Ischämischer Schlaganfall, Myokardinfarkt und venöse Thromboembolie unter hormonalen Kontrazeptiva

Zusammenfassung: Während unter Ethinylestradiol (EE)-haltigen oralen Kontrazeptiva (OK) mit den Gestagenen Desogestrel, Gestoden und Drospirenon das Risiko venöser Thromboembolien im Vergleich mit Levonorgestrel-haltigen OK höher zu sein scheint, ergab eine dänische nationale Register-Studie ein annähernd gleich gesteigertes Risiko um den Faktor 1,5-2 hinsichtlich ischämischer Schlaganfälle und Myokardinfarkte, unabhängig vom Gestagen in der „Pille”. Reine Gestagen-Kontrazeptiva sind nicht mit solch erhöhten Risiken assoziiert. Das absolute Risiko für Schlaganfälle, Myokardinfarkte und VTE ist bei Frauen über 40 Jahren generell deutlich höher als bei jüngeren Frauen und wird durch OK weiter gesteigert. Frauen über 40 Jahre und solche mit Hypertonie sollten deshalb keine EE-haltigen OK einnehmen.

Wir haben zuletzt vor drei Jahren über die Assoziation zwischen der Einnahme oraler Kontrazeptiva (OK) und der Inzidenz venöser Thromboembolien (VTE) berichtet (1). Dass venöse, aber auch arterielle thrombotische Ereignisse bei Frauen während der Einnahme von OK häufiger als spontan auftreten, ist bereits seit den 1960er Jahren bekannt. Damals enthielten die „Pillen” viel höhere Dosen Ethinylestradiol (EE) als heute. EE ist sicher die wichtigste prothrombotische Komponente der OK. Es fördert durch den Einfluss auf die Leber die plasmatische Gerinnung, aber auch die Fibrinolyse.

In den letzten 15 Jahren galt die Aufmerksamkeit vermehrt der Rolle der Gestagene in den OK. Sie modifizieren wahrscheinlich die prothrombotischen Effekte von EE. In unserem Artikel von 2009 (1) wurde auch eine umfangreiche „National cohort study” aus Kopenhagen, Dänemark, besprochen. Von 1995 bis 2005 wurden in dieser Studie durch Zusammenführung verschiedener nationaler Register VTE während etwa 10,4 Millionen „Frauenjahren” (FJ) erfasst, davon 3,3 Millionen FJ unter Einnahme von OK (2). Updates dieser Register wurden kürzlich im BMJ publiziert (3, 4). Die aktuellen Daten bezüglich Relativer Risiken (RR = 1,0 = Inzidenz ohne Einnahme von OK), adjustiert nach Alter, Kalenderjahr und Bildungsgrad, sind der Tab. 1 zu entnehmen.

Kürzlich erschien von derselben dänischen Arbeitsgruppe im N. Engl. J. Med. eine methodisch ähnliche Studie, in der die Inzidenz arterieller Ereignisse – ischämischer Schlaganfälle und Myokardinfarkte – bei Frauen mit und ohne Einnahme von OK unter Berücksichtigung der EE-Dosis und der verschiedenen Gestagene in den OK verglichen wurde (5). In dieser Studie wurden insgesamt etwas mehr als 14 Millionen Frauenjahre ausgewertet. Etwa 9 Millionen FJ entfielen auf Frauen, die keine OK eingenommen hatten, die anderen auf Frauen mit OK unterschiedlichen Gehalts an EE und mit verschiedenen Gestagenen oder auch Nur-Gestagen-OK. In der Zeit von 1995 bis 2009 ereigneten sich bei diesen Frauen im Alter von 15 bis 49 Jahren insgesamt 3311 ischämische Schlaganfälle (21,4/100.000 FJ) und 1725 Myokardinfarkte (10,1/100.000 FJ). Die Inzidenz beider Ereignisse stieg altersabhängig etwa um den Faktor 10 von der jüngsten (15-19 Jahre) bis zur ältesten (45-49 Jahre) Altersgruppe an. Dies muss bei der Gesamtbewertung unbedingt beachtet werden.

Die OK, die von den meisten Frauen eingenommen wurden, enthielten 30-40 µg EE/d. Über eine Million FJ entfielen aber auch auf Frauen, die OK mit nur 20 µg EE/d eingenommen hatten. Die wichtigsten Daten ergeben sich jedoch aus der Gruppe mit 30-40 µg EE/d. In einer großen Tabelle dieser neuen dänischen Veröffentlichung werden die Rohdaten zur Inzidenz der Ereignisse in Abhängigkeit von der EE-Dosis und vom Typ der Gestagene mitgeteilt. Für die Adjustierung nach Alter, Kalenderjahr, Bildungsgrad und Risikofaktoren werden nur die Relativen Risiken (RR) dargestellt. In unserer Tab. 1 geben wir daher nach den Inzidenzraten bei Frauen ohne OK nur diese RR wieder.

Schlaganfall: Bei Frauen ohne OK-Einnahme war die Inzidenz 24,2/100.000 FJ. Bei Frauen mit OK, die 30-40 µg EE/d enthielten, war das RR mit dem Gestagen Levonorgestrel (LNG) 1,65. LNG gilt bisher als das Gestagen mit dem geringsten prothrombotischen Effekt. Nur OK mit Norethisteron und Desogestrel sind mit einem etwas höheren RR assoziiert, während Norgestimat, Gestoden, Drospirenon und Cyproteronazetat etwa gleich mit LNG sind.

OK mit 20 µg EE/d plus Desogestrel oder Gestoden als Gestagen haben etwa das gleiche RR wie 30-40 µg EE/d plus LNG, während OK 20 µg EE/d plus Drospirenon mit einem geringeren RR für Schlaganfall assoziiert sind.

Alle OK, die nur Gestagene enthalten, sowie die mit LNG beschichtete Intrauterin-Schleife Mirena^® sind im Vergleich mit Nicht-Anwenderinnen mit keinem erhöhten Schlaganfall-Risiko assoziiert. Das EE-haltige kontrazeptive Pflaster Evra^® und der ebenfalls EE-haltige intravaginale Nuva^®-Ring sind mit einem höheren Schlaganfall-Risiko als alle OK mit 30-40 µg EE/d assoziiert!

Myokardinfarkt: Bei Frauen ohne OK-Einnahme war die Inzidenz 13,2/100.000 FJ. Bei einem EE-Gehalt der OK von 30-40 µg/d plus LNG fand sich das RR auf 2,02 erhöht. Für alle anderen Gestagene in dieser Östrogengruppe bis auf Norethisteron (RR: 2,28) war das RR ähnlich wie für LNG oder niedriger. Ähnlich wie beim Schlaganfall war keines der reinen Gestagen-Kontrazeptiva mit einem erhöhten Myokardinfarkt-Risiko assoziiert. Für Evra^® (kein Myokardinfarkt registriert) und den Nuva^®-Ring (RR nicht signifikant erhöht) war die Zahl der Anwenderinnen gering.

Es ist auffällig, dass in den beiden dänischen Studien die Inzidenz ischämischer Schlaganfälle und VTE nur gering unterschiedlich ist (24,2 versus 37/100.000 FJ), während die Inzidenz von Myokardinfarkten in dieser Altersgruppe mit 13,2 versus 37/100.000 FJ deutlich geringer ist (3, 4, 5). In unserem Beitrag von 2009 haben wir bereits darauf aufmerksam gemacht, dass die berichteten oder angenommenen Inzidenzraten von VTE bei Frauen im OK-Alter, die keine Hormone einnehmen, extrem unterschiedlich sind (1). In der einzigen bisher veröffentlichten prospektiven, wenn auch von einer Pharmafirma geförderten Studie, in der die Frauen genau auf VTE untersucht wurden, war die Inzidenz ohne Anwendung von Hormonen bei ca. 44/100.000 FJ. Alle OK mit dem gleichen EE-Gehalt und verschiedenen Gestagenen waren mit einer ähnlichen Steigerung des VTE-Risikos assoziiert, etwa um den Faktor 2 (6). Der Inzidenz von 44 VTE/100.000 FJ kommt das Basisrisiko in der dänischen Studie (37/100.000 FJ) recht nahe. In vielen anderen Studien liegt das Risiko jedoch deutlich niedriger. Vermutlich ist der Grund hierfür, dass Venenthrombosen, die sich nur im Unterschenkel ereigneten, unterschiedlich berücksichtigt worden sind. In der jetzigen VTE-Studie von Lidegaard et al. (3) galten 72-83% der Thrombosen als gesichert (Behandlung mit Cumarinen). Bei den diagnostisch so gesicherten VTE war das RR auch für OK mit LNG als Gestagen deutlich höher als ohne diese Sicherung (RR: 3,21 vs. 2,37), was aber auch auf andere OK zutrifft.

Anders als bei VTE hatten die mit erhöhtem Risiko behafteten Gestagene Desogestrel, Gestoden, Drospirenon und Cyproteron auf das Schlaganfall- und Herzinfarkt-Risiko keinen anderen Effekt als das „gute” LNG. Dies könnte damit zusammenhängen, dass die Entstehungsmechanismen von VTE und arteriellen thrombotischen Ereignissen unterschiedlich sind. Da die Inzidenz von VTE (3, 4) und noch mehr die von arteriellen thrombotischen Ereignissen (5) so deutlich altersabhängig ist, sind alle retrospektiven Studien über die Assoziation solcher Ereignisse mit der Anwendung von OK mit Vorsicht zu bewerten. So gründliche Adjustierungen wie in den neuen Studien von Lidegaard et al. (3-5) sind bisher nur in wenigen Studien durchgeführt worden und selbst in dieser Studie war eine Adjustierung nach Körpergewicht und Raucherstatus nicht möglich. Übergewicht und Rauchen erhöhen das Thromboserisiko.

Diese Studie wird in einem Editorial von Diana B. Petitti aus den USA kommentiert (7). Sie fasst ihr Urteil zu den OK so zusammen: Not risk-free but safe enough.

Angesichts der erheblichen Steigerung des Risikos für Schlaganfälle mit dem Alter (3,4/100.000 FJ bei Teenagern versus 64/100.000 FJ bei 45-49-Jährigen) sollten Frauen über 40 Jahre nur in Ausnahmefällen EE-haltige OK einnehmen. Petitti erinnert auch zu Recht daran, dass Frauen mit arterieller Hypertonie keine OK verordnet werden sollten und dass bei deutlicher Blutdrucksteigerung nach Beginn der OK-Einnahme das OK abzusetzen ist. Frauen, die lediglich einer Kontrazeption bedürfen, sollten OK mit 20-30 µg/d EE plus LNG verschrieben werden.

Glossar

EE = Ethinylestradiol; FJ = Frauenjahre; LNG = Levonorgestrel; OK = orale Kontrazeptiva; VTE = venöse Thromboembolien

Literatur

1. AMB 2009, 43,87.
2. Lidegaard, Ø., et al.:BMJ 2009, 339, b2890.
3. Lidegaard, Ø., et al.:BMJ 2011, 343, d6423.
4. Lidegaard, Ø., et al.:BMJ 2012, 344, e2990.
5. Lidegaard, Ø., et al.:N. Engl. J. Med. 2012, 366, 2257.
6. Dinger, J.C., et al.:Contraception 2007, 75, 344.
7. Petitti, D.B.: N.Engl. J. Med. 2012, 366, 2316.

Schlagworte zum Artikel:

Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, Antikonzeptiva, Apoplektischer Insult, Arteriosklerose, Beinvenenthrombose, Cyproteron, Desogestrel, Drospirenon, Estrogene, Ethinylestradiol, Etonogestrel, Gestagene, Gestoden, Herzinfarkt, Hirninfarkt, Kontrazeption, Kontrazeptiva, Koronare Herzkrankheit, Levonorgestrel, Lungenembolie, Lungenembolie, Myokardinfarkt, Norelgestromin, Norethindron, Norethisteron, Norgestimat, Orale Kontrazeptiva, Östrogene, Ovulationshemmer, Pille, Schlaganfall, Thromboembolie, Thrombose, Venenthrombose, Verhütung,

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Ischämischer Schlaganfall, Myokardinfarkt und venöse Thromboembolie unter hormonalen Kontrazeptiva

Zusammenfassung: Während unter Ethinylestradiol (EE)-haltigen oralen Kontrazeptiva (OK) mit den Gestagenen Desogestrel, Gestoden und Drospirenon das Risiko venöser Thromboembolien im Vergleich mit Levonorgestrel-haltigen OK höher zu sein scheint, ergab eine dänische nationale Register-Studie ein annähernd gleich gesteigertes Risiko um den Faktor 1,5-2 hinsichtlich ischämischer Schlaganfälle und Myokardinfarkte, unabhängig vom Gestagen in der „Pille”. Reine Gestagen-Kontrazeptiva sind nicht mit solch erhöhten Risiken assoziiert. Das absolute Risiko für Schlaganfälle, Myokardinfarkte und VTE ist bei Frauen über 40 Jahren generell deutlich höher als bei jüngeren Frauen und wird durch OK weiter gesteigert. Frauen über 40 Jahre und solche mit Hypertonie sollten deshalb keine EE-haltigen OK einnehmen.

Wir haben zuletzt vor drei Jahren über die Assoziation zwischen der Einnahme oraler Kontrazeptiva (OK) und der Inzidenz venöser Thromboembolien (VTE) berichtet (1). Dass venöse, aber auch arterielle thrombotische Ereignisse bei Frauen während der Einnahme von OK häufiger als spontan auftreten, ist bereits seit den 1960er Jahren bekannt. Damals enthielten die „Pillen” viel höhere Dosen Ethinylestradiol (EE) als heute. EE ist sicher die wichtigste prothrombotische Komponente der OK. Es fördert durch den Einfluss auf die Leber die plasmatische Gerinnung, aber auch die Fibrinolyse.

In den letzten 15 Jahren galt die Aufmerksamkeit vermehrt der Rolle der Gestagene in den OK. Sie modifizieren wahrscheinlich die prothrombotischen Effekte von EE. In unserem Artikel von 2009 (1) wurde auch eine umfangreiche „National cohort study” aus Kopenhagen, Dänemark, besprochen. Von 1995 bis 2005 wurden in dieser Studie durch Zusammenführung verschiedener nationaler Register VTE während etwa 10,4 Millionen „Frauenjahren” (FJ) erfasst, davon 3,3 Millionen FJ unter Einnahme von OK (2). Updates dieser Register wurden kürzlich im BMJ publiziert (3, 4). Die aktuellen Daten bezüglich Relativer Risiken (RR = 1,0 = Inzidenz ohne Einnahme von OK), adjustiert nach Alter, Kalenderjahr und Bildungsgrad, sind der Tab. 1 zu entnehmen.

Kürzlich erschien von derselben dänischen Arbeitsgruppe im N. Engl. J. Med. eine methodisch ähnliche Studie, in der die Inzidenz arterieller Ereignisse – ischämischer Schlaganfälle und Myokardinfarkte – bei Frauen mit und ohne Einnahme von OK unter Berücksichtigung der EE-Dosis und der verschiedenen Gestagene in den OK verglichen wurde (5). In dieser Studie wurden insgesamt etwas mehr als 14 Millionen Frauenjahre ausgewertet. Etwa 9 Millionen FJ entfielen auf Frauen, die keine OK eingenommen hatten, die anderen auf Frauen mit OK unterschiedlichen Gehalts an EE und mit verschiedenen Gestagenen oder auch Nur-Gestagen-OK. In der Zeit von 1995 bis 2009 ereigneten sich bei diesen Frauen im Alter von 15 bis 49 Jahren insgesamt 3311 ischämische Schlaganfälle (21,4/100.000 FJ) und 1725 Myokardinfarkte (10,1/100.000 FJ). Die Inzidenz beider Ereignisse stieg altersabhängig etwa um den Faktor 10 von der jüngsten (15-19 Jahre) bis zur ältesten (45-49 Jahre) Altersgruppe an. Dies muss bei der Gesamtbewertung unbedingt beachtet werden.

Die OK, die von den meisten Frauen eingenommen wurden, enthielten 30-40 µg EE/d. Über eine Million FJ entfielen aber auch auf Frauen, die OK mit nur 20 µg EE/d eingenommen hatten. Die wichtigsten Daten ergeben sich jedoch aus der Gruppe mit 30-40 µg EE/d. In einer großen Tabelle dieser neuen dänischen Veröffentlichung werden die Rohdaten zur Inzidenz der Ereignisse in Abhängigkeit von der EE-Dosis und vom Typ der Gestagene mitgeteilt. Für die Adjustierung nach Alter, Kalenderjahr, Bildungsgrad und Risikofaktoren werden nur die Relativen Risiken (RR) dargestellt. In unserer Tab. 1 geben wir daher nach den Inzidenzraten bei Frauen ohne OK nur diese RR wieder.

Schlaganfall: Bei Frauen ohne OK-Einnahme war die Inzidenz 24,2/100.000 FJ. Bei Frauen mit OK, die 30-40 µg EE/d enthielten, war das RR mit dem Gestagen Levonorgestrel (LNG) 1,65. LNG gilt bisher als das Gestagen mit dem geringsten prothrombotischen Effekt. Nur OK mit Norethisteron und Desogestrel sind mit einem etwas höheren RR assoziiert, während Norgestimat, Gestoden, Drospirenon und Cyproteronazetat etwa gleich mit LNG sind.

OK mit 20 µg EE/d plus Desogestrel oder Gestoden als Gestagen haben etwa das gleiche RR wie 30-40 µg EE/d plus LNG, während OK 20 µg EE/d plus Drospirenon mit einem geringeren RR für Schlaganfall assoziiert sind.

Alle OK, die nur Gestagene enthalten, sowie die mit LNG beschichtete Intrauterin-Schleife Mirena^® sind im Vergleich mit Nicht-Anwenderinnen mit keinem erhöhten Schlaganfall-Risiko assoziiert. Das EE-haltige kontrazeptive Pflaster Evra^® und der ebenfalls EE-haltige intravaginale Nuva^®-Ring sind mit einem höheren Schlaganfall-Risiko als alle OK mit 30-40 µg EE/d assoziiert!

Myokardinfarkt: Bei Frauen ohne OK-Einnahme war die Inzidenz 13,2/100.000 FJ. Bei einem EE-Gehalt der OK von 30-40 µg/d plus LNG fand sich das RR auf 2,02 erhöht. Für alle anderen Gestagene in dieser Östrogengruppe bis auf Norethisteron (RR: 2,28) war das RR ähnlich wie für LNG oder niedriger. Ähnlich wie beim Schlaganfall war keines der reinen Gestagen-Kontrazeptiva mit einem erhöhten Myokardinfarkt-Risiko assoziiert. Für Evra^® (kein Myokardinfarkt registriert) und den Nuva^®-Ring (RR nicht signifikant erhöht) war die Zahl der Anwenderinnen gering.

Es ist auffällig, dass in den beiden dänischen Studien die Inzidenz ischämischer Schlaganfälle und VTE nur gering unterschiedlich ist (24,2 versus 37/100.000 FJ), während die Inzidenz von Myokardinfarkten in dieser Altersgruppe mit 13,2 versus 37/100.000 FJ deutlich geringer ist (3, 4, 5). In unserem Beitrag von 2009 haben wir bereits darauf aufmerksam gemacht, dass die berichteten oder angenommenen Inzidenzraten von VTE bei Frauen im OK-Alter, die keine Hormone einnehmen, extrem unterschiedlich sind (1). In der einzigen bisher veröffentlichten prospektiven, wenn auch von einer Pharmafirma geförderten Studie, in der die Frauen genau auf VTE untersucht wurden, war die Inzidenz ohne Anwendung von Hormonen bei ca. 44/100.000 FJ. Alle OK mit dem gleichen EE-Gehalt und verschiedenen Gestagenen waren mit einer ähnlichen Steigerung des VTE-Risikos assoziiert, etwa um den Faktor 2 (6). Der Inzidenz von 44 VTE/100.000 FJ kommt das Basisrisiko in der dänischen Studie (37/100.000 FJ) recht nahe. In vielen anderen Studien liegt das Risiko jedoch deutlich niedriger. Vermutlich ist der Grund hierfür, dass Venenthrombosen, die sich nur im Unterschenkel ereigneten, unterschiedlich berücksichtigt worden sind. In der jetzigen VTE-Studie von Lidegaard et al. (3) galten 72-83% der Thrombosen als gesichert (Behandlung mit Cumarinen). Bei den diagnostisch so gesicherten VTE war das RR auch für OK mit LNG als Gestagen deutlich höher als ohne diese Sicherung (RR: 3,21 vs. 2,37), was aber auch auf andere OK zutrifft.

Anders als bei VTE hatten die mit erhöhtem Risiko behafteten Gestagene Desogestrel, Gestoden, Drospirenon und Cyproteron auf das Schlaganfall- und Herzinfarkt-Risiko keinen anderen Effekt als das „gute” LNG. Dies könnte damit zusammenhängen, dass die Entstehungsmechanismen von VTE und arteriellen thrombotischen Ereignissen unterschiedlich sind. Da die Inzidenz von VTE (3, 4) und noch mehr die von arteriellen thrombotischen Ereignissen (5) so deutlich altersabhängig ist, sind alle retrospektiven Studien über die Assoziation solcher Ereignisse mit der Anwendung von OK mit Vorsicht zu bewerten. So gründliche Adjustierungen wie in den neuen Studien von Lidegaard et al. (3-5) sind bisher nur in wenigen Studien durchgeführt worden und selbst in dieser Studie war eine Adjustierung nach Körpergewicht und Raucherstatus nicht möglich. Übergewicht und Rauchen erhöhen das Thromboserisiko.

Diese Studie wird in einem Editorial von Diana B. Petitti aus den USA kommentiert (7). Sie fasst ihr Urteil zu den OK so zusammen: Not risk-free but safe enough.

Angesichts der erheblichen Steigerung des Risikos für Schlaganfälle mit dem Alter (3,4/100.000 FJ bei Teenagern versus 64/100.000 FJ bei 45-49-Jährigen) sollten Frauen über 40 Jahre nur in Ausnahmefällen EE-haltige OK einnehmen. Petitti erinnert auch zu Recht daran, dass Frauen mit arterieller Hypertonie keine OK verordnet werden sollten und dass bei deutlicher Blutdrucksteigerung nach Beginn der OK-Einnahme das OK abzusetzen ist. Frauen, die lediglich einer Kontrazeption bedürfen, sollten OK mit 20-30 µg/d EE plus LNG verschrieben werden.

Glossar

EE = Ethinylestradiol; FJ = Frauenjahre; LNG = Levonorgestrel; OK = orale Kontrazeptiva; VTE = venöse Thromboembolien

Literatur

1. AMB 2009, 43,87.
2. Lidegaard, Ø., et al.:BMJ 2009, 339, b2890.
3. Lidegaard, Ø., et al.:BMJ 2011, 343, d6423.
4. Lidegaard, Ø., et al.:BMJ 2012, 344, e2990.
5. Lidegaard, Ø., et al.:N. Engl. J. Med. 2012, 366, 2257.
6. Dinger, J.C., et al.:Contraception 2007, 75, 344.
7. Petitti, D.B.: N.Engl. J. Med. 2012, 366, 2316.

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Ischämischer Schlaganfall, Myokardinfarkt und venöse Thromboembolie unter hormonalen Kontrazeptiva

Während unter Ethinylestradiol (EE)-haltigen oralen Kontrazeptiva (OK) mit den Gestagenen Desogestrel, Gestoden und Drospirenon das Risiko venöser Thromboembolien im Vergleich mit Levonorgestrel-haltigen OK höher zu sein scheint, ergab eine dänische nationale Register-Studie ein …

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*Akutes Koronarsyndrom, kardiovaskuläre Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Angina pectoris, kardiovaskuläre Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Antikonzeptiva, hormonale, kardiovaskuläre und thromboembolische Nebenwirkungen *Apoplektischer Insult, kardiovaskuläre Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Ischämischer Schlaganfall*Arteriosklerose, kardiovaskuläre Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Beinvenenthrombose, venöse thromboembolische Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Cyproteron, kardiovaskuläre und thromboembolische Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Desogestrel, kardiovaskuläre und thromboembolische Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Ischämischer Schlaganfall*Drospirenon, kardiovaskuläre und thromboembolische Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Estrogene, kardiovaskuläre und thromboembolische Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Ethinylestradiol, kardiovaskuläre und thromboembolische Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Etonogestrel, kardiovaskuläre und thromboembolische Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Gestagene, kardiovaskuläre und thromboembolische Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Gestoden, kardiovaskuläre und thromboembolische Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Herzinfarkt, kardiovaskuläre Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Hirninfarkt, kardiovaskuläre Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Kontrazeption, hormonale, kardiovaskuläre und thromboembolische Nebenwirkungen von Kontrazeptiva *Kontrazeptiva, hormonale, kardiovaskuläre und thromboembolische Nebenwirkungen *Koronare Herzkrankheit, kardiovaskuläre Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Levonorgestrel, kardiovaskuläre und thromboembolische Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Lungenembolie, venöse thromboembolische Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Lungenembolie, venöse thromboembolische Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Ischämischer Schlaganfall*Myokardinfarkt, kardiovaskuläre Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Norelgestromin, kardiovaskuläre und thromboembolische Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Norethindron, kardiovaskuläre und thromboembolische Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Norethisteron, kardiovaskuläre und thromboembolische Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Norgestimat, kardiovaskuläre und thromboembolische Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Orale Kontrazeptiva, kardiovaskuläre und thromboembolische Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Östrogene, kardiovaskuläre und thromboembolische Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Ovulationshemmer, hormonale, kardiovaskuläre und thromboembolische Nebenwirkungen *Pille, hormonale, kardiovaskuläre und thromboembolische Nebenwirkungen *Schlaganfall, kardiovaskuläre Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Thromboembolie, venöse thromboembolische Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Thrombose, venöse thromboembolische Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Venenthrombose, venöse thromboembolische Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Verhütung, hormonale, kardiovaskuläre und thromboembolische Nebenwirkungen von Kontrazeptiva

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Antimikrobielle Medikamente (Antibiotika, Virostatika, Antimykotika, Tuberkulostatika) werden sehr häufig nicht alleine, sondern in Kombination mit mehreren anderen Arzneimitteln verabreicht. Dies geschieht wegen Polymorbidität insbesondere bei hospitalisierten und älteren Patienten. Von den meisten antimikrobiellen Substanzen sind zahlreiche, klinisch sehr relevante Interaktionen mit anderen Arzneimitteln bekannt. Da sie jedoch bei der Behandlung nicht immer bedacht werden, können nicht nur differentialdiagnostisch schwierige Situationen, sondern auch gravierende Arzneimittelschäden entstehen. Die folgende tabellarische Zusammenstellung (Tab. 1) soll helfen, zumindest die wichtigsten Interaktionen von Einzelsubstanzen bewußter zu machen. Sie kann und soll die ärztliche Pflicht, sich über die aufgeführten Interaktionen genauer zu informieren, nicht ersetzen.

In dieser Zusammenstellung sind nicht enthalten:

• Komplexe Interaktionen bei gleichzeitiger Gabe mehrerer Arzneimittel
• Eine genaue Quantifizierung pharmakologischer Interaktionen bei diversen Vertretern einer Antibiotikaklasse (z.B. Makrolid-Antibiotika oder Fluorochinolone)
• Physikalische oder chemische Inkompatibilitäten von Infusions- oder Injektionslösungen bei unvorschriftsmäßiger Applikation (z.B. als Mischinfusionen)
• Die multiplen Interaktionsmöglichkeiten antiviraler Substanzen, vor allem der Proteinaseinhibitoren, die im Rahmen der Kombinationstherapie bei HIV-Infektion eingesetzt werden. Diese finden Sie bei Rana,K., und Dudley,M.N.: Pharmacother. 1999, 19, 35 und im Internet: www.zct-berlin.de/interaktion/protease3.html.
• Antimikrobielle Substanzen, die sehr selten bzw. nur bei Ausnahmeindikationen eingesetzt werden (z.B. Antimalariamittel)
• Interaktionen mit Substanzen, die im Jahr 2000 neu zugelassen wurden

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Bei den Männern war die Zahl der Thromboembolien zwischen 1980 und 1991 leicht fallend mit einem geringen Anstieg 1993. Bei den Frauen war von 1977 bis 1988 die Zahl der Aufnahmen wegen Thromboembolien pro 1 Mio. Personenjahren etwas geringer als bei Männern, stieg aber zwischen den Zeitperioden 1987/1988 und 1989/1993 deutlich von 120 auf 140 Aufnahmen pro 1 Mio. Personenjahre an. Die Letalität durch Thromboembolien blieb bei beiden Geschlechtern während des Beobachtungszeitraumes konstant. Der Anstieg der Krankenhausaufnahmen wegen Thromboembolien bei Frauen fällt in den gleichen Zeitraum, in dem der Gebrauch von hormonalen Kontrazeptiva der 3. Generation deutlich zunahm. In Dänemark nehmen etwa ein Viertel aller jungen Frauen orale Kontrazeptiva (OK) ein. 1984 nahmen nur 0,2% der Frauen OK der 3. Generation. 1988 waren es bereits 17%, 1990 40% und 1993 66%. Nach Ansicht der Autoren stützen die Daten die Hypothese, daß OK der 3. Generation das Risiko venöser Thromboembolien in stärkerem Maße erhöhen als andere OK. Die Daten belegen jedoch keine Ursachen/Wirkungs-Beziehung, sondern sind assoziativer Art.

In einem begleitenden Editorial von P.A. O Brien aus London (2) werden noch einmal wichtige Studien über die relative lnzidenz von Thromboembolien bei Einnahme von OK der 3. und der 2. Generation zusammengefaßt. Nach Ansicht des Autors spricht vieles dafür, daß auch die von uns zunächst für wahrscheinlich gehaltene Verursachung dieses Befundes durch ”Prescriber bias“ die erhöhte Thromboembolierate bei Einnahme von OK der 3. Generation nicht erklären kann. Inzwischen hat eine Forschergruppe aus Holland (3) auch gezeigt, daß bei Einnahme von OK der 3. Generation im Gerinnungsstatus ein Zustand entsteht, der funktionell der APC-Resistenz ähnelt, während dieser Effekt bei Einnahme von OK der 2. Generation (mit Levonorgestrel) deutlich weniger ausgeprägt ist. Der oben erwähnte Kommentar von P.A. O Brien endet mit dem Satz:

Fazit: ”lt is not that third generation contraceptives are unsafe – it is just that we have something safer“.

Literatur

1. Mellemkjaer, L., et al.: Brit. Med. J. 1999, 319, 820.
2. O Brien, P.A.: Brit. Med. J. 1999, 319, 795.
3. Bloemenkamp, K., et al.: Lancet 1995, 346, 1593.

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Aus diesem Grund machten sich N. Dunn et al. (Brit. Med. J. 1999, 318, 1579) aus Großbritannien die Mühe, noch einmal eine sorgfältige Fall-Kontroll-Studie zu dieser Frage mit größerer Fallzahl durchzuführen. Alle Myokardinfarkte bei 16- bis 44jährigen Frauen des Zeitraums 1993 bis 1995 wurden aufgrund der nationalen Statistiken von England, Wales und Schottland erfaßt. Die Erfassungsgenauigkeit wurde überprüft und aufgrund regionaler genauer Nachuntersuchungen als 67% sensitiv und 100% spezifisch erkannt. Alle Patientenakten wurden von Experten erneut angesehen und nur von drei Experten bestätigte Herzinfarkte (n = 448) in die Studie einbezogen. Aus den Krankenhäusern und Praxen wurden jeweils vier Kontroll-Patientinnen der gleichen Altersgruppe zu einem Kontrollkollektiv vereinigt (n = 1728). 73% der Patientinnen, die den Infarkt überlebt hatten, konnten im Hinblick auf ihre Vorgeschichte und besondere Risikofaktoren (z.B. Rauchen) interviewt werden. Bei den verstorbenen Patientinnen war dies durch Angehörigen-Interviews nur bei 20% möglich.

Insgesamt ergab sich, daß die ”Adjusted odds ratio“ für Myokardinfarkt mit 1,4 (Fälle versus Kontrollen) nur gering und nicht signifikant erhöht war. Das 95%-Konfidenz-lntervall betrug 0,78-2,52. Für ”Pillen“ der zweiten Generation (weniger als 50 µg Ethinylöstradiol pro Pille plus Levonorgestrel oder Norethisteron) betrug die Odds ratio 1,1 und für ”Pillen“ der dritten Generation 1,96 (für letztere war das Konfidenz-Intervall 0,87-4,39). Auch die Odds ratio für ”Pillen” der dritten Generation war nicht signifikant erhöht. Darüber hinaus hatte die Dauer der Einnahme oraler Kontrazeptiva keinen Effekt auf die Inzidenz von Herzinfarkten. 87% der Frauen mit Herzinfarkt hatten nie orale Kontrazeptiva genommen und 88% hatten klassische kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Nikotin-Konsum, Hypertonie, Hyperlipidämie und Diabetes mellitus. Zigarettenrauchen war hochsignifikant mit Myokardinfarkt assoziiert, die Odds ratio betrug 12,5 (!) mit einem Konfidenzintervall von 7,29-21,5. Im Brit. Med. J. (1999, 318, 1583) findet sich ein Kommentar von O. Lidegaard aus Kopenhagen zu diesem wichtigen Artikel, in dem die Perspektiven dieser neuen Ergebnisse diskutiert werden.

Fazit: In dieser Studie mit ausreichender ”statistischer Power“ fand sich kein signifikanter Zusammenhang zwischen der Einnahme oraler Kontrazeptiva und Myokardinfarkt. Zigarettenrauchen und andere bekannte kardiovaskuläre Risikofaktoren sind von weitaus größerer Bedeutung. 73% der Infarkte ließen sich vermeiden, wenn Frauen dieser Altersgruppe überhaupt nicht rauchen würden.

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Das RR, in dem genannten Zeitraum zu sterben, war bei Frauen, die OK einnahmen (über lange Zeit mit 50 µg Ethinylestradiol/d) 1,0, d.h. nicht höher und nicht geringer als im Kontrollkollektiv. Berücksichtigt man jedoch nur Frauen mit aktueller Einnahme von OK und solche, die sie innerhalb der letzten 10 Jahre genommen hatten, dann war das Risiko, an einem Ovarialkarzinom zu sterben, mit 0,2 signifikant verringert, während das Risiko, an einem Uterus-Zervix-Karzinom zu sterben, mit 2,5 oder an einer zerebrovaskulären Erkrankung zu sterben mit 1,9 erhöht war (beides signifikant). Interessant ist, daß das Risiko, an einer Herz-Kreislauf-Erkrankung oder an einer zerebrovaskulären Erkrankung speziell zu sterben, mit dem zeitlichen Abstand vom letzten Gebrauch OK kontinuierlich abnahm. 10 Jahre nach letztem Gebrauch eines OK waren die Risiken, an einer Herz-Kreislauf-Erkrankung oder am Ovarialkarzinom zu sterben, bei Frauen mit ehemaligem OK-Gebrauch und bei Kontrollen gleich. In einem begleitenden Editorial (Brit. Med. J. 1999, 318, 69) kommentiert D. Skegg aus Neuseeland diese bemerkenswerte Studie, die auf Beobachtungen in 1400 britischen Allgemeinpraxen mit Berichterstattung 2mal pro Jahr über 25 Jahre beruht. Obwohl die global nicht erhöhte Letalität bei und nach Einnahme OK beruhigend ist, wird darauf hingewiesen, daß spezifische Risiken (besonders Rauchen) auch eine besondere Wachsamkeit erfordern. Frauen, die nicht rauchen, deren Blutdruck ab und zu gemessen wird und die keinen hohen Blutdruck haben, haben selbst während der Einnahme von OK kein erhöhtes Risiko, einen Herzinfarkt zu bekommen, und ein nur minimal erhöhtes Risiko einer zerebrovaskulären Erkrankung. In die Ergebnisse dieser Studie ist die erheblich reduzierte Morbidität durch Verhütung unerwünschter Schwangerschaften (besonders in Entwicklungsländern) nicht mit eingegangen.

Fazit: In einer großen britischen Fall-Kontroll-Studie an 46000 Frauen war die Gesamtletalität über 25 Jahre mit und ohne Gebrauch kombinierter OK gleich. Einem mäßig erhöhten Risiko, bei aktuellem Gebrauch eines OK an einer kardiovaskulären Komplikation zu sterben, sollte durch vernünftiges individuelles Verhalten, wie Beendigung von Rauchen, regelmäßige Blutdruck-Kontrollen und Beendigung des Gebrauchs von OK bei Auftreten von Risiko-Situationen Rechnung getragen werden.

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Aus dem gerichtlichen Beschluß folgt, daß eine seit November 1995 bestehende und in den Produktinformationen enthaltene Anwendungsbeschränkung wieder gestrichen wird. Die erfolgreichen Kläger haben dies durch Presseerklärungen sofort bekannt gemacht. Die verordnenden Ärzte sind jetzt in eine prekäre Situation geraten. Verordnen sie ein OK der „dritten Generation“ nun wieder Erstanwenderinnen unter 30 Jahren, dürfte es im Schadensfall schwierig sein, bei dem Stand der Erkenntnisse und bei der bekannten Bewertung durch die Behörde Ersatzansprüchen überzeugend entgegenzutreten.

Das BfArM hatte zu prüfen, ob der begründete Verdacht bestand, daß bei Einnahme von OK der dritten Generation (mit den Gestagenen Gestoden oder Desogestrel) im Vergleich zu OK mit Levonorgestrel ein erhöhtes Risiko für die Auslösung venöser Thromboembolien vorliegt. Dem Verdacht lagen einerseits Einzelfallberichte aus Deutschland über venöse Thromboembolien im zeitlichen Zusammenhang mit der Anwendung von OK der dritten Generation zu Grunde, davon 50 mit Todesfolge. Andererseits hatten mehrere epidemiologische Studien aus den letzten Jahren den Verdacht erhärtet, daß Frauen, die kombinierte OK der dritten Generation einnehmen, ein ca. zweifach höheres Risiko für venöse thromboembolische Komplikation haben als Frauen, die ein OK der zweiten Generation anwenden. Die meisten dieser Studien belegten mit statistischer Signifikanz das erhöhte Risiko. Die Ergebnisse aller Studien wiesen in die gleiche Richtung, nämlich auf ein erhöhtes Risiko, und die Mehrzahl der Studien beschrieb das erhöhte Risiko quantitativ gleich. Insofern besteht eine Konsistenz hinsichtlich der vorhandenen Studienergebnisse (s.a. 1-3).

Die Ergebnisse aus den in die Entscheidung einbezogenen Studien standen nicht im Widerspruch zu früheren Hypothesen und Erklärungen für das Auftreten von venösen Thromboembolien bei der Anwendung von oralen Kontrazeptiva. Eine Veröffentlichung von Rosing, J., et al. (4) scheint eine plausible Erklärung für das häufigere Auftreten von venösen Thromboembolien bei Anwenderinnen von OK der dritten Generation zu liefern, denn es fand sich in vitro eine deutlichere Störung im Mechanismus der Blutgerinnung im Sinne eines stärkeren prokoagulatorischen Effektes.

Der wissenschaftliche Ausschuß (CPMP) der europäischen Arzneimittelagentur (EMEA) hat zum Ergebnis der Studien wiederholt Stellungnahmen abgegeben und darin aus den Studien die gleichen Schlußfolgerungen wie das BfArM gezogen. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO), deren Veröffentlichung von Studienergebnissen im Jahre 1995 die Diskussion eingeleitet hatte, faßte kürzlich die Schlußfolgerungen aus allen heute vorliegenden Untersuchungsergebnissen zusammen (5). Danach geht das Risiko für die Auslösung von venösen Thromboembolien bei Einnahme von OK der dritten Generation über das hinaus, welches mit der Anwendung von OK mit Levonorgestrel verbunden ist.

Unabhängig von der fachlichen Diskussion hat der richterliche Beschluß mit seiner langen Begründung, die sich ganz auf die Aussagen der Gutachter der klagenden Firmen stützt, weitreichende Auswirkungen für zukünftige Bewertungen und Entscheidungen des BfArM in der Überwachung zugelassener Arzneimittel. Das Verwaltungsgericht hat in seinem Beschluß unvertretbar hohe Anforderungen an den Nachweis des „begründeten Verdachts“ gestellt. Der begründete Verdacht markiert für die Behörde die Schwelle, bei deren Überschreiten sie regulatorisch eingreifen muß. Der begründete Verdacht ist ein Begriff, der in der konkreten Verdachtssituation nicht den wissenschaftlich einwandfreien Beweis für einen Kausalzusammenhang zwischen Nebenwirkung und angewendetem Arzneimittel verlangt, sondern, so frühere Urteile, ernstzunehmende Anhaltspunkte für ein unvertretbares Arzneimittelrisiko für ausreichend hält. Das umfangreiche dargestellte Erkenntnismaterial hat das Gericht als in keiner Weise beweiskräftig angesehen und die Bewertung des BfArM als „Spekulation“ bezeichnet. Wenn diese Auffassung zu den Anforderungen an den begründeten Verdacht ständige Rechtsprechung wird, scheint ein frühzeitiger und vorbeugender Patientenschutz kaum mehr möglich. Hieb- und stichfeste Beweise für einen Kausalzusammenhang gibt es in Verfahren zur Risikominderung äußerst selten, in vielen wird er nie erbracht. Die Gerichte würden mit ihrer Auffassung die gesetzliche Intention, vorbeugenden Patientenschutz zu gewährleisten, und die hierzu aufgestellten Grundsätze der Rechtsprechung außer acht lassen. Solchen Anforderungen an die Eingriffschwelle des BfArM stehen auch im Gegensatz zur Auffassung und Praxis anderer EU-Staaten. Das BfArM hatte aus diesem Grunde die Zulassung einer Beschwerde in der nächsten Instanz beantragt. Sie ist jedoch vom Oberverwaltungsgericht am 3. März 1998 abgewiesen worden. Damit ist zu befürchten, daß wir uns in Deutschland auf eine hohe Interventionsschwelle bei vermuteten Arzneimittelrisiken einzustellen haben.

Literatur

1. AMB 1996, 30, 1.
2. AMB 1996, 30, 20.
3. AMB 1997, 31, 11.
4. Rosing, J., et al.: Brit. J. Haematology 1997, 97, 233.
5. Weekly Epidemiological Record 1997, Nr. 48, 361.

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In einer anderen Studie aus Boston und Seattle (2) wurde das Thromboembolierisiko von 50- bis 74jährigen Frauen mit und ohne Einnahme postmenopausaler Östrogene untersucht. In der „Group Health Cooperative“ der Seattle-Region wurden erstaunlicherweise für den Zeitraum 1980 bis 1994 nur 42 Fälle idiopathischer Thrombosen rekrutiert, die mit 168 Kontrollpatientinnen verglichen wurden. Ähnlich wie in der Oxford-Studie war das relative Risiko, an einer venösen Thromboembolie zu erkranken, etwa 3,6mal größer bei aktueller Einnahme von Östrogenen für die Postmenopause, während Frauen, die diese Präparate früher eingenommen hatten, kein erhöhtes Risiko hatten. Das Thromboserisiko war signifikant mit der Östrogen-Dosis korreliert. Präparate, die ca. 0,3 bzw. 0,6 bzw. 1,2 mg konjugierte Östrogene enthielten, waren mit einem relativen Thromboserisiko von 2,1 bzw. 3,3 bzw. 6,9 behaftet. Das Körpergewicht war ein zusätzlicher Risikofaktor für venöse Thromboembolien.

In einer dritten Studie (3), die auf einer Fragebogenaktion im Rahmen der US-amerikanischen Nurses Health Study beruhte, wurde nur das Lungenembollerisiko von Frauen, die postmenopausale Östrogene einnahmen, mit Frauen ohne diese Medikation verglichen. Es wurden insgesamt mehr als 110000 Frauen angeschrieben. Die Diagnose Lungenembolie beruhte auf den Angaben der Frauen, zum Teil aber auch auf dem Einblick in Krankenakten. Insgesamt wurden nur 123 Fälle von primärer Lungenembolie (nicht als Komplikation von Krebsleiden, Traumata, chirurgischen Eingriffen, Immobilisation) identifiziert. Unter Berücksichtigung der Häufigkeit der Östrogen-Einnahme bei Frauen mit und ohne Lungenembolie ergab sich ein relatives Embolierisiko von 2,1 (Vertrauensgrenzen 1,2 bis 3,8) für Frauen mit Östrogen-Einnahme. Auch hier hatte eine frühere Einnahme von Östrogenen für die Menopause keinen Einfluß auf das Embolierisiko.

Aus einer anderen Veröffentlichung der Nurses Health Study (4) geht hervor, daß die postmenopausale Östrogen-Einnahme assoziiert ist mit einem signifikant erniedrigten Risiko, ein „kardiales Ereignis“, wie Herzinfarkt, Bypass-Operation oder koronare Angioplastie, zu erleiden. (Relatives Risiko verglichen mit Frauen ohne Ostrogeneinnahme: 0,47). Das Risiko, einen Schlaganfall zu erleiden, wurde durch die Östrogenmedikation nicht wesentlich beeinflußt.

Die meisten Frauen, die sich zur postmenopausalen Östrogen-Einnahme entschließen, tun dies zur Linderung klimakterischer/postmenopausaler Beschwerden oder zur Osteoporoseprophylaxe. In beider Hinsicht sind Östrogene sicher wirksam, jedoch ist unsicher,wie sich die kurz nach der Menopause für 5 bis 10 Jahre durchgeführte Östrogen-Medikation auf das Frakturrisiko im hohen Alter auswirkt. Die in der folgenden Tab. 1 mitgeteilten Zahlen hinsichtlich der Reduktion des Frakturrisikos beruhen daher nur auf Schätzungen (5, 6). Der Tabelle ist tendenziell zu entnehmen, daß Nebenwirkungen (Thromboembolien) seltener sind als erwünschte Wirkungen (Reduktion der Häufigkeit von Frakturen und Myokardinfarkten).

Fazit: Nicht nur die Einnahme von oralen Kontrazeptiva, sondern auch die postmenopausale Östrogenmedikation ist mit einem zwei- bis vierfach erhöhten Thrombose/Embolie-Risiko belastet. Das Schlaganfallrisiko wird durch postmenopausale Ostrogene kaum verändert, während die lnzidenz von Myokardinfarkten und osteoporotischen Frakturen vermindert wird. Allen hier referierten Studien haftet das Manko an, daß sie nicht auf prospektiven, randomisierten Protokollen basieren, so daß systematische Fehler möglich sind. Prospektive Studien werden zur Zeit durchgeführt. Bis zum Vorliegen zuverlässiger Ergebnisse soll die nachfolgende Tabelle helfen, das Für und Wider der postmenopausalen Östrogenbehandlung gegeneinander abzuwägen und die Empfehlungen gegenüber den Patientinnen auf eine Indikations- und Kontraindikationsbasis zu stellen. Typische Kontraindikationen sind früher durchgemachte Thrombosen oder starke Varikosis bei Übergewicht; eine typische Indikation wäre eine Osteoporose der Mutter bei Untergewicht der Patientin. Auf das möglicherweise leicht erhöhte Mammakarzinomrisiko durch Östrogene sind wir an anderer Stelle eingegangen (AMB 1994, 28, 77, und 1995, 29, 65).

Literatur

1. Daly,E., et al.: Lancet 1996, 348, 977.
2. Jick,H., et al.: Lancet 1996, 348, 981.
3. Grodstein,F., et al.: Lancet 1996, 348, 983.
4. Grodstein,F., et al.: N. Engl. J. Med. 1996, 335, 453.
5. Ettinger, B., etal.: Ann. Intern. Med. 1985,102, 319.
6. Riggs,B.L., und Melton, L.J. (Hrsg.): Osteoporosis. Raven Press, New York 1988,S.133.

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