische Patienten! Neue Evidenz hat dagegen zur Erweiterung der Indikationen für die kardiale Resynchronisationsbehandlung (CRT) geführt: Die MADIT-CRT- (5) und die RAFT-Studie (6) haben belegt, dass Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA II, einer LVEF ≤ 30%, einem Linksschenkelblock mit QRS-Dauer ≥ 150 msec und mit Sinusrhythmus dann von der CRT-Therapie profitieren, wenn sie in klinisch gutem Zustand sind und eine Lebenserwartung von mehr als einem Jahr haben. Bei Rechtschenkelblock oder Vorhofflimmern ist die Evidenz weiterhin gering.

Auch zur Indikation der koronaren Revaskularisation wurden neue Erkenntnisse gewonnen. In der STICH-Studie (7) wurden Patienten mit Zwei- oder Drei-Gefäßerkrankung mit oder ohne Angina pectoris, einer LVEF von ≤ 35% und einem vergleichsweise niedrigen mittleren Lebensalter von nur 60 Jahren eingeschlossen. Eine Gruppe mit Bypasschirurgie wurde mit einer Gruppe mit ausschließlich medikamentöser Therapie verglichen. Es fand sich in der Gruppe mit Bypasschirurgie eine relative Risikoreduktion von 19% hinsichtlich kardiovaskulärem Tod und von 26% für Tod jeder Ursache oder Krankenhausaufnahmen aus kardiovaskulären Ursachen. Jedoch wurde der primäre Endpunkt – Tod jeglicher Ursache – nicht signifikant reduziert. Die Studie spricht dafür, bei entsprechenden Patienten revaskularisierende Maßnahmen in Betracht zu ziehen. Die Entscheidung, ob im Einzelfall der Bypasschirurgie oder einer perkutanen Koronarintervention der Vorzug zu geben ist, sollte interdisziplinär von einem Herzteam inklusive Herzinsuffizienz-Spezialisten gefällt werden. Dabei sollten Ausprägung/Schweregrad der Koronarerkrankung, die jeweils erreichbare Vollständigkeit der Revaskularisierung, eventuell zusätzliche Klappenerkrankungen sowie Komorbiditäten berücksichtigt werden.

Die Prävalenz von Patienten mit terminaler Herzinsuffizienz nimmt zu, aber die Zahl der Organspenden stagniert. Die aktualisierte Leitlinie weist deshalb auf die zunehmende Bedeutung mechanischer Systeme zur Kreislaufunterstützung als Langzeittherapie hin (LVAD = linksventrikuläres Assist-Device, BiVAD = biventrikuläres Assist-Device).

Aggregate mit kontinuierlichem Blutfluss sind bei sorgfältiger Auswahl der Patienten einer rein medikamentösen Therapie hinsichtlich des Überlebens nach zwei bis drei Jahren deutlich überlegen (8). Die Differenzialindikationen dieser Methoden können in diesem Zusammenhang nicht besprochen werden. Nach wie vor bleibt die Herztransplantation der Goldstandard der Herzersatz-Therapie.

Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (HF-PEF): Es gibt weiterhin keine hinsichtlich Letalität und Morbidität effektive Therapie bei HF-PEF. Das ist auch das Ergebnis der großen Studie mit Irbesartan (9). Bei hohen Füllungsdrücken und pulmonaler Stauung können durch Nitrate und Diuretika die Symptome gebessert werden. Es ist hinsichtlich der Prognose dieser Patienten vorteilhaft, die Erkrankungen, die zur HF-PEF führen können, z.B. hypertensive oder koronare Herzkrankheit, prophylaktisch oder therapeutisch anzugehen. Günstige Effekte auf kardiale Funktion und klinische Symptome werden bei HF-PEF auch durch körperliches Training erzielt. Die Ergebnisse zweier randomisierter Therapiestudien zur Wirkung von Aldosteronantagonisten bei HF-PEF sind in Kürze zu erwarten.

Komorbiditäten: In den neuesten Herzinsuffizienz-Leitlinien werden Komorbiditäten in ihrer Bedeutung für Prognose und Management der Herzinsuffizienz ausführlicher behandelt. Dies betrifft z.B. arterielle Hypertonie, Anämie, Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, Kachexie, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Störungen des Lipid-Stoffwechsels, Depression und schlafbezogene Atemstörungen. Erstmals wird in dieser Kategorie, unabhängig davon, ob eine Anämie besteht, auch ein funktioneller Eisenmangel als relevante Gesundheitsstörung erwähnt. Komorbiditäten können den Einsatz wichtiger Arzneistoffe erschweren (z.B. ACE-H bei Patienten mit Niereninsuffizienz) oder sogar unmöglich machen. Andererseits können bei Komorbiditäten eingesetzte Therapeutika auch die Herzinsuffizienz ungünstig beeinflussen (z.B. nicht-steroidale Antiphlogistika). Arzneimittel, die zur Behandlung von Komorbiditäten eingenommen werden, können zudem in ungünstiger Weise mit Herzmedikamenten interagieren (z.B. Beta-Sympathomimetika bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung und BB). Da Komorbiditäten (z.B. Depression, Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus) die klinischen Symptome, die Progression und damit die Prognose bei Patienten mit Herzinsuffizienz negativ beeinflussen, werden zunehmend Therapiestudien durchgeführt mit dem Ziel, das Herzinsuffizienzsyndrom durch Behandlung dieser Komorbiditäten zu bessern. Die Datenlage ist bisher jedoch dürftig.

Die Zahl der Komorbiditäten nimmt mit dem Lebensalter zu. Daraus resultiert häufig eine Polypharmakotherapie mit hohem Risiko für Interaktionen und mangelnde Therapieadhärenz. Veränderungen der Pharmakokinetik und -dynamik sind bei älteren Patienten zu beachten und Arzneimittel-Dosierungen entsprechend anzupassen.

Multidisziplinäre Betreuung: Die Therapie der Herzinsuffizienz ist komplex und in der Alltagsroutine schwer umzusetzen. Bei stetig zunehmenden Krankenhausaufenthalten wegen Herzinsuffizienz und wachsenden Kosten besteht hier dringender Handlungsbedarf, ganzheitliche Versorgungsansätze zu entwickeln und umzusetzen, die Probleme an Schnittstellen zwischen verschiedenen Versorgungsebenen (z.B. nach Krankenhausentlassung) zu vermeiden, Krankheitsverständnis und Selbstverantwortung der Patienten zu stärken, Multimorbidität bei der Betreuung zu berücksichtigen und eine langzeitige Betreuung zu gewährleisten. Dazu kann es keine beweisenden, randomisierten, kontrollierten Studien geben. Aber auch die Leitlinie empfiehlt, die pharmakologische und interventionelle Therapie in kardiologisch-allgemeinmedizinischer Zusammenarbeit zu praktizieren. Die kürzlich publizierte Studie des Interdisziplinären Netzwerks Herzinsuffizienz Würzburg (INH; 10) zeigt, dass auf diese Weise auch innerhalb des deutschen Gesundheitssystems die Letalität herzinsuffizienter Patienten gesenkt sowie Morbidität und Lebensqualität verbessert werden können.

Literatur

1. McMurray, J.V., etal.: Eur. Heart J. 2012, 33, 1787.
2. Zannad, F., et al.(EMPHASIS-HF = Eplerenone in Mild Patients Hospitalization AndSurvIval Study in Heart Failure): N. Engl. J. Med. 2011, 364, 11. AMB 2011, 45, 50.
3. Fox, K., et al.(BEAUTIFUL = MorBidity-mortality EvAlUaTionof the I(f) inhibitor ivabradine in patients with coronarydisease and left ventricULar dysfunction): Lancet 2008, 372, 807 und 817.  AMB 2008, 42, 87 ; AMB 2010, 44, 83.
4. Swedberg, K., et al.(SHIFT = Systolic Heart failure treatment withthe If inhibitor ivabradine Trial): Lancet 2010, 376, 875.  AMB 2010, 44, 83.
5. Moss, A.J., et al.(MADIT-CRT = Multicenter Automatic DefibrillatorImplantation Trial with Cardiac Resynchronization Therapy): N. Engl. J. Med. 2009, 361, 1329.
6. Tang, A.S., et al. (RAFT= Resynchronization-defibrillation for Ambulatoryheart Failure Trial):N. Engl. J. Med. 2010, 363, 2385.
7. Velazquez, E.J., et al.(STICH = Surgical Treatment for IschemiCHeart failure): N. Engl.J. Med. 2011, 364, 1607.
8. Slaugther, M.S., et al.(HeartMate II): N. Engl. J. Med. 2009, 361, 2241.
9. Massie, B.M., et al.(I-PRESERVE = Irbesartan in heart failure with PRESERVEdsystolic function): N. Engl. J. Med. 2008, 359, 2456.
10. Angermann, C.E., et al.(INH = Interdisciplinary Network for Heart failure): Circ.Heart Fail. 2012, 5, 25.
11. AMB 2003, 37,33.
12. AMB 2012, 46,22a.
13. AMB 2012, 46,40.
14. AMB 2003, 37,35.    AMB 2006, 40, 02.  AMB 2011,46, 50.

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Angioödem unter ACE-Hemmern und anderen Renin-Angiotensin-Inhibitoren

Das Angioneurotische Ödem oder Angioödem ist eine seltene, aber potenziell gefährliche unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) bei Einnahme von Angiotensin-Konversions-Enzym (ACE)-Hemmern (ACE-H; vgl. 1). Das ACE wandelt das Blutdruck-inaktive Angiotensin I (A I) in das aktive A II um. Außerdem wirkt es als Kininase, die den Abbau von Bradykinin fördert. Es wird vermutet, dass Angioödeme unter Therapie mit ACE-H Bradykinin-vermittelt sind. Angioödeme können auch als Reaktion auf andere Arzneimittel inklusive anderer Hemmsubstanzen des Renin-Angiotensin-Systems (RAS) auftreten. Nach Einnahme von Betarezeptoren-Blockern sind Angioödeme sehr selten.

Wir haben mehrfach über solche Angioödeme berichtet und tun dies erneut, weil differenzialdiagnostisch bei Schwellungen im Bereich der Lippen, Mundhöhle und Pharynx immer auch an eine UAW gedacht und deshalb eine Arzneimittelanamnese erhoben werden muss.

S. Toh et al. aus den USA (2) untersuchten mit finanzieller Unterstützung der Food and Drug Administration (FDA) die Inzidenz von Angioödemen bei einer großen Zahl von Patienten, die folgende Inhibitoren des RAS verordnet bekommen hatten: ACE-H, Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (AT-II-RB) oder den direkten Reninhemmer Aliskiren (seit 2007 auf dem Markt). Die Inzidenz wurde mit Betablockern verglichen. Die Medikamente mussten neu verschrieben worden sein, entweder als Einzelsubstanz oder als Kombinationspräparat, aber unter Ausschluss eines zweiten der hier genannten Studienpräparate. In den 180 Tagen vor Neuverschreibung durften die Patienten das gleiche Präparat nicht schon einmal eingenommen haben.

Die Autoren benutzten die Daten der „Sentinel-Initiative” der FDA, der 17 „Health plans”, z.B. mehrere Datenbanken der „Kaiser Permanente Centers”, in verschiedenen US-Bundesstaaten angeschlossen sind. Diese Datenbanken zusammen erfassen insgesamt ca. 60 Millionen US-Bürger. Für die hier berichtete Recherche kamen 3.909.596 Patienten infrage.

Endpunkte waren das Auftreten eines Angioödems jeden Schweregrads innerhalb maximal eines Jahres nach der registrierten Verschreibung und außerdem das Auftreten eines besonders bedrohlichen Angioödems, das zur stationären Krankenhausaufnahme führte, oft mit Intensivbehandlung und Intubation.

Insgesamt wurden 4.511 Episoden von Angioödemen ermittelt, davon 395 bedrohliche. Tab. 1 gibt die Zahl der mit den verschiedenen Substanzklassen behandelten Patienten, die Inzidenz von Angioödemen und die Hazard ratios (HR) im Vergleich mit Betablockern wieder. Die adjustierte Häufigkeit der Angioödeme unter ACE-H war etwa dreimal so hoch wie unter Betablockern. Sie scheint nach Einnahme von Aliskiren ebenso stark erhöht zu sein, jedoch ist die Zahl der erfassten mit Aliskiren behandelten Patienten zu klein, um das Risiko statistisch sichern zu können. Nach AT-II-RB war das Risiko vergleichsweise nicht erhöht. Bei den AT-II-RB wurden die einzelnen Substanzen auch getrennt ausgewertet. Hierbei war die Inzidenz von Angioödemen relativ am höchsten nach Einnahme von Losartan: 94 Angioödeme bei insgesamt 106.522 Losartan-Benutzern (HR: 1,53; CI: 1,23-1,90 bezogen auf Betablocker).

Bedrohliche Angioödeme, bei denen die Patienten stationär behandelt werden mussten, traten überwiegend unter ACE-H (326 Episoden) auf, aber auch bei zehn Patienten unter AT-II-RB, bei einem Patienten unter Aliskiren und bei 51 unter Betablockern. Die adjustierte HR für ein bedrohliches Angioödem ist unter ACE-H damit etwa fünfmal höher als unter Betablockern.

Viel häufiger als zu Angioödemen kommt es bei Patienten unter ACE-H zu trockenem Husten. Nach Absetzen verschwindet er fast immer und nach Umstellen auf AT-II-RB tritt er nicht wieder auf. Dieser Husten ist wahrscheinlich auch durch Bradykinin vermittelt. Die Inzidenz dieser UAW wurde in der Studie von Toh et al. leider nicht vergleichend untersucht.

Einer der Herausgeber des Arch. Intern. Med., M.H. Katz, lobt in seinem kurzen Editorial die Studie als ein besonders gutes Beispiel von „Post-marketing surveillance” (3).

Fazit: Angioödeme sind im ersten Jahr der Einnahme von ACE-Hemmern zwar selten, aber etwa dreimal so häufig wie unter Betablockern. Bedrohliche Angioödeme, die zur stationären Aufnahme führen, sind unter ACE-Hemmern etwa fünfmal so häufig wie unter Betablockern. Unter Aliskiren (Rasilez^®), das wir für ein überflüssiges Medikament halten (4, vgl. auch 5), scheinen Angioödeme auch vorzukommen. Unter Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern ist das Risiko nicht höher als unter Betablockern.

Literatur

1. AMB 1998, 32,96b , AMB 1999, 33, 24a , AMB2001, 35, 73 , AMB 2006, 40, 08b.
2. Toh, S., et al.:Arch. Intern. Med. 2012, 172, 1582.
3. Katz, M.H.:
4. AMB 2007, 41,84b und AMB 2012, 46, 12.
5. Parving, H.-H., etal. (ALTITUDE = ALiskirenTrial In Type 2 diabetes Using carDio-renal Endpoints):N. Engl. J. Med. 2012, 367, 2204.

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ACE-Hemmer, Aliskiren, Angioneurotisches Ödem, Angioödem, Angiotensin-II-Antagonisten, Angiotensin-II-Blocker, Angiotensin-II-Inhibitoren, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker, Angiotensin-II-Rezeptor-Inhibitoren, AT-II-Antagonisten, AT-II-Blocker, AT-II-Inhibitoren, AT-II-Rezeptor-Antagonisten AT-II-Rezeptor-Blocker, AT-II-Rezeptor-Inhibitoren, Betablocker, Beta-Blocker, Betarezeptoren-Blocker, Sartane,

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Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems in der Hochdrucktherapie

Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) werden im großen Ausmaß zur Behandlung der arteriellen Hypertonie eingesetzt. In einer systematischen Literaturrecherche identifizierten kürzlich die Autoren einer Metaanalyse alle randomisierten kontrollierten Studien, in denen der Effekt von RAAS-Inhibitoren auf Morbidität und Letalität von Hypertonikern im Vergleich zu Plazebo, einer nicht RAAS-inhibierenden Kontrollmedikation oder „Usual Care” untersucht wurde (1). 20 randomisierte kontrollierte Studien mit insgesamt 158.998 Patienten wurden in die Metaanalyse eingeschlossen. 71.401 Patienten erhielten einen RAAS-Inhibitor und wurden über 299.982 Patientenjahre nachverfolgt. In sieben Studien wurden ACE-Hemmer (ACEH) und in 13 Studien Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (AT-II-RB) eingesetzt. 87.597 Patienten wurden in den Kontroll-Gruppen mit anderer antihypertensiver oder keiner Behandlung über 377.023 Patientenjahre lang beobachtet.

Nach einer mittleren Nachbeobachtung von 4,3 Jahren fand sich eine signifikante Reduktion der Gesamtletalität unter Behandlung mit RAAS-Inhibitoren im Vergleich zu den Kontroll-Gruppen: 20,9 vs. 23,3 Todesfälle/1000 Patientenjahre (Hazard Ratio = HR: 0,95; 95%-Konfidentintervall = CI: 0,91-1,00; p = 0,032). Dies entspricht einer absoluten Risikoreduktion von 0,24%/Jahr (Number needed to treat = NNT: 417/Jahr). Auch hinsichtlich der kardiovaskulären Letalität ergab sich kein wesentlich anderes Bild: 8,7 vs. 10,1 Todesfälle/1000 Patientenjahre. Die absolute Risikoreduktion lag sogar nur bei 0,14%, und die NNT somit bei 714 für einen Behandlungszeitraum von einem Jahr.

Nach bisherigen Einschätzungen wirken diese Ergebnisse auf den ersten Blick sehr ernüchternd, liegt die relative Risikoreduktion doch deutlich unter 20-25%, mit denen üblicherweise gerechnet wird. Hochgerechnet auf zehn Jahre beträgt die NNT für die Verhinderung eines Todesfalls etwa 40, was zumindest in der Primärprävention einem üblichen Behandlungserfolg entspricht. Sieht man sich die Zahlen genauer an, überrascht folgendes Ergebnis: die gesamte Reduktion der Gesamtletalität geht in dieser Studie auf die Behandlungseffekte in den ACEH-Studien zurück. Die absolute Risikoreduktion lag in den ACEH-Studien bei 3,8 Todesfällen/1000 Patientenjahre, entsprechend einer NNT von 263/Jahr oder 26 in zehn Jahren. Das gleiche Ergebnis fand sich auch für die kardiovaskuläre Letalität: ACEH waren mit einer Reduktion der Letalität assoziiert; für die AT-II-RB ließ sich in dieser Metaanalyse kein Effekt nachweisen.

Bereits in einer vorangegangenen Metaanalyse (2) war der Verdacht aufgekommen, dass AT-II-RB Gesamtletalität und kardiovaskuläre Letalität bei hypertensiven Patienten nicht senken. Leider wird in der aktuellen Arbeit nicht berichtet, ob die Blutdrucksenkung in den ACEH-Studien gleich stark war wie in den AT-II-RB-Studien. Es wird lediglich in einer Regressionsanalyse gezeigt, dass Gesamtletalität und kardiovaskuläre Letalität signifikant von der Höhe des systolischen Ausgangsblutdrucks und vom Ausmaß der Blutdrucksenkung abhängen. Wir wissen also nicht, ob die Blutdrucksenkung in den ACEH-Studien möglicherweise stärker war und ob ACEH vergleichsweise höher dosiert wurden als AT-II-RB.

Das Ergebnis dieser Metaanalyse wird von den Autoren auch dahingehend kommentiert, dass die primäre Frage nicht der Vergleich zwischen ACEH und AT-II-RB war, sondern die Effektivität der RAAS-Inhibitoren insgesamt. Der Vergleich entspricht also einem post hoc definierten sekundären Endpunkt und ist streng genommen unzulässig. Es könnten auch systematische und zufällige Unterschiede in das Ergebnis eingegangen sein, die nichts mit der Antihypertensivaklasse zu tun haben. So fand sich auch in den einzigen beiden Head-to-head-Studien zwischen ACEH und AT-II-RB kein signifikanter Unterschied in Gesamtletalität, kardiovaskulärer Letalität und Ereignisrate (3, 4).

Dennoch gibt das Ergebnis zu denken. AT-II-RB sind in den letzten Jahren trotz anders lautender Leitlinien häufig als First-line-Therapie eingesetzt worden mit dem Argument, sie seien besser verträglich. Hinsichtlich der Senkung der Gesamtletalität und der kardiovaskulären Letalität wird diese Praktik durch die aktuelle Metaanalyse nicht gestützt. Die Aussagekraft reicht insgesamt jedoch nicht aus, die Leitlinien zu ändern. Hierzu wären Studien mit ausreichender statistischer „Power” erforderlich, die ACEH und AT-II-RB direkt vergleichen. In Anbetracht der geringen Unterschiede wird es diese Studien voraussichtlich nicht geben, da weit über 20.000 Patienten erforderlich wären.

Fazit: Eine Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien ergab, dass Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems bei Hypertonie sowohl Gesamtletalität als auch kardiovaskuläre Letalität senken. ACE-Hemmer sollten bevorzugt eingesetzt werden und Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (Sartane) nur bei ACE-Hemmer-Unverträglichkeit. Entscheidend ist die Senkung des erhöhten Blutdrucks, nicht die Substanzklasse, mit der sie erreicht wird.

Literatur

1. van Vark, L.C., etal.: Eur.Heart J. 2012 doi:10.1093/eurheart/ehs075.
2. Bangalore, S., et al.: BMJ 2011, 342, d2234.
3. Yusuf, S., et al. (ONTARGET = ONgoing TelmisartanAlone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial): N. Engl. J. Med. 2008, 358, 1547. Vgl. AMB 2008, 42,62.
4. Barnett, A.H., et al. (DETAIL = Diabetics Exposed to Telmisartan And enalaprIL): N. Engl. J. Med. 2004, 351,1952. Erratum: N. Engl. J. Med. 2005, 352, 1731. Vgl. AMB 2004, 38,91.

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ACE-Hemmer, ACE-Hemmer, Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker, Apoplektischer Insult, Arteriosklerose, AT-II-Blocker, Candesartan, Captopril, Enalapril Fosinopril, Herzinfarkt, Hirninfarkt, Hypertonie, Irbesartan, Koronare Herzkrankheit, Lisinopril, Losartan, Myokardinfarkt, Perindopril, Quinapril, Ramipril, Sartane, Schlaganfall, Telmisartan, Trandolapril, Valsartan,

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Aliskiren: Vorsicht bei Kombination mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern!

Vor etwa fünf Jahren wurde der direkte Reninhemmer Aliskiren (Rasilez^®) zuerst in den USA und kurz darauf auch in Europa zur Behandlung der arteriellen Hypertonie in Mono- oder Kombinationstherapie zugelassen. Wir haben ausführlich darüber berichtet (1). Die Zulassung stützte sich damals auf Daten von > 7.800 Patienten in 44 klinischen Studien, die zeigten, dass Aliskiren als Monotherapie ähnlich stark den Blutdruck senkt wie andere Antihypertensiva. In Kombination mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern (AT-II-RB) war die Blutdrucksenkung etwas stärker als unter der jeweiligen Monotherapie (2).

Wir haben 2007 vor möglichen Risiken von Aliskiren (z.B. Hyperkaliäme) und unkritischem breiten Einsatz des neuen Wirkstoffs außerhalb von Studien gewarnt, weil noch keine Erkenntnisse zu Langzeitverträglichkeit und klinisch relevanten Endpunkten vorlagen (1). Die Warnung hat sich als berechtigt herausgestellt.

Bereits 2008 zeigte sich in der AVOID-Studie, dass unter der Kombination Aliskiren plus Losartan im Vergleich zu Losartan in Monotherapie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zwar die Albuminurie gering abnimmt, Hyperkaliämien aber häufiger auftreten und die GFR unbeeinflusst bleibt (3). Auch in dieser Studie wurden noch keine klinisch relevanten Endpunkte untersucht, weshalb wir erneut auf das Hyperkaliämierisiko hingewiesen haben (4).

Im August 2011 wurde die ASPIRE-Studie veröffentlicht. In ihr erhielten 820 Patienten nach Myokardinfarkt entweder Aliskiren plus Standardtherapie (ACE-Hemmer oder AT-II-RB, Betablocker) oder Standardtherapie plus Plazebo (5). Ziel war es, durch eine intensivere „neurohumorale Blockade” ein geringeres myokardiales Remodeling zu erzielen. Nach 26-36 Wochen Behandlung fanden sich keine Unterschiede hinsichtlich der linksventrikulären endsystolischen oder enddiastolischen Volumina oder der Ejektionsfraktion. Auch beim zusammengesetzten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Hospitalisierung wegen dekompensierter Herzinsuffizienz und Abnahme der Ejektionsfraktion um > 6 Prozentpunkte fand sich kein Unterschied zwischen den Gruppen. Dagegen kam es in der Aliskiren-Gruppe deutlich häufiger zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), z.B. Hyperkaliämie, Hypotonie und Anstieg des Kreatinins. Auch die Gesamtletalität war in der Aliskiren-Gruppe numerisch höher, wenn auch nicht signifikant. Die Autoren kommen daher zu dem Schluss, dass die Kombination einer Standardtherapie plus Aliskiren für Patienten nach Myokardinfarkt klinisch keine Vorteile hat.

In der Serie der bisher wenig erfolgreichen Aliskiren-Studien wurde gerade die ALTITUDE-Studie (ALiskiren Trial In Type 2 Diabetes Using CarDio-Renal Endpoints) nach der geplanten Zwischenanalyse auf Empfehlung des unabhängigen Data Monitoring Committee gestoppt. In der Aliskiren-Gruppe gab es bis dahin deutlich mehr UAW, ohne dass sich ein Vorteil hinsichtlich der gewählten Endpunkte abzeichnete (6).

In der ALTITUDE-Studie erhieltenen laut Studienregistrierung (7) seit 2007 insgesamt 8.600 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 entweder Aliskiren plus Standardtherapie (ACE-Hemmer oder AT-II-RB) oder Standardtherapie plus Plazebo. Als primäre Endpunkte werden die kardiovaskuläre Letalität, Reanimation, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall, Dialysepflichtigkeit oder eine Verdoppelung des Kreatininwerts angeführt.

In der Pressemitteilung des Studiensponsors Novartis werden keine Angaben zur Zahl der erreichten primären oder sekundären Endpunkte oder zur Zahl der UAW gemacht. Es wird lediglich unbestimmt von einer höheren Anzahl an kardiovaskulären und renalen „Problemen”, Schlaganfällen, Nierenkomplikationen, Hyperkaliämie und Hypotension gesprochen.

Bemerkenswert ist, dass die Studie laut Studienregistrierung im Januar 2012 planmäßig beendet werden sollte, und dass die Mitteilung über den Abbruch genau einen Monat vor dem offiziellen Ende erfolgte. Auf der Homepage von ClinicalTrials.gov wird die Studie aktuell noch als „ongoing” geführt (7). Es bleibt abzuwarten, ob und wann die Ergebnisse dieser abgebrochenen Studie publiziert werden. Oder ist der Abbruch kurz vor dem Ende ein Versuch, um die Publikation der genauen Ergebnisse herum zu kommen? Die europäische Arzneimittelbehörde (EMA) hat bekanntgegeben, dass Aliskiren-haltige Arzneimittel derzeit einem Review unterzogen werden (8), um eine neue Nutzenbewertung anhand der aktuellen Studiendaten zu erstellen. Bis auf weiteres wird von der Kombination von Aliskiren mit anderen Antagonisten des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) abgeraten. Der Hersteller Novartis war schlecht beraten, auf die physiologisch nicht sehr sinnvolle Karte der Kombination von Aliskiren mit weiteren Hemmern des RAAS zu setzen.

Fazit: Wir sehen nach wie vor keine Indikation für Aliskiren als Antihypertensivum. In Monotherapie ist dieser Wirkstoff ACE-Hemmern (alternativ Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern) weder in der Wirksamkeit noch hinsichtlich unerwünschter Arzneimittelwirkungen überlegen. Vor einer Kombination mit anderen Antagonisten des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems muss in Anbetracht der derzeitigen Studienergebnisse gewarnt werden.

Literatur

1. AMB 2007, 41, 84b.
2. Oparil, S., et al.: Lancet2007, 370, 221. Erratum: Lancet 2007, 370, 1542.
3. Parving, H.-H., et al. (AVOID = Aliskirenin the eValuation of prOteinuria In Diabetes): N.Engl. J. Med. 2008, 358, 2433.
4. AMB 2008, 42, 53a.
5. Solomon, S.D., et al. (ASPIRE = AliskirenStudy in Post-MI patients to Reduce rEmodeling):Eur. Heart J. 2011, 32, 1227.
6. Novartis Media Releases:Novartis announces termination of ALTITUDE study with Rasilez^®/Tekturna^®: (Zuletzt aufgerufen 2.2.2012).
7. http://www.clinicaltrials.gov/… (Zuletzt aufgerufen 2.2.2012).
8. European Medicines Agency: (Zuletzt aufgerufen 2.2.2012).

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ACE-Hemmer, ALTITUDE-Studie, Aliskiren, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker, ASPIRE-Studie, AT-II-Blocker, AVOID-Studie, Diabetes mellitus Typ 2, Herzinfarkt, Hyperkaliämie, Hypertonie, Myokardinfarkt, Sartane,

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Behandlung der Hypertonie in Schwangerschaft und Stillzeit 2011, 45, 06

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Renoprotektion bei Diabetes mellitus Typ 2 durch Losartan plus Aliskiren? Die AVOID-Studie 2008, 42, 53a

Aliskiren, ein oraler Hemmer der Reninaktivität zur Hypertonietherapie 2007, 41, 84b

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AMB 2014, 48, 64DB01

Der ehemalige Leiter der wissenschaftlichen Abteilung von Novartis Pharma KK, einem japanischen Ableger des großen Schweizer Pharmakonzerns, wurde im Juni wegen Fälschung wissenschaftlicher Daten in Haft genommen (1). Bereits im April wurden der Präsident sowie zwei leitende Angestellte des pharmazeutischen Unternehmers (pU) in Japan ersetzt, offensichtlich als Reaktion auf einen besonders schwerwiegenden Fall von systematischer Manipulation klinischer Studienergebnisse. Die Manipulationen betreffen zwei Studien aus dem kardiovaskulären Bereich, die Kyoto Heart Study, veröffentlicht 2009 im Eur. Heart J., und die Jikei Heart Study, veröffentlicht 2007 im Lancet. Nach den Ergebnissen dieser beiden Studien soll der Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (AT-II-B) Valsartan (Diovan^®) bei gleicher blutdrucksenkender Wirkung Schlaganfälle und Angina pectoris signifikant stärker reduzieren als andere Antihypertensiva.

Beide Studien mussten 2013 wegen nachgewiesener Manipulationen der Daten zurückgezogen werden (2, 3). Zunächst schienen die Autoren der Studien für die falschen Ergebnisse allein verantwortlich zu sein, denn sie hatten in ihren Publikationen angegeben, der Studiensponsor habe keinen Einfluss auf die Analyse der Daten gehabt. Mittlerweile scheint aber klar zu sein, dass die Autoren von der Kyoto Prefectural University of Medicine und vier weiteren Universitäten gefälschte Patientendaten von der wissenschaftlichen Abteilung des pU erhalten hatten. Die teilweise von ihren Universitäten entlassenen Wissenschaftler waren also nicht nur Täter, sondern auch Opfer ihres Studiensponsors. Der Schaden für die Wissenschaft ist kaum abzuschätzen. Allein die Kyoto Heart Study wurde in der wissenschaftlichen Literatur bereits mehr als 100mal zitiert und wurde in mindestens drei systematischen Reviews zu AT-II-B und antihypertensiver Therapie berücksichtigt (4). Der wirtschaftliche Schaden in Japan für das Gesundheitssystem und die pharmazeutischen Mitbewerber bei Antihypertensiva dürfte beträchtlich sein. Schließlich basierte die Vermarktung von Diovan^® in Japan auf den Daten der beiden manipulierten Studien und dem angeblichen Vorteil von Valsartan gegenüber anderen Antihypertensiva. Der pU soll mit Valsartan in Japan jährlich > 700 Mio. € umgesetzt haben (5). Aktuell hat er noch mit weiteren Manipulationsvorwürfen zu kämpfen. Er wird beschuldigt, mindestens 33 unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit seinem Tyrosinkinase-Inhibitor Nilotinib (Tasigna^®) zur Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie nicht dem zuständigen Ministerium gemeldet zu haben, davon zehn, die als schwerwiegend eingeschätzt wurden. Hierdurch wurden offenbar bewusst Probleme mit der Verträglichkeit des Wirkstoffs verschleiert.

Die Vorgänge in Japan zeigen, dass klinische Forscher generell eine kritische Distanz zu den Sponsoren von Studien haben sollten – schon um sich selbst zu schützen. Auf die große Bedeutung des öffentlichen Zugangs zu allen Daten klinischer Studien, insbesondere zu den klinischen Studienberichten, haben wir wiederholt hingewiesen (6). Ergebnisse aus klinischen Studien dürfen nicht weiter als Firmengeheimnis angesehen werden, auch um kriminellen Manipulationen wie diese in Japan wirksam vorzubeugen. Dies erfordert auch ein Umdenken bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA). Ein zu restriktiver Zugriff auf die klinischen Studienberichte konnte kürzlich – auch durch Intervention unabhängiger Institutionen und der europäischen Ombudsfrau (7-9) – verhindert werden. Eine endgültige Entscheidung zur neuen „EMA policy on the publication of clinical data for medicinal products for human use“ wird voraussichtlich Anfang Oktober fallen bei der nächsten Sitzung des Management Board der EMA in London (10).

Fazit: Die Manipulation von Studiendaten um den Angiotensin-II-Blocker Valsartan verdeutlicht erneut, dass klinische Studienberichte, einschließlich der Rohdaten, uneingeschränkt und in benutzerfreundlicher Form der Öffentlichkeit zur Verfügung stehen müssen. Denn nur so ist gewährleistet, dass sie für nicht-kommerzielle Zwecke unabhängig vom pharmazeutischen Sponsor von Experten analysiert werden können, beispielsweise bei den Cochrane Zentren oder dem Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen.

Literatur

1. McCurry,J.: Lancet 2014, 383, 2111. 
2. Eur.Heart J. 2013, 34, 1023. 
3. LancetEditors: Lancet 2013, 382, 843. 
4. Pubmed,Suchbegriff: Kyoto Heart Study. Zugriff am 15.7.2014.
5. The Japanese Times, 14.1.2014: 
6. AMB 2012, 46,49  . AMB 2014, 48, 48DB01. 
7. Groves, T., undWeber, W.: BMJ 2014, 348,g3561. 
8. http://haieurope.org/…
9. http://www.out-law.com/en/articles/2014/…
10. http://www.ema.europa.eu/ema/…

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Angiotensin-II-Antagonisten, Angiotensin-II-Blocker, Angiotensin-II-Inhibitoren, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker, Angiotensin-II-Rezeptor-Inhibitoren, AT-II-Antagonisten, AT-II-Blocker, AT-II-Inhibitoren, AT-II-Rezeptor-Antagonisten AT-II-Rezeptor-Blocker, AT-II-Rezeptor-Inhibitoren, Desinformation, Hypertonie, Klinische Studien, Pharmaindustrie, Sartane, Sponsoring,  Studien, Valsartan, Werbung, 

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*Angiotensin-II-Antagonisten, Manipulation von Studienergebnissen durch den Sponsor am Beispiel Valsartan *Angiotensin-II-Blocker, Manipulation von Studienergebnissen durch den Sponsor am Beispiel Valsartan *Angiotensin-II-Inhibitoren, Manipulation von Studienergebnissen durch den Sponsor am Beispiel Valsartan *Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Manipulation von Studienergebnissen durch den Sponsor am Beispiel Valsartan *Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker, Manipulation von Studienergebnissen durch den Sponsor am Beispiel Valsartan *Angiotensin-II-Rezeptor-Inhibitoren, Manipulation von Studienergebnissen durch den Sponsor am Beispiel Valsartan *AT-II-Antagonisten, Manipulation von Studienergebnissen durch den Sponsor am Beispiel Valsartan *AT-II-Blocker, Manipulation von Studienergebnissen durch den Sponsor am Beispiel Valsartan *AT-II-Inhibitoren, Manipulation von Studienergebnissen durch den Sponsor am Beispiel Valsartan *AT-II-Rezeptor-Antagonisten Manipulation von Studienergebnissen durch den Sponsor am Beispiel Valsartan *AT-II-Rezeptor-Blocker, Manipulation von Studienergebnissen durch den Sponsor am Beispiel Valsartan *AT-II-Rezeptor-Inhibitoren, Manipulation von Studienergebnissen durch den Sponsor am Beispiel Valsartan *Desinformation, Manipulation von Studienergebnissen durch den Sponsor am Beispiel Valsartan *Hypertonie, Manipulation von Studienergebnissen durch den Sponsor am Beispiel Valsartan *Klinische Studien, Manipulation von Studienergebnissen durch den Sponsor am Beispiel Valsartan *Pharmaindustrie, Manipulation von Studienergebnissen durch den Sponsor am Beispiel Valsartan *Sartane, Manipulation von Studienergebnissen durch den Sponsor am Beispiel Valsartan *Sponsoring, Manipulation von Studienergebnissen durch den Sponsor am Beispiel Valsartan *Studien, Manipulation von Studienergebnissen durch den Sponsor am Beispiel Valsartan *Valsartan, Manipulation von Studienergebnissen durch den Sponsor am Beispiel Valsartan *Werbung, Manipulation von Studienergebnissen durch den Sponsor am Beispiel Valsartan

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Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz 2012. Aktualisierte europäische Leitlinie

Diagnostik und Therapie bei systolischer Herzinsuffizienz, die sich an Leitlinien orientieren, senken die Letalität und Morbidität und verbessern Leistungsfähigkeit und Lebensqualität. Seit Mai 2012 liegt eine durch die Europäische Gesellschaft für …

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Neue Arzneimittel 2004 2006, 40, 02

Kardiale Resynchronisationstherapie 2005, 39, 89

Deutliche Zunahme gefährlicher Hyperkaliämien nach Veröffentlichung der RALES-Studie 2005, 39, 06a

Darusentan ohne positiven Effekt bei bereits lege artis behandelten Patienten mit Herzinsuffizienz 2004, 38, 69

Die Behandlung der Rechtsherzinsuffizienz bei chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) 2004, 38, 65

Resynchronisierende Schrittmachertherapie mit und ohne implantable Defibrillatoren bei fortgeschrittener Herzinsuffizienz. Die COMPANION-Studie 2004, 38, 58

Herzinsuffizienz auch nach Etanercept 2003, 37, 94b

Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker bei Herzinsuffizienz. Die CHARM-Studien 2003, 37, 90

Schwere, zum Teil tödliche Hyperkaliämien bei mit Spironolacton plus ACE-Hemmern behandelten Patienten mit Herzinsuffizienz 2003, 37, 79b

Die CHRISTMAS-Studie testete bei herzinsuffizienten Patienten Carvedilol gegen Plazebo. 2003, 37, 76b

Carvedilol oder Metoprolol – kein wesentlicher Unterschied bei der Therapie der Herzinsuffizienz? Die COMET-Studie 2003, 37, 68

Lipidsenker bei Hypertonikern: Die ASCOT-LLA-Studie 2003, 37, 43

Ein neuer Aldosteron-Antagonist: Eplerenon. Die EPHESUS-Studie 2003, 37, 35

Pravastatin-Wirksamkeit in der ALLHAT-LLT-Studie nicht nachweisbar 2003,37, 22b

Ist Captopril besser als Losartan bei Herzinsuffizienz? Die OPTIMAAL-Studie 2002, 36, 93a

Leserbrief: Nochmals: Herzinsuffizienz und Betarezeptoren-Blocker 2002, 36, 88b

Ist der Extrakt aus Weißdorn-Blüten oder -Blättern (Crataegus) doch wirksam bei Herzinsuffizienz? 2002, 36, 78a

Leserbrief: Behandlung der Herzinsuffizienz mit Betarezeptoren-Blockern 2002, 36, 72

Torasemid versus Furosemid in der Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz 2002, 36, 21b

Angiotensin-Rezeptor-Antagonist oder ACE-Hemmer bei Herzinsuffizienz? 2002, 36, 19

Häufung von Tuberkulosefällen und Verschlechterung von Herzinsuffizienz unter Infliximab-Therapie 2002, 36, 06b

Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker 2001, 35, 73

Prävention des Plötzlichen Herztods. Medikamentöse und nicht-medikamentöse antiarrhythmische Therapie 2001, 35, 57

Betarezeptoren-Blocker bei schwerer Herzinsuffizienz. Die COPERNICUS- und die BEST-Studie 2001, 35, 42

Therapie mit Herzschrittmachern bei schwerer Herzinsuffizienz 2001, 35, 36b

Vergleich des neuen Vasopeptidase-Hemmers Omapatril mit dem ACE-Hemmer Lisinopril bei Herzinsuffizienz. Die IMPRESS-Studie 2000, 34, 76a

Langzeiteffekte von ACE-Hemmern bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder linksventrikulärer Dysfunktion 2000, 34, 51a

Alpha-1-Blocker zur primären Therapie der Hypertonie? Abbruch des Doxazosin-Arms in der ALLHAT-Studie 2000, 34, 45a

Niedrige oder hohe ACE-Hemmer-Dosierung bei Herzinsuffizienz? Die ATLAS-Studie 2000, 34, 20a

Rückkehr eines alten Bekannten? Spironolacton. Die RALES-Studie 1999, 33, 83

Betarezeptoren-Blocker in der Therapie der Herzinsuffizienz. Die MERIT-HF-Studie 1999, 33, 75b

Wie sicher sind Betarezeptoren-Blocker bei schwerer Herzinsuffizienz? 1999,33, 37

enkung der Letalität durch Behandlung der Herzinsuffizienz mit dem selektiven Beta-Rezeptor-BIocker Bisoprolol (CIBIS-lI-Studie) 1999, 33, 21b

Prävention der Herzinsuffizienz durch antihypertensive Therapie bei älteren Menschen mit systolischer Hypertonie 1997, 31, 61

Die DIG-Studie: Keine Lebensverlängerung durch Digoxin bei Herzinsuffizienz und Sinusrhythmus 1997, 31, 29

Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz

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DER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

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*ACE-Hemmer, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *AICD, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz*Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *AT-II-Blocker, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012*Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz *Automatischer, implantierbarer Kardioverter-Defibrillator Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *BEAUTIFUL-Studie, Therapie der Herzinsuffizienz *BiVAD, biventrikuläres Assist-Device, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *Biventrikuläres Assist-Device, BiVAD, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz*BNP, Diagnose der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *CRT, CRT-P, CRT-D, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *Diuretika, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz*Echokardiographie, Diagnose der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *Eplerenon, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *Herzinsuffizienz, Diagnostik und Therapie 2012, aktualisierte europäische Leitlinie. BEAUTIFUL-, INH-, I-PRESERVE-, MADIT-CRT-, RAFT-, SHIFT-, STICH-Studie *Herztransplantation, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *Hydralazin, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *ICD, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *Implantierbarer Defibrillator, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012*Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz *INH-Studie, Therapie der Herzinsuffizienz *I-PRESERVE-Studie, Therapie der Herzinsuffizienz *Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz*Isosorbiddinitrat, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz*Ivabradin, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *Kardiale Resynchronisationstherapie, CRT-P, CRT-D, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *Linksventrikuläres Assist-Device, LAVD, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *LVAD, linksventrikuläres Assist-Device, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *MADIT-CRT-Studie, Therapie der Herzinsuffizienz *Natriuretische Peptide, Diagnose der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *NT-proBNP, Diagnose der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *RAFT-Studie, Therapie der Herzinsuffizienz *Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz*Saraten, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *Sartane, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *SHIFT-Studie, Therapie der Herzinsuffizienz *Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz *STICH-Studie, Therapie der Herzinsuffizienz

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Angioödem unter ACE-Hemmern und anderen Renin-Angiotensin-Inhibitoren

Fazit: Angioödeme sind im ersten Jahr der Einnahme von ACE-Hemmern zwar selten, aber etwa dreimal so häufig wie unter Betablockern. Bedrohliche Angioödeme, die zur stationären Aufnahme führen, sind unter ACE-Hemmern etwa fünfmal so häufig wie … Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Beendigung der medikamentösen Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz

Die Zahl der Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (CNI) und mit dialysepflichtigem Nierenversagen ist in den letzten Jahren weltweit kontinuierlich gestiegen. Eine Reihe von Studien zeigte, dass die medikamentöse Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch ACE-Hemmer (ACEH) oder Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (AT-II-RB) das Fortschreiten der CNI deutlich verlangsamt (1-3). Eine kritische Durchsicht der Literatur lässt jedoch Zweifel aufkommen, ob diese günstigen Ergebnisse auch für Patienten mit nicht-diabetischer Nephropathie, fehlender Proteinurie oder für ältere Patienten mit generalisierter Arteriosklerose zutreffen (4, 5).

Eine Arbeitsgruppe aus England publizierte jetzt eine prospektive Beobachtungsstudie, in der bei 52 Patienten mit fortgeschrittener CNI im Stadium IV und V, d.h. einer errechneten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von < 30 ml/min/1,73 m², eine mindestens 12 Monate vorbestehende Medikation mit ACEH oder AT-II-RB abgesetzt wurde (6). Bei Studienbeginn betrug die durchschnittliche eGFR 16,4 ± 1 ml/min, die Proteinurie (Protein/Kreatinin-Ratio im Spoturin = PCR) 77 ± 20 mg/mmol und das mittlere Alter 73 Jahre. 46% der Patienten waren Diabetiker. Zur kompensatorischen Behandlung einer arteriellen Hypertonie wurde Amlodipin verordnet und die vorbestehende Furosemid-Dosis erhöht. Bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz wurde die RAAS-Blockade durch ein Nitrat und Hydralazin sowie ein Schleifendiuretikum ersetzt.

12 Monate nach Beendigung der Medikation mit ACEH oder AT-II-RB war die eGFR signifikant von 16,4 ± 1 auf 26,6 ± 2,2 ml/min/1,73 m² angestiegen. Das gleiche Ergebnis zeigte sich bei getrennter Auswertung diabetischer und nicht-diabetischer Patienten. 61,5% hatten einen Anstieg der eGFR von mindestens 25%. Diese Verbesserung persistierte bei den meisten Patienten über 24 Monate. Bei 36,5% der Patienten stieg die eGFR sogar um mehr als 50% an. In den 12 Monaten vor Beendigung der RAAS-Blockade war der eGFR-Slope signifikant negativ: -0,39 ± 0,07. Dieser ungünstige Verlauf kehrte sich 12 Monate nach Beendigung der RAAS-Blockade um: +0,48 ± 0,1 (p = 0,0001).

Der mittlere arterielle Blutdruck (MAD) stieg von 90 ± 1,8 auf 94 ± 1,3 mm Hg an (p = 0,02). Die Beendigung der RAAS-Blockade hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Proteinurie: PCR vorher 77 ± 20, nachher 121,6 ± 33,6 mg/mmol, auch in der Subgruppe der Patienten mit Diabetes mellitus. Dies könnte ein Hinweis darauf sein, dass der Einfluss von ACEH und AT-II-RB auf die Proteinurie bei weit fortgeschrittener CNI gering ist. Die Ursache für die Proteinurie in diesem Stadium ist vermutlich eine schwere Glomerulosklerose und nicht, wie in früheren Stadien, hämodynamische Veränderungen und glomeruläre Hypertonie, die durch eine RAAS-Blockade beeinflusst werden können.

Fazit: Bei weit fortgeschrittener Niereninsuffizienz kann die Beendigung einer medikamentösen Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems durch ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker zu einer Verbesserung der Nierenfunktion führen. Diese kleine Beobachtungsstudie sollte Anlass sein, die Verordnung von RAAS-Inhibitoren bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz systematisch zu untersuchen.

Literatur

1. Casas, J.P., etal.: Lancet 2005, 366, 2026. 
2. Lewis, E.J., etal.: N. Engl. J. Med. 1993, 329, 1456 . Erratum: N. Engl. J. Med. 1993, 330, 152.
3. AMB 2001, 35,73  ; AMB 2002, 36, 01  ; AMB 2003, 37,13a  ; AMB 2004, 38, 91  ; AMB 2008,42, 35. 
4. Onuigbo, M.A.:QJM 2009, 102, 155. 
5. Onuigbo, M.A.,und Onuigbo, N.T.: Int. Urol. Nephrol. 2008, 40, 233. 
6. Ahmed, A.K., etal.: Nephrol. Dial. Transplant. 2010, 25, 3977. 

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ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker, AT-II-Blocker,
GFR, Glomeruläre Filtrationsrate, Niereninsuffizienz, Sartane,

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Olmesartan zur Primärprophylaxe der diabetischen Nephropathie?

Die günstige Beeinflussung der diabetischen Nephropathie durch ACE-Hemmer (ACEH) oder AT-II-Rezeptor-Blocker (AT-II-RB) gilt als etabliert. Eine Metaanalyse zeigte eine Reduktion relevanter Endpunkte wie chronisches Nierenversagen unter entsprechender Medikation, allerdings keine Senkung der Letalität aller Ursachen (1). Ob der günstige Einfluss von ACEH oder AT-II-RB auf die Nierenfunktion auch für späte Stadien der Niereninsuffizienz gilt, muss nach neueren Beobachtungen in Frage gestellt und eingehender untersucht werden (2). Im N. Engl. J. Med. erschien nun eine große, vom Hersteller Daiichi Sankyo unterstützte Studie, in der die primärprophylaktische Wirksamkeit der Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems durch Olmesartan (Olmetec^®, Votum^®) auf die Mikroalbuminurie bei Diabetes mellitus Typ 2 untersucht wurde (2).

Eingeschlossen wurden Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 ohne Albuminurie. Weiterhin musste mindestens ein kardiovaskulärer Risikofaktor vorliegen, allerdings nicht notwendigerweise eine arterielle Hypertonie. Das mittlere Alter lag bei 58 Jahren (47% Männer), die Erkrankungsdauer bei etwa sechs Jahren. Weitere Charakteristika waren: BMI 31 kg/m², HbA1c 7,7%, arterieller Blutdruck 136/81 mm Hg, Serum-Kreatinin 77,5 µmol/l (0,88 mg/dl) und errechnete glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) 84,9 ml/min/1,73 m².

Mittels randomisierter Zuteilung erhielten die Patienten entweder täglich 40 mg Olmesartan (n = 2232) oder Plazebo (n = 2215). Eine zusätzliche antihypertensive Therapie (außer ACEH oder AT-II-RB) war in beiden Gruppen erlaubt. Der Zielblutdruck wurde mit < 130/80 mm Hg festgelegt.

Nach einer medianen Beobachtungsdauer von 3,2 Jahren fanden sich folgende Resultate (s.a. Tab. 1): Eine Mikroalbuminurie trat bei den mit Olmesartan behandelten Patienten seltener und später auf. Das mediane Zeitintervall bis zum Auftreten einer Mikroalbuminurie – dies war die primäre Zielgröße – lag in der Olmesartan-Gruppe bei 722 Tagen und war damit statistisch signifikant länger als in der Plazebo-Gruppe (576 Tage, Hazard ratio 0,77; 95%-Konfidenzintervall 0,63-0,94). Kardiovaskuläre Endpunkte (eine sekundäre Zielgröße) waren in beiden Gruppen gleich häufig, jedoch starben unter Olmesartan 15 Patienten an kardiovaskulären Ursachen, in der Plazebo-Gruppe jedoch nur drei (p = 0,01). Das heißt, die Sterblichkeit unter Olmesartan war fünffach höher als unter Plazebo. Spezielle statistische Analysen identifizierten Patienten mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit und relativ niedrigem systolischen Blutdruck bzw. mit stärkerer Blutdrucksenkung im Studienverlauf als besonders gefährdet. In diesem Zusammenhang und angesichts der Tatsache, dass bei Studienbeginn nicht alle Patienten hyperton waren, erscheint die Startdosis von 40 mg/d Olmesartan (es ist die zugelassene Maximaldosis/d) als sehr hoch. Hier war ein hohes Restrisiko einkalkuliert.

Die Studienautoren und auch die Autorin des Editorials (3) argumentieren, dass die alarmierende, statistisch signifikante Erhöhung der kardiovaskulären Letalität unter Olmesartan am ehesten zufällig und wohl durch die niedrige Ereignisrate bedingt sei. Bei anderen Sartanen sei dies nie beobachtet worden. Die Interpretation ist formal eindeutig: p = 0,01 bedeutet, nur in einer von 100 Studien mit identischen Patientencharakteristika ist ein Studienergebnis mit unterschiedlicher Letalität zu erwarten, wenn in Wirklichkeit die Letalität in beiden Gruppen gleich ist. Das ist unwahrscheinlich. Wahrscheinlicher ist, dass hier die Letalität wegen der hohen Dosis so hoch ist, nicht als Substanzeigenschaft. Eine Diskussion darüber, ob Mikroalbuminurie ein valider Surrogatparameter für eine weitergehende Nierenschädigung ist, wird nur am Rande geführt.

Fazit: Wenn der Nutzen von Olmesartan nur mit einem Surrogatparameter unklarer Validität (Auftreten einer Mikroalbuminurie) beschrieben werden kann und andererseits kardiovaskuläre Todesfälle häufiger sind, ist die Nutzen-Schaden-Abwägung scheinbar klar negativ. Aber die Tagesdosis von 40 mg ist bei einem normotonen Diabetiker zu hoch. Von Herstellern finanziell unterstützte Studien mit so bedenklichen Ergebnissen werden nicht oft veröffentlicht.

Literatur

1. Sarafidis, P.A., et al.: Am. J.Hypertens. 2008, 21, 922. 
2. Ahmed,A.K., et al.: Nephrol. Dial. Transplant. 2010, 25, 3977  .S.a. AMB 2011, 45, 31. 
3. Haller, H., et al.(ROADMAP = Randomized Olmesartan and DiabetesMicroAlbuminuriaPrevention): N. Engl. J. Med. 2011, 364, 907. 
4. Ingelfinger, J.R., et al.: N. Engl.J. Med. 2011, 364, 970. 

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Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker, AT-II-Blocker,
Diabetes mellitus Typ 2, Diabetische Nephropathie, Olmesartan, Olmesartan, Proteinurie,
ROADMAP-Studie, Sartane,

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