Nochmal: Monitoring der Thrombozytenhemmung nach akutem Koronarsyndrom?

Zum Thema Therapiemonitoring der Thrombozytenfunktion nach akutem Koronarsyndrom (AKS) haben wir ausführlich im Mai dieses Jahres berichtet (1). Im JAMA erschien kürzlich aus einem Studienzentrum in Florenz eine weitere Studie, in die zwischen 2005 und 2009 insgesamt 1789 Patienten mit AKS (mittleres Alter ca. 70 Jahre, ca. 80% Männer) eingeschlossen wurden (2). Vor der koronaren Intervention erhielten sie die üblichen hohen Einzeldosen von ASS plus Clopidogrel, gefolgt von 325 mg/d ASS und 75 mg/d Clopidogrel mindestens sechs Monate lang. 12 bis 18 Stunden nach der „Loading dose” wurde Blut für die Messung der medikamentösen Hemmung der Plättchenfunktion entnommen. Die Messung erfolgte mit einer Lichtschwächung-Aggregometrie (Light transmittance) nach Stimulation der Plättchen mit ADP. Konnten noch 70% oder mehr Plättchen zur Aggregation gebracht werden, dann wurden die Patienten als Gruppe mit „High residual platelet reactivity” (HRPR) klassifiziert. Die anderen Patienten erhielten das Label „Low RPR” (LRPR).

Ziel der Studie war es, in der zweijährigen Nachbeobachtungszeit herauszufinden, ob es eine Assoziation zwischen erneuten kardiovaskulären Ereignissen und dem Plättchenstatus gibt und ob sich ggf. die Prognose der Patienten mit HRPR durch Erhöhung der Clopidogrel-Dosis (auf 150-300 mg/d) oder durch Ersatz von Clopidogrel durch Ticlopidin (500-1000 mg/d) verbessern lässt.

Primärer Endpunkt war die Summe aus Tod durch kardiale Ursache, Herzinfarkt, notfallmäßige kardiale Revaskularisierung und Schlaganfall. Sekundäre Endpunkte waren Stent-Thrombose und alle Einzelkomponenten des primären Endpunkts.

Ergebnisse: 247 Patienten wurden als HRPR und 1525 als LRPR klassifiziert. Von den HRPR-Patienten erreichten 36 (14,6%) den primären Endpunkt, von der größeren LRPR-Gruppe 132 (8,7%). Der Unterschied ist signifikant (p = 0,003). Das absolute Risiko, den primären Endpunkt zu erreichen, war in der HRPR-Gruppe um 5,9% höher. 6,1% (HRPR) versus 2,9% (LRPR) erlitten während der Studiendauer eine Stent-Thrombose (p = 0,01), ein Ereignis mit oft gravierenden Folgen.

Bei einem Teil der HRPR-Patienten gelang es, die Plättchenreaktivität durch Erhöhung der Clopidogrel-Dosis oder Umsetzen auf Ticlopidin in den LRPR-Bereich zu senken. Zwischen diesen Patienten und jenen, bei denen diese Reduzierung der Plättchenreaktivität nicht gelang, gab es aber hinsichtlich des Erreichens des primären Endpunkts keinen deutlichen Unterschied, d.h. die frühzeitig gemessene Plättchenreaktivität nach ASS- und Clopidogrel-Loading war ein unabhängiger Risikofaktor für spätere kardiovaskuläre Komplikationen.

In einem ausführlichen Editorial im gleichen JAMA-Heft (3) kommt D.J. Angiolillo von der University of Florida in Jacksonville zu dem Schluss, dass die Zeit für ein routinemäßiges Monitoring der Plättchenreaktivität nach akuten Koronarinterventionen noch nicht gekommen ist. Erstens, weil es keine allgemein verfügbaren standardisierten Messmethoden der residualen Thrombozytenaggregation gibt und zweitens, weil eine höhere Dosis von Clopidogrel oder die Umstellung auf Ticlopidin die Prognose bei HRPR-Patienten nicht oder kaum verbessert. Das war auch das Fazit unseres Artikels (1). Prasugrel (Efient^®) führt offenbar bei allen Patienten zu einer LRPR (1). Es ist zu hoffen, dass vergleichende Endpunktstudien mit den neuen Hemmern der Thrombozytenfunktion (Prasugrel, Ticagrelor = Brilique^TM; vgl. 4, 5, 6) zeigen, dass nicht nur die Plättchenaggregation sicher gehemmt, sondern auch die Prognose von Patienten mit AKS und HRPR verbessert wird.

Fazit: Patienten mit Akutem Koronarsyndrom, bei denen nach der üblich hohen Loading-Dosis ASS plus Clopidogrel die Thrombozytenreaktivität nur gering gehemmt ist, haben ein signifikant höheres Risiko, in den folgenden zwei Jahren ein zweites kardiovaskuläres Ereignis zu erleiden als Patienten mit starker Plättchenhemmung. Auch eine höhere Erhaltungsdosis von Clopidogrel oder die Umstellung auf Ticlopidin scheint an der schlechteren Prognose nichts zu ändern. Die Thrombozytenreaktivität muss also (noch) nicht gemessen werden.

Literatur

1. AMB 2011, 45, 33.
2. Parodi, G., et al.: JAMA2011, 306, 1215.
3. Angiolillo, D.J.: JAMA2011, 306, 1260.
4. AMB 2008, 42, 05.
5. AMB 2010, 44, 19.
6. http://www.g-ba.de/…  

Schlagworte zum Artikel:

Acetylsalicylsäure, Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, Aspirin-Resistenz, Azetylsalizylsäure, Clopidogrel, Herzinfarkt, Koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt, Prasugrel, Thrombozytenaggregationshemmer, Thrombozytenaggregationshemmer, Ticagrelor, Ticlopidin,

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Duale Plättchenhemmung: ist die Zeit reif für ein Therapiemonitoring?

Zusammenfassung: Ergebnisse einer monozentrischen Studie (5) zeigen, dass nach Anlage eines koronaren Stents bei 41,7% der Patienten die Aggregation der Thrombozyten mit der Standardtherapie (100 mg/d ASS plus 75 mg/d Clopidogrel) unzureichend gehemmt ist. Jeder Dritte hat in einem Thrombozytenfunktionstest eine verminderte Clopidogrel- und jeder Fünfte eine verminderte ASS-„Response”. Durch Steigerung der Tagesdosen von ASS bzw. Clopidogrel lässt sich diese „Resistenz” zum Teil überwinden. Alternativ kommt ein Wechsel auf einen anderen Adenosindiphosphat (ADP)-Rezeptor-Blocker in Betracht. Da mit der Dosissteigerung sehr wahrscheinlich auch das UAW-Risiko steigt, raten wir derzeit dazu, solange entsprechende Studien fehlen, Thrombozytenfunktionstests nur bei klinischem Therapieversagen (Stent-Thrombose, Reinfarkte, „Target lesion-Revaskularisation”) oder hohem Risiko für eine Stent-Thrombose (mehrere benachbarte Drug eluting Stents, komplexe Interventionen) durchzuführen und die plättchenhemmende Therapie nach diesen Testergebnissen auszurichten (s. Abb. 1).

Einige Patienten, die nach Anlage koronarer Stents eine duale Plättchenhemmung mit ASS plus einem ADP-Rezeptor-Blocker (Clopidogrel, Prasugrel, Ticlopidin) erhalten, sind gegen eine oder sogar beide Wirkstoffklassen „resistent”. Resistent bedeutet, dass bei einem Thrombozytenfunktionstest unter laufender Therapie mehr als 50% der Thrombozyten noch funktionstüchtig sind und aggregieren (1). Diese Patienten werden auch als „Low- oder „Non-Responder” bezeichnet.

Ein vermindertes In-vitro-Ansprechen auf die Plättchenhemmung ist mit einer schlechteren Prognose von Patienten mit Stent oder nach akutem Koronarsyndrom assoziiert. Nach einer Metaanalyse der publizierten Studien zur „Aspirinresistenz” errechnet sich eine Odds Ratio von 3,78 (95%-CI: 2,34-6,11) für eine schlechtere kardiovaskuläre Prognose (2). In einer Substudie der TRITON-TIMI 38-Studie (Vergleich von Clopidogrel plus ASS vs. Prasugrel plus ASS bei akutem Koronarsyndrom und Stent) wurden die Seren von 1744 Patienten auf ein genetisch bedingtes Minderansprechen auf Clopidogrel untersucht (3). Diese Analyse ergab, dass die Merkmalträger (Clopidogrel-„Low-Responder”) ebenfalls signifikant schlechter abschnitten, sowohl hinsichtlich des kombinierten kardiovaskulären Endpunkts (12,1% vs. 8%) als auch des Risikos, eine Stent-Thrombose zu erleiden (2,6% vs. 0,8%). Vor diesem Hintergrund stellt sich die Frage, ob nicht jeder Patient, der eine duale Plättchenhemmung erhält, nicht nur auf eine „Low- oder No-Response” auf ASS, sondern auch auf den ADP-Rezeptorblocker untersucht werden muss, um die Therapie nach Maß zu schneidern. Bislang war dies aus zwei Gründen nicht sinnvoll: zum einen, weil es keinen akzeptierten Goldstandard für Thrombozytenfunktionstests gibt und zum anderen, weil unklar ist, wie mit einem „Low-Responder” umzugehen ist.

Zu den Thrombozytenfunktionstests ist zu bemerken, dass viele angeboten und verwendet werden, jedoch die Rate der „Low-Responder” je nach verwendetem Test stark variiert (vgl. 4). So fand man bei denselben Seren, die mit sechs verschiedenen Tests untersucht wurden, eine „Aspirinresistenz” zwischen 6% und 60% (5). Die Validität der Tests ist also sehr in Frage zu stellen. Wie wäre nun mit den „Low-Respondern” zu verfahren, stünde ein guter Test zur Verfügung?

Eine prospektive monozentrische Interventions-Studie aus Bochum könnte den Weg weisen (6). In dieser als BOCLA-Plan bezeichneten Studie wurde ein fixer Algorithmus bei pathologischen Testergebnissen geprüft. 504 Patienten (mittleres Alter 64,3 Jahre, 30,5% Frauen) erhielten nach koronarer Stent-Implantation, wie allgemein üblich, eine Loading-Dosis (500 mg ASS, 600 mg Clopidogrel) und danach eine Dauertherapie mit täglich 100 mg ASS und 75 mg Clopidogrel. Nach 48, spätestens aber 72 Stunden, erfolgte eine Thrombozytenfunktionsdiagnostik mit der sog. Whole Blood Aggregometry, die nach Angaben der Autoren billig ist und nur zehn Minuten dauert. Hierbei wurden die Thrombozyten der Patienten mit ADP für die „Clopidogrel-Response” und mit Arachidonsäure für die „ASS-Response” stimuliert.

Bei 19,4% der Patienten wurde ein vermindertes Ansprechen auf 100 mg ASS gefunden und bei 30,8% auf 75 mg Clopidogrel. 8,5% der Patienten sprachen auf beide Plättchenhemmer schlecht an („doppelte Low-Response”). Risikofaktoren für eine „Low-Response” waren unter anderem ein akutes Koronarsyndrom (OR: 1,94; CI: 1,08-3,48; p = 0,03), Diabetes mellitus (OR: 1,78; CI: 1,08-2,94; p = 0,03), eine erhöhte Konzentration des CRP und erhöhte Thrombozytenwerte (p = 0,02).

Im Falle einer „Low-Response” wurde nach einem festen Plan reagiert: Clopidogrel wurde erneut mit 600 mg „geloadet” und dann die Erhaltungsdosis auf 150 mg/d verdoppelt. Bestand bei Kontrollmessungen weiterhin eine Low Response, wurde auf einen anderen ADP-Rezeptorblocker gewechselt: entweder auf Ticlopidin (Loading 500 mg, Dauertherapie 250 mg/d) oder – nach der Zulassung – auf Prasugrel (Loading 60 mg, 10 oder 20 mg/d Erhaltungsdosis). Bestand weiterhin eine unzureichende „Response”, wurde die Diagnose „Non-Responder” gestellt. Bei diesen sollte pragmatisch mit 150 mg/d Clopidogrel weiterbehandelt werden. Alle Patienten, die erhöhte Dosen eines ADP-Rezeptorblockers erhielten, durften wegen der befürchteten höheren Blutungsgefahr die duale Plättchenhemmung nur vier Wochen (Bare metal Stent) bzw. sechs Monate (Drug eluting Stent) einnehmen.

Alle „ASS-Low-Responder” wurden erneut mit 500 mg ASS geloadet und erhielten dann 300 mg/d ASS und bei weiterbestehendem ungenügendem Ansprechen 500 mg/d. Bestand danach weiterhin keine ausreichende Hemmung, wurde die Diagnose „ASS Non-Responder” gestellt.

Ergebnisse: Ein vermindertes Ansprechen auf ASS konnte bei allen Patienten durch eine Steigerung der Dosis überwunden werden, d.h. es wurden also per Definition keine „ASS-Non-Responder” gefunden. Eine Clopidogrel-Resistenz konnte dagegen bei 9,5% aller Patienten durch die Verdopplung der Dosis nicht überwunden werden. Durch eine Umstellung von Clopidogrel auf Ticlopidin gelang es jedoch, nochmals bei 3,9% der Patienten die Thrombozyten ausreichend zu hemmen, so dass nur bei 5,6% der Patienten die Diagnose „Non-Responder” gestellt wurde. Als nach seiner Zulassung Prasugrel anstelle von Ticlopidin verordnet wurde, konnten die Thrombozyten aller Patienten, die auf Clopidogrel nicht ansprachen, adäquat gehemmt werden. In dieser Kohorte gab es keine „Non-Responder” mehr auf eine ADP-Rezeptor-Blockade.

Kritisch sei angemerkt, dass den Arzneimittelinteraktionen in dieser Studie zu wenig Beachtung geschenkt wurde. So hatten immerhin 40% der „Clopidogrel Low-Responder” einen Protonenpumpenhemmer als Dauermedikation, der die Aktivierung des Clopidogrels behindert haben könnte. Man hätte vor einer Dosissteigerung zunächst die problematische Komedikation absetzen müssen. Warum sollte man nun nicht gleich alle Patienten mit höherer Dosis ASS und Prasugrel behandeln und auf die Testung verzichten? Erstens, weil nicht jeder Patient so hohe Dosen benötigt und zweitens, weil das Blutungsrisiko mit höherer Dosis steigt. Eine maßgeschneiderte Therapie aus Sicherheits- und ökonomischen Überlegungen heraus erscheint uns als der richtige Weg. Ob aus der von den Autoren vorgeschlagenen Strategie „test and treat” bei der dualen Plättchenhemmung am Ende auch ein klinischer Nutzen für die Patienten resultiert, müssen laufende randomisierte, prospektive Studien zeigen (7). Solange sollte aus unserer Sicht nur bei Bedarf getestet werden, etwa bei klinischem Therapieversagen oder hohem Risiko für eine Stentthrombose (s. Abb. 1).

Literatur

1. Smith, S.C., et al.: Circulation2006, 113, 156.
2. Snoep, J.D, et al.: Arch.Intern. Med. 2007, 167, 1593.
3. Mega, J.L., et al. (TRITON-TIMI 38 = TRial to assess Improvementin Therapeutic Outcomes by optimizing platelet InhibitioNwith prasugrel 38 – Thrombolysis In Myocardial Infarction38): N. Engl. J. Med. 2009, 360, 354.
4. AMB 2002, 36, 62a und AMB2006, 40, 16.
5. Lordkipanidzé, M., et al.: Eur.Heart J. 2007, 28, 1702.
6. Neubauer, H., et al. (BOCLA-Plan = BOchum CLopidogreland Aspirin Plan): BMS Med. 2011, 9, 3.
7. GRAVITAS = Gauging Responsiveness with AVerifynow assay-Impact on Thrombosis And Safety.
8. Mani, H., et al.:Hämostaseologie 2010, 30, 217.

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Acetylsalicylsäure, Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, Aspirin-Resistenz, Azetylsalizylsäure, BOCLA-Plan, Clopidogrel, GRAVITAS-Studie, Herzinfarkt, Koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt, Prasugrel, Stent, Thrombozytenaggregationshemmer, Ticlopidin, TRITON-TIMI 38-Studie,

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Neues zu Dauer und Intensität der dualen Plättchenhemmung nach Implantation koronarer Stents

Fazit: Die ARCTIC-Studien zeigen: Nach Implantation eines koronaren Stents und erforderlicher dualer Hemmung der Thrombozytenfunktion (DAT) bringt eine nach dem Ergebnis eines Thrombozytenfunktionstests (VerifyNow) „maßgeschneiderte“ Dosierung im Vergleich mit der Standarddosierung (z.B. 75 mg/d Clopidogrel plus 100 mg/d ASS) keine Vorteile. …

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Der Myokardinfarkt, auch Herzinfarkt, umgangssprachlich Herzschlag, Herzanfall oder Herzattacke, ist ein akutes und lebensbedrohliches Ereignis infolge einer Erkrankung des Herzens. Eine in der Humanmedizin gebräuchliche Abkürzung ist AMI (acute myocardial infarction). Es handelt sich um ein Absterben (Infarkt) von Teilen des Herzmuskels (Myokard) auf Grund einer Durchblutungsstörung (Ischämie), die in der Regel länger als 20 Minuten besteht, in den meisten Fällen durch Blutgerinnsel in einer arteriosklerotisch veränderten Engstelle eines Herzkranzgefäßes. Quelle Wikipedia

Die Beiträge im ARZNEIMITTELBRIEF erscheinen ohne Nennung der Autoren. Dies geschieht zum Schutz der Autoren vor persönlichen Anfeindungen und erlaubt ihnen, frei zu schreiben. Meist sind die Herausgeber oder Mitarbeiter der Redaktion auch die Autoren. Von Fall zu Fall werden aber auch andere, uns gut bekannte Kolleginnen und Kollegen um Mitarbeit gebeten. Wir besprechen alle Texte sehr gründlich in Redaktionssitzungen und tragen für Inhalt und Richtigkeit der Druckversion gemeinsam die Verantwortung. Die Texte sind also „Editorials“, die auch in international angesehenen Zeitschriften nicht selten ohne Nennung der jeweiligen Autoren gedruckt werden. Zu diesem Vorgehen haben sich vor Jahrzehnten die Gründungsväter des ARZNEIMITTELBRIEFS entschlossen. Wir wollen diese Tradition nicht ändern. Auch die Haftpflicht wird so auf mehrere Schultern verteilt.

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Die Höhe des Blutdrucks ist bereits bei 18-jährigen Männern ein Prädiktor der kardiovaskulären Letalität 2011, 45, 28

Koronarstents: Revolution durch Resorption? 2011, 45, 27

Ist eine intensive Senkung des LDL-Cholesterins vorteilhaft? 2011, 45, 25

Kardiovaskuläre Risiken von NSAID, einschließlich Coxiben: Eine Netzwerk-Metaanalyse 2011, 45, 21

Akut-PCI oder Thrombolyse beim Myokardinfarkt im höheren Lebensalter? 2011, 45, 11

Neue Arzneimittel 2009 2011, 45, 01

Hamburger mit Käse und Statin? 2010, 44, 86

Statine in der kardiovaskulären Primärprävention – kein Nutzen bei niedrigem Risiko 2010, 44, 84

Endlich: Rosiglitazon wird vom Markt genommen 2010, 44, 78a

Unterschiede von Arzneimittelwirkungen und -therapie bei Frauen und Männern in der Kardiologie 2010, 44, 73

Abnorme Blutlipide bei jungen Erwachsenen sind hoch-signifikante Prädiktoren für Koronarkalk 20 Jahre später 2010, 44, 70b

Diabetes mellitus Typ 2. Epidemiologie und neue Therapiestrategien 2010,44, 65

Leserbrief 2010, 44, 64

HbA_1c-Wert: Einschränkungen der Verwendbarkeit zur Diagnose und zur Beurteilung der Therapie des Diabetes mellitus 2010, 44, 61b

Allopurinol hoch dosiert zur prophylaktischen Behandlung der Angina pectoris? 2010, 44, 61a

Effekte von Fibraten auf kardiovaskuläre Ereignisse. Neue Metaanalyse plazebokontrollierter Studien zu Wirksamkeit und UAW 2010, 44, 60

Erhöhen orale Kalzium-Supplemente das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse? Eine Metaanalyse zur Osteoporosetherapie 2010, 44, 59

Zunehmende Bedeutung des HbA_1c-Werts zur Diagnose von neuem Diabetes mellitus 2010, 44, 43

ACCORD-BP- und ACCORD-Lipid-Studie: Intensiver heißt nicht immer erfolgreicher behandeln 2010, 44, 36

Ticagrelor – ein neuer Hemmer der Thrombozytenaggregation 2010, 44, 19

Perioperatives Arzneimittelmanagement: Hemmung der Thrombozytenfunktion bei kardiovaskulären Krankheiten 2010, 44, 17

Sind erhöhte Serumkonzentrationen von CRP oder Lipoprotein (a) kardiovaskuläre Risikofaktoren? 2010, 44, 14
Interaktionen von Protonenpumpen-Hemmern und Clopidogrel – was tun? 2009, 43, 73

Die Prävention der Koronaren Herzkrankheit: Eine Hand voll Pillen ist nicht genug 2009, 43, 46

Konventionelle oder medikamentenbeschichtete Stents bei Interventionen in aortokoronaren Venen-Bypässen? Die SOS-Studie 2009, 43, 42

Ungereimtheiten bei der Zulassung von Prasugrel? 2009, 43, 31a

Lebensqualität nach verzögerter Eröffnung einer verschlossenen koronaren Infarktarterie 2009, 43, 27b

Fortgeschrittene koronare Herzkrankheit: Katheter-Intervention oder Bypass-Operation? Die SYNTAX-Studie 2009, 43, 27a

Protonenpumpen-Hemmer (Omeprazol, Rabeprazol) plus Clopidogrel nach Akutem Koronarsyndrom – eine prognostisch ungünstige Kombination 2009,43, 26

Pharmakogenetische Effekte am Beispiel Clopidogrel 2009, 43, 25

Drei große Präventionsstudien zeigen keine protektiven Effekte von Vitaminen bzw. Ginkgo-Extrakten 2009, 43, 14

Rosuvastatin: neues Wundermittel auch für Gesunde mit normalem Cholesterin? Die JUPITER-Studie 2009, 43, 04

Mediterrane Diät und Diabetes-Prävention 2008, 42, 90b

Zwei weitere Langzeit-Studien mit Telmisartan bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen 2008, 42, 88

Clopidogrel nach elektiver Implantation medikamentenbeschichteter Koronarstents. Aktuelle Guidelines, aber keine prospektive Studie 2008, 42, 63

ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker oder beide kombiniert bei Gefäßkrankheiten und Herzinsuffizienz? Die ONTARGET-Studie 2008, 42, 62

Blutzuckersenkung bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2. ACCORD- und ADVANCE-Studie 2008, 42, 59

Osteoporose: Kalzium-Supplemente erhöhen möglicherweise gering das kardiovaskuläre Risiko bei älteren postmenopausalen Frauen 2008, 42, 45a

HIV-Therapie: Risiko für Myokardinfarkt unter bestimmten Substanzen erhöht? 2008, 42, 37b

Intensive Blutzuckersenkung bei Typ-2-Diabetikern ungünstig? Die ACCORD-Studie 2008, 42, 27

Neue Antikoagulanzien 2008, 42, 09

Prasugrel versus Clopidogrel beim Akuten Koronarsyndrom: die TRITON-TIMI-38-Studie 2008, 42, 05

Isoliert systolische Hypertonie bei älteren Menschen sollte behandelt wer 2007, 41, 75

Erhöhtes Risiko für Herzinfarkt und kardiovaskulären Tod bei Diabetikern, die Rosiglitazon anwenden 2007, 41, 45a

Neue Untersuchungen zur „Stammzell-Therapie” beim akuten Myokardinfarkt 2006, 40, 84

Zur Behandlung des akuten Myokardinfarkts bei älteren Patienten und bei Diabetikern: Ergebnisse aus dem Berliner Herzinfarktregister 2006, 40, 83

Zur Behandlung des akuten Myokardinfarkts bei älteren Patienten und bei Diabetikern: Ergebnisse aus dem Berliner Herzinfarktregister 2006, 40, 83

TYPHOON- und PASSION-Studie: Keine überzeugenden Vorteile Sirolimus- bzw. Paclitaxel-beschichteter Stents bei akutem Myokardinfarkt 2006, 40, 76

Zusätzliche Gabe von Abciximab beim Akuten Koronarsyndrom mit koronarer Intervention nach Vorbehandlung mit Clopidogrel? 2006, 40, 61

Hormonersatz-Therapie („HRT”) nach dem Sturm 2006, 40, 57

Positive und negative Wirkungen von Omega-3-Fettsäuren 2006, 40, 54

Metaanalyse zum Vergleich der Effektivität lipidsenkender Therapieformen bei Typ-2-Diabetikern und Nicht-Diabetikern 2006, 40, 53a

Ist erhöhtes Homozystein ein Risikofaktor? 2006, 40, 34

Antibiotika zur Behandlung der Koronaren Herzkrankheit wirkungslos – oder sogar schädlich? 2006, 40, 28a

Konzept der „Facilitated PCI” bei akutem Myokardinfarkt gescheitert 2006,40, 27

Therapie mit Stammzellen beim akuten Myokardinfarkt ohne überzeugenden Effekt 2006, 40, 21a

Das Risiko von Aprotinin in der Herzchirurgie 2006, 40, 20

Zerebrovaskuläre Erkrankungen sind ebenso häufig wie kardiovaskuläre. Ergebnisse der OXVASC-Studie 2006, 40, 11

Behandlung des Myokardinfarkts bei alten Menschen 2006, 40, 09

Sartane und Schutz vor kardiovaskulären Ereignissen 2005, 39, 93a

Betablocker als eines der Mittel der ersten Wahl bei essentieller Hypertonie erneut in Frage gestellt 2005, 39, 92

Betarezeptoren-Blocker und Clopidogrel beim akuten Myokardinfarkt – COMMIT, eine Megastudie aus China 2005, 39, 91

Betarezeptoren-Blocker und Clopidogrel beim akuten Myokardinfarkt – COMMIT, eine Megastudie aus China 2005, 39, 91

Infektionen erhöhen das Risiko für Myokardinfarkt oder Schlaganfall, Impfungen dagegen nicht 2005, 39, 84a

Neue Daten zum Letalitätsrisiko von KHK-Patienten in Abhängigkeit von der Zahl und Art protektiver Medikamente 2005, 39, 62b

Primärprävention von Myokardinfarkt und Schlaganfall mit niedrig dosierter Azetylsalizylsäure: Andere Ergebnisse bei Frauen als bei Männern 2005, 39, 36

Leserbrief: Werbung für Sortis^® in der Tagespresse 2005, 39, 24

Leserbrief: Nitroglycerin-Spray beim akuten Koronarsyndrom? 2005, 39, 08b

Pfizer verunsichert Patienten durch ganzseitige Sortis^®-Werbung in der Tagespresse 2004, 38, 94b

Späte Thrombosen in medikamentenbeschichteten koronaren Stents 2004,38, 85a

PTCA nach Thrombolyse beim akuten Myokardinfarkt: sofort oder später bei Bedarf? Die GRACIA-1-Studie 2004, 38, 84

Kombinierte Therapie kardiovaskulärer Risiken 2004, 38, 68a

WHI-Studie jetzt auch im Östrogen-ohne-Gestagen-Arm beendet 2004, 38, 37

Nitroglycerin-Sensibilität von Brustschmerzen differenzialdiagnostisch nicht verwertbar 2004, 38, 13

Ximelagatran und Azetylsalizylsäure zur Sekundärprophylaxe nach akutem Myokardinfarkt: Die ESTEEM-Studie 2003, 37, 76a

Leserbrief: Bewertung von Studien zur Modifikation des Lebensstils mit Hilfe der Number Needed to Treat 2003, 37, 63

Leserbrief: Gehalt von Omega-3-Fettsäuren in der Nahrung 2003, 37, 47b

Lipidsenker bei Hypertonikern: Die ASCOT-LLA-Studie 2003, 37, 43

Leserbrief: PTCA oder Thrombolyse beim akuten Myokardinfarkt 2003, 37, 39b

Pravastatin-Wirksamkeit in der ALLHAT-LLT-Studie nicht nachweisbar 2003,37, 22b

Nochmal: PTCA oder Thrombolyse beim akuten Myokardinfarkt 2003, 37, 20

Leserbrief: Bewertung der PROSPER-Studie 2003, 37, 15b

Nochmals: Östrogene nach der Menopause und kardiovaskuläre Protektion 2003, 37, 13b

Leserbrief: Koronarprotektive Wirkungen von Omega-3-Fettsäuren 2003, 37, 08b

Pravastatin reduziert kardiovaskuläre Ereignisse auch bei alten Menschen mit erhöhtem Risiko. Die PROSPER-Studie 2002, 36, 91

Risikoreduktion durch Simvastatin bei Arteriosklerose. Die MRC/BHF Heart Protection Study 2002, 36, 69a

WHI-Studie zur Primärprävention kardiovaskulärer Ereignisse mit Östrogenen/(Gestagenen) bei postmenopausalen Frauen nach 5,2 Jahren wegen ungünstigen Risikoprofils abgebrochen 2002, 36, 68

Wichtige neue Daten der HERS-II-Studie 2002, 36, 67

Zum Wert randomisierter Studien und Register in der Kardiologie 2002, 36, 57

Die Kombination von Azetylsalizylsäure und Antikoagulanzien nach Myokardinfarkt ist ohne zusätzlichen Nutzen. Die CHAMP-Studie 2002, 36, 29a

Leserbrief: Phenprocumon oder Azetylsalizylsäure oder beides? 2001, 35, 96

Dofetilid bei Vorhofflimmern bzw. -flattern 2001, 35, 84

Behandlungsstrategie bei instabiler Angina pectoris. Die TACTICS-Studie 2001, 35, 81

Frischzellen für das Herz? 2001, 35, 79b

Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker 2001, 35, 73

Prävention des Plötzlichen Herztods. Medikamentöse und nicht-medikamentöse antiarrhythmische Therapie 2001, 35, 57

Sind die Grenzen der medikamentösen Reperfusionstherapie beim akuten Myokardinfarkt erreicht? Die GUSTO-V-Studie 2001, 35, 53b

Effekt einer sofortigen lipidsenkenden Therapie nach akutem Koronarsyndrom auf die 6-Monats-Letalität 2001, 35, 37b

Psychosoziale Einflüsse auf Entstehung und Prognose der Koronaren Herzkrankheit 2001, 35, 33

Wie lange nach akutem Herzinfarkt ist PTCA oder Thrombolyse noch sinnvoll? 2001, 35, 16a

Thrombolytische Therapie bei Herzinfarkt: Bolus-Injektion versus Infusion 2000, 34, 75b

Auch niedrig dosierte Betarezeptoren-Blocker reduzieren Letalität und Morbidität nach Herzinfarkt 2000, 34, 75a

Neues in der Behandlung des akuten Myokardinfarkts? Der Streit um Akut-PTCA oder Thrombolyse 2000, 34, 57

 

Ramipril zur Primärprävention kardiovaskulärer Ereignisse: die HOPE-Studie 2000, 34, 14

Primäre und sekundäre Prävention der Koronaren Herzkrankheit: Was können wir uns leisten? 1999, 33, 79c

Ungesättigte Fettsäuren als Nahrungsergänzung zur Sekundärprävention nach Myokardinfarkt 1999, 33, 75a

Koronarprotektiver Effekt einer „mediterranen“ Ernährung. Die Lyon-Diet-Heart-Studie 1999, 33, 74

Modifikationen des Lebensstils bei Koronarer Herzkrankheit 1999, 33, 73

Hormonale Kontrazeptiva und Myokardinfarkt: Kein signifikant erhöhtes Risiko in neuer epidemiologischer Studie 1999, 33, 53b

Neuere Thrombozytenfunktionshemmer – „Superaspirine“ 1999, 33, 33

Leserbrief: Koronare Herzerkrankung und postmenopausale Östrogen-Gestagen-Substitution. Die HERS-Studie 1999, 33, 32b

Vergessene Therapie des akuten Myokardinfarkts wiederentdeckt? 1999, 33, 28c

Fördert Alkohol die Gesundheit? 1999, 33, 17

Östrogen/Gestagen in einer randomisierten Studie zur postmenopausalen Sekundärprophylaxe der koronaren Herzkrankheit unwirksam 1998, 32, 93

Hirudine 1998, 32, 25

Behandlung von Hypertonikern mit Diabetes mellitus Typ 2. Myokardinfarkte häufiger unter Nisoldipin als unter Enalapril 1998, 32, 20

Diabetische Retinopathie – keine Kontraindikation für Thrombolysetherapie beim akuten Myokardinfarkt 1998, 32, 14b

Leserbrief: Nochmals: Sulfonylharnstoffe in der Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 1997, 31, 96

Behandlung der Koronaren Herzerkrankung mit Antibiotika? 1997, 31, 75b

Leserbrief: Sulfonylharnstoffe in der Therapie des Diabetes mellitus Typ 2. Offener Brief an das BfArM 1997, 31, 72b

Effekt der Hormon-Ersatztherapie in der Menopause auf die endogene Fibrinolyse 1997, 31, 63a

Prophylaktische antiarrhythmische Behandlung mit Amiodaron – die EMIAT- und die CAMIAT-Studie 1997, 31, 45

Toxische Nebenwirkungen von Amiodaron an der Lunge 1997, 31, 39a

Sekundäre Prophylaxe nach akutem Myokardinfarkt 1997, 31, 20

Vergleich zwischen Thrombolyse und akuter Koronarangioplastie beim Myokardinfarkt 1997, 31, 13b

Clopidogrel versus Azetylsalizylsäure in der Sekundärprophylaxe ischämischer Ereignisse 1997, 31, 13a

Synopse 1997, 31, 12

Erhöhtes Schlaganfallrisiko durch orale Kontrazeptiva mit höherem Östrogengehalt 1997, 31, 11

Postmenopausale Östrogen-Medikation und venöse Thromboembolien, Myokardinfarkte und Schlaganfälle 1997, 31, 10

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

DER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

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*Antikonzeptiva, orale, Risikoerhöhung für Thromboembolien, Myokardinfarkt, Schlaganfälle *Apoplektischer Insult, Risiko unter postmenopausaler Östrogensubstitution  *Beinvenenthrombose, Risiko unter postmenopausaler Östrogensubstitution  *Estrogene, postmenopausale Medikation, Risiken für Thromboembolien, Myokardinfarkte, Schlaganfälle *Estrogene/Gestagene, Risikoerhöhung für Thromboembolien, Myokardinfarkt, Schlaganfälle *Herzinfarkt, Risikominderung unter postmenopausaler Östrogensubstitution  *Hirnblutung, Risiko unter postmenopausaler Östrogensubstitution  *Hirninfarkt, Risiko unter postmenopausaler Östrogensubstitution  *Kontrazeption, orale Kontrazeptiva, Risikoerhöhung für Thromboembolien, Myokardinfarkt, Schlaganfälle *Kontrazeptiva, orale, Risikoerhöhung für Thromboembolien, Myokardinfarkte, Schlaganfälle *Lungenembolie, Risiko unter postmenopausaler Östrogensubstitution  *Myokardinfarkt, Risikominderung unter postmenopausaler Östrogensubstitution  *Osteoporose, Risikominderung von Frakturen durch postmenopausale Östrogensubstitution  *Östrogene, postmenopausale Medikation, Risiken für Thromboembolien, Myokardinfarkte, Schlaganfälle *Östrogene/Gestagene, Risikoerhöhung für Thromboembolien, Myokardinfarkte, Schlaganfälle *Schlaganfall, Risiko unter postmenopausaler Östrogensubstitution  *Subarachnoidalblutung, Risiko unter postmenopausaler Östrogensubstitution  *Thromboembolie, Risiko unter postmenopausaler Östrogensubstitution  *Thrombose, Risiko unter postmenopausaler Östrogensubstitution  *Venenthrombose, Risiko unter postmenopausaler Östrogensubstitution  *Verhütung, orale Kontrazeptiva, Risikoerhöhung für Thromboembolien, Myokardinfarkte, Schlaganfälle

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Duale Plättchenhemmung: ist die Zeit reif für ein Therapiemonitoring?

Zusammenfassung: Ergebnisse einer monozentrischen Studie (5) zeigen, dass nach Anlage eines koronaren Stents bei 41,7% der Patienten die Aggregation der Thrombozyten mit der Standardtherapie (100 mg/d ASS plus 75 mg/d Clopidogrel) unzureichend gehemmt ist. Jeder Dritte hat in einem Thrombozytenfunktionstest eine verminderte Clopidogrel- und jeder Fünfte eine verminderte ASS-„Response”. Durch Steigerung der Tagesdosen von ASS bzw. Clopidogrel lässt sich diese „Resistenz” zum Teil überwinden. Alternativ kommt ein Wechsel auf einen anderen Adenosindiphosphat (ADP)-Rezeptor-Blocker in Betracht. Da mit der Dosissteigerung sehr wahrscheinlich auch das UAW-Risiko steigt, raten wir derzeit dazu, solange entsprechende Studien fehlen, Thrombozytenfunktionstests nur bei klinischem Therapieversagen (Stent-Thrombose, Reinfarkte, „Target lesion-Revaskularisation”) oder hohem Risiko für eine Stent-Thrombose (mehrere benachbarte Drug eluting Stents, komplexe Interventionen) durchzuführen und die plättchenhemmende Therapie nach diesen Testergebnissen auszurichten (s. Abb. 1).

Einige Patienten, die nach Anlage koronarer Stents eine duale Plättchenhemmung mit ASS plus einem ADP-Rezeptor-Blocker (Clopidogrel, Prasugrel, Ticlopidin) erhalten, sind gegen eine oder sogar beide Wirkstoffklassen „resistent”. Resistent bedeutet, dass bei einem Thrombozytenfunktionstest unter laufender Therapie mehr als 50% der Thrombozyten noch funktionstüchtig sind und aggregieren (1). Diese Patienten werden auch als „Low- oder „Non-Responder” bezeichnet.

Ein vermindertes In-vitro-Ansprechen auf die Plättchenhemmung ist mit einer schlechteren Prognose von Patienten mit Stent oder nach akutem Koronarsyndrom assoziiert. Nach einer Metaanalyse der publizierten Studien zur „Aspirinresistenz” errechnet sich eine Odds Ratio von 3,78 (95%-CI: 2,34-6,11) für eine schlechtere kardiovaskuläre Prognose (2). In einer Substudie der TRITON-TIMI 38-Studie (Vergleich von Clopidogrel plus ASS vs. Prasugrel plus ASS bei akutem Koronarsyndrom und Stent) wurden die Seren von 1744 Patienten auf ein genetisch bedingtes Minderansprechen auf Clopidogrel untersucht (3). Diese Analyse ergab, dass die Merkmalträger (Clopidogrel-„Low-Responder”) ebenfalls signifikant schlechter abschnitten, sowohl hinsichtlich des kombinierten kardiovaskulären Endpunkts (12,1% vs. 8%) als auch des Risikos, eine Stent-Thrombose zu erleiden (2,6% vs. 0,8%). Vor diesem Hintergrund stellt sich die Frage, ob nicht jeder Patient, der eine duale Plättchenhemmung erhält, nicht nur auf eine „Low- oder No-Response” auf ASS, sondern auch auf den ADP-Rezeptorblocker untersucht werden muss, um die Therapie nach Maß zu schneidern. Bislang war dies aus zwei Gründen nicht sinnvoll: zum einen, weil es keinen akzeptierten Goldstandard für Thrombozytenfunktionstests gibt und zum anderen, weil unklar ist, wie mit einem „Low-Responder” umzugehen ist.

Zu den Thrombozytenfunktionstests ist zu bemerken, dass viele angeboten und verwendet werden, jedoch die Rate der „Low-Responder” je nach verwendetem Test stark variiert (vgl. 4). So fand man bei denselben Seren, die mit sechs verschiedenen Tests untersucht wurden, eine „Aspirinresistenz” zwischen 6% und 60% (5). Die Validität der Tests ist also sehr in Frage zu stellen. Wie wäre nun mit den „Low-Respondern” zu verfahren, stünde ein guter Test zur Verfügung?

Eine prospektive monozentrische Interventions-Studie aus Bochum könnte den Weg weisen (6). In dieser als BOCLA-Plan bezeichneten Studie wurde ein fixer Algorithmus bei pathologischen Testergebnissen geprüft. 504 Patienten (mittleres Alter 64,3 Jahre, 30,5% Frauen) erhielten nach koronarer Stent-Implantation, wie allgemein üblich, eine Loading-Dosis (500 mg ASS, 600 mg Clopidogrel) und danach eine Dauertherapie mit täglich 100 mg ASS und 75 mg Clopidogrel. Nach 48, spätestens aber 72 Stunden, erfolgte eine Thrombozytenfunktionsdiagnostik mit der sog. Whole Blood Aggregometry, die nach Angaben der Autoren billig ist und nur zehn Minuten dauert. Hierbei wurden die Thrombozyten der Patienten mit ADP für die „Clopidogrel-Response” und mit Arachidonsäure für die „ASS-Response” stimuliert.

Bei 19,4% der Patienten wurde ein vermindertes Ansprechen auf 100 mg ASS gefunden und bei 30,8% auf 75 mg Clopidogrel. 8,5% der Patienten sprachen auf beide Plättchenhemmer schlecht an („doppelte Low-Response”). Risikofaktoren für eine „Low-Response” waren unter anderem ein akutes Koronarsyndrom (OR: 1,94; CI: 1,08-3,48; p = 0,03), Diabetes mellitus (OR: 1,78; CI: 1,08-2,94; p = 0,03), eine erhöhte Konzentration des CRP und erhöhte Thrombozytenwerte (p = 0,02).

Im Falle einer „Low-Response” wurde nach einem festen Plan reagiert: Clopidogrel wurde erneut mit 600 mg „geloadet” und dann die Erhaltungsdosis auf 150 mg/d verdoppelt. Bestand bei Kontrollmessungen weiterhin eine Low Response, wurde auf einen anderen ADP-Rezeptorblocker gewechselt: entweder auf Ticlopidin (Loading 500 mg, Dauertherapie 250 mg/d) oder – nach der Zulassung – auf Prasugrel (Loading 60 mg, 10 oder 20 mg/d Erhaltungsdosis). Bestand weiterhin eine unzureichende „Response”, wurde die Diagnose „Non-Responder” gestellt. Bei diesen sollte pragmatisch mit 150 mg/d Clopidogrel weiterbehandelt werden. Alle Patienten, die erhöhte Dosen eines ADP-Rezeptorblockers erhielten, durften wegen der befürchteten höheren Blutungsgefahr die duale Plättchenhemmung nur vier Wochen (Bare metal Stent) bzw. sechs Monate (Drug eluting Stent) einnehmen.

Alle „ASS-Low-Responder” wurden erneut mit 500 mg ASS geloadet und erhielten dann 300 mg/d ASS und bei weiterbestehendem ungenügendem Ansprechen 500 mg/d. Bestand danach weiterhin keine ausreichende Hemmung, wurde die Diagnose „ASS Non-Responder” gestellt.

Ergebnisse: Ein vermindertes Ansprechen auf ASS konnte bei allen Patienten durch eine Steigerung der Dosis überwunden werden, d.h. es wurden also per Definition keine „ASS-Non-Responder” gefunden. Eine Clopidogrel-Resistenz konnte dagegen bei 9,5% aller Patienten durch die Verdopplung der Dosis nicht überwunden werden. Durch eine Umstellung von Clopidogrel auf Ticlopidin gelang es jedoch, nochmals bei 3,9% der Patienten die Thrombozyten ausreichend zu hemmen, so dass nur bei 5,6% der Patienten die Diagnose „Non-Responder” gestellt wurde. Als nach seiner Zulassung Prasugrel anstelle von Ticlopidin verordnet wurde, konnten die Thrombozyten aller Patienten, die auf Clopidogrel nicht ansprachen, adäquat gehemmt werden. In dieser Kohorte gab es keine „Non-Responder” mehr auf eine ADP-Rezeptor-Blockade.

Kritisch sei angemerkt, dass den Arzneimittelinteraktionen in dieser Studie zu wenig Beachtung geschenkt wurde. So hatten immerhin 40% der „Clopidogrel Low-Responder” einen Protonenpumpenhemmer als Dauermedikation, der die Aktivierung des Clopidogrels behindert haben könnte. Man hätte vor einer Dosissteigerung zunächst die problematische Komedikation absetzen müssen. Warum sollte man nun nicht gleich alle Patienten mit höherer Dosis ASS und Prasugrel behandeln und auf die Testung verzichten? Erstens, weil nicht jeder Patient so hohe Dosen benötigt und zweitens, weil das Blutungsrisiko mit höherer Dosis steigt. Eine maßgeschneiderte Therapie aus Sicherheits- und ökonomischen Überlegungen heraus erscheint uns als der richtige Weg. Ob aus der von den Autoren vorgeschlagenen Strategie „test and treat” bei der dualen Plättchenhemmung am Ende auch ein klinischer Nutzen für die Patienten resultiert, müssen laufende randomisierte, prospektive Studien zeigen (7). Solange sollte aus unserer Sicht nur bei Bedarf getestet werden, etwa bei klinischem Therapieversagen oder hohem Risiko für eine Stentthrombose (s. Abb. 1).

Literatur

1. Smith, S.C., et al.: Circulation2006, 113, 156. 
2. Snoep, J.D, et al.: Arch.Intern. Med. 2007, 167, 1593. 
3. Mega, J.L., et al. (TRITON-TIMI 38 = TRial to assess Improvementin TherapeuticOutcomes by optimizing platelet InhibitioNwith prasugrel 38 – Thrombolysis InMyocardial Infarction38): N. Engl. J. Med. 2009, 360, 354. 
4. AMB 2002, 36, 62a  und AMB2006, 40, 16. 
5. Lordkipanidzé, M., et al.: Eur.Heart J. 2007, 28, 1702. 
6. Neubauer, H., et al. (BOCLA-Plan = BOchum CLopidogreland Aspirin Plan): BMS Med. 2011, 9, 3. 
7. GRAVITAS = Gauging Responsiveness with AVerifynow assay-Impact onThrombosis And Safety. 
8. Mani, H., et al.:Hämostaseologie 2010, 30, 217. 

Schlagworte zum Artikel:

Acetylsalicylsäure, Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, Aspirin-Resistenz,
Azetylsalizylsäure, BOCLA-Plan, Clopidogrel, GRAVITAS-Studie, Herzinfarkt, Koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt,Prasugrel, Stent,Thrombozytenaggregationshemmer, Ticlopidin,
TRITON-TIMI 38-Studie,

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*Acetylsalicylsäure, Clopidogrel- und ASS-Resistenz nach Stent-Anlage, Thrombozyten-Laborteste, therapeutisches Vorgehen, Therapie-Monitoring *Akutes Koronarsyndrom, Clopidogrel- und ASS-Resistenz nach Stent-Anlage, Thrombozyten-Laborteste, therapeutisches Vorgehen, Therapie-Monitoring *Angina pectoris, Clopidogrel- und ASS-Resistenz nach Stent-Anlage, Thrombozyten-Laborteste, therapeutisches Vorgehen, Therapie-Monitoring *Aspirin-Resistenz, ASS- und Clopidogrel-Resistenz nach Stent-Anlage, Thrombozyten-Laborteste, therapeutisches Vorgehen, Therapie-Monitoring *Azetylsalizylsäure, Clopidogrel- und ASS-Resistenz nach Stent-Anlage, Thrombozyten-Laborteste, therapeutisches Vorgehen, Therapie-Monitoring *BOCLA-Plan, Alternative bei Clopidogrel- und ASS-Resistenz nach Stent-Anlage, Thrombozyten-Laborteste, therapeutisches Vorgehen, Therapie-Monitoring *Clopidogrel, Clopidogrel- und ASS-Resistenz nach Stent-Anlage, Thrombozyten-Laborteste, therapeutisches Vorgehen, Therapie-Monitoring *GRAVITAS-Studie, Alternative bei Clopidogrel- und ASS-Resistenz nach Stent-Anlage, Thrombozyten-Laborteste, therapeutisches Vorgehen, Therapie-Monitoring *Herzinfarkt, Clopidogrel- und ASS-Resistenz nach Stent-Anlage, Thrombozyten-Laborteste, therapeutisches Vorgehen, Therapie-Monitoring *Koronare Herzkrankheit, Clopidogrel- und ASS-Resistenz nach Stent-Anlage, Thrombozyten-Laborteste, therapeutisches Vorgehen, Therapie-Monitoring *Myokardinfarkt, Clopidogrel- und ASS-Resistenz nach Stent-Anlage, Thrombozyten-Laborteste, therapeutisches Vorgehen, Therapie-Monitoring *Prasugrel, Alternative bei Clopidogrel- und ASS-Resistenz nach Stent-Anlage, Thrombozyten-Laborteste, therapeutisches Vorgehen, Therapie-Monitoring *Stent, Alternative bei Clopidogrel- und ASS-Resistenz nach Stent-Anlage, Thrombozyten-Laborteste, therapeutisches Vorgehen, Therapie-Monitoring *Thrombozytenaggregationshemmer, Clopidogrel- und ASS-Resistenz nach Stent-Anlage, Thrombozyten-Laborteste, therapeutisches Vorgehen, Therapie-Monitoring *Ticlopidin, Alternative bei Clopidogrel- und ASS-Resistenz nach Stent-Anlage, Thrombozyten-Laborteste, therapeutisches Vorgehen, Therapie-Monitoring *TRITON-TIMI 38-Studie, genetisch bedingte Clopidogrel-Resistenz nach Stent-Anlage

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Nochmal: Monitoring der Thrombozytenhemmung nach akutem Koronarsyndrom?

Zum Thema Therapiemonitoring der Thrombozytenfunktion nach akutem Koronarsyndrom (AKS) haben wir ausführlich im Mai dieses Jahres berichtet (1). Im JAMA erschien kürzlich aus einem Studienzentrum in Florenz eine weitere Studie, in die zwischen 2005 und 2009 insgesamt 1789 Patienten mit AKS (mittleres Alter ca. 70 Jahre, ca. 80% Männer) eingeschlossen wurden (2). Vor der koronaren Intervention erhielten sie die üblichen hohen Einzeldosen von ASS plus Clopidogrel, gefolgt von 325 mg/d ASS und 75 mg/d Clopidogrel mindestens sechs Monate lang. 12 bis 18 Stunden nach der „Loading dose” wurde Blut für die Messung der medikamentösen Hemmung der Plättchenfunktion entnommen. Die Messung erfolgte mit einer Lichtschwächung-Aggregometrie (Light transmittance) nach Stimulation der Plättchen mit ADP. Konnten noch 70% oder mehr Plättchen zur Aggregation gebracht werden, dann wurden die Patienten als Gruppe mit „High residual platelet reactivity” (HRPR) klassifiziert. Die anderen Patienten erhielten das Label „Low RPR” (LRPR).

Ziel der Studie war es, in der zweijährigen Nachbeobachtungszeit herauszufinden, ob es eine Assoziation zwischen erneuten kardiovaskulären Ereignissen und dem Plättchenstatus gibt und ob sich ggf. die Prognose der Patienten mit HRPR durch Erhöhung der Clopidogrel-Dosis (auf 150-300 mg/d) oder durch Ersatz von Clopidogrel durch Ticlopidin (500-1000 mg/d) verbessern lässt.

Primärer Endpunkt war die Summe aus Tod durch kardiale Ursache, Herzinfarkt, notfallmäßige kardiale Revaskularisierung und Schlaganfall. Sekundäre Endpunkte waren Stent-Thrombose und alle Einzelkomponenten des primären Endpunkts.

Ergebnisse: 247 Patienten wurden als HRPR und 1525 als LRPR klassifiziert. Von den HRPR-Patienten erreichten 36 (14,6%) den primären Endpunkt, von der größeren LRPR-Gruppe 132 (8,7%). Der Unterschied ist signifikant (p = 0,003). Das absolute Risiko, den primären Endpunkt zu erreichen, war in der HRPR-Gruppe um 5,9% höher. 6,1% (HRPR) versus 2,9% (LRPR) erlitten während der Studiendauer eine Stent-Thrombose (p = 0,01), ein Ereignis mit oft gravierenden Folgen.

Bei einem Teil der HRPR-Patienten gelang es, die Plättchenreaktivität durch Erhöhung der Clopidogrel-Dosis oder Umsetzen auf Ticlopidin in den LRPR-Bereich zu senken. Zwischen diesen Patienten und jenen, bei denen diese Reduzierung der Plättchenreaktivität nicht gelang, gab es aber hinsichtlich des Erreichens des primären Endpunkts keinen deutlichen Unterschied, d.h. die frühzeitig gemessene Plättchenreaktivität nach ASS- und Clopidogrel-Loading war ein unabhängiger Risikofaktor für spätere kardiovaskuläre Komplikationen.

In einem ausführlichen Editorial im gleichen JAMA-Heft (3) kommt D.J. Angiolillo von der University of Florida in Jacksonville zu dem Schluss, dass die Zeit für ein routinemäßiges Monitoring der Plättchenreaktivität nach akuten Koronarinterventionen noch nicht gekommen ist. Erstens, weil es keine allgemein verfügbaren standardisierten Messmethoden der residualen Thrombozytenaggregation gibt und zweitens, weil eine höhere Dosis von Clopidogrel oder die Umstellung auf Ticlopidin die Prognose bei HRPR-Patienten nicht oder kaum verbessert. Das war auch das Fazit unseres Artikels (1). Prasugrel (Efient^®) führt offenbar bei allen Patienten zu einer LRPR (1). Es ist zu hoffen, dass vergleichende Endpunktstudien mit den neuen Hemmern der Thrombozytenfunktion (Prasugrel, Ticagrelor = Brilique^TM; vgl. 4, 5, 6) zeigen, dass nicht nur die Plättchenaggregation sicher gehemmt, sondern auch die Prognose von Patienten mit AKS und HRPR verbessert wird.

Fazit: Patienten mit Akutem Koronarsyndrom, bei denen nach der üblich hohen Loading-Dosis ASS plus Clopidogrel die Thrombozytenreaktivität nur gering gehemmt ist, haben ein signifikant höheres Risiko, in den folgenden zwei Jahren ein zweites kardiovaskuläres Ereignis zu erleiden als Patienten mit starker Plättchenhemmung. Auch eine höhere Erhaltungsdosis von Clopidogrel oder die Umstellung auf Ticlopidin scheint an der schlechteren Prognose nichts zu ändern. Die Thrombozytenreaktivität muss also (noch) nicht gemessen werden.

Literatur

1. AMB 2011, 45, 33. 
2. Parodi, G., et al.: JAMA2011, 306, 1215. 
3. Angiolillo, D.J.: JAMA2011, 306, 1260. 
4. AMB 2008, 42, 05. 
5. AMB 2010, 44, 19. 
6. http://www.g-ba.de/…  

Schlagworte zum Artikel:

Acetylsalicylsäure, Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, Aspirin-Resistenz,
Azetylsalizylsäure, Clopidogrel, Herzinfarkt, Koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt,
Prasugrel, Thrombozytenaggregationshemmer, Thrombozytenaggregationshemmer, Ticagrelor, Ticlopidin,

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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*Akutes Koronarsyndrom, Monitoring der Thrombozytenaggregationshemmung *Angina pectoris, Monitoring der Thrombozytenaggregationshemmung beim Akuten Koronarsyndrom *Aspirin-Resistenz, Monitoring der Thrombozytenaggregationshemmung beim Akuten Koronarsyndrom *Azetylsalizylsäure, plus Clopidogrel, Resistenz, Monitoring der Thrombozytenaggregationshemmung beim Akuten Koronarsyndrom, Alternativen *Clopidogrel, plus ASS, Resistenz, Monitoring der Thrombozytenaggregationshemmung beim Akuten Koronarsyndrom *Koronare Herzkrankheit, Monitoring der Thrombozytenaggregationshemmung beim Akuten Koronarsyndrom *Myokardinfarkt, Monitoring der Thrombozytenaggregationshemmung beim Akuten Koronarsyndrom *Prasugrel, Alternative bei ASS- und Clopidigrel-Resisitenz, Monitoring der Thrombozytenaggregationshemmung beim Akuten Koronarsyndrom *Thrombozyten, Monitoring der Thrombozytenaggregationshemmung beim Akuten Koronarsyndrom *Thrombozytenaggregationshemmer, Monitoring der Thrombozytenaggregationshemmung beim Akuten Koronarsyndrom *Ticagrelor, Alternative bei ASS- und Clopidigrel-Resisitenz, Monitoring der Thrombozytenaggregationshemmung beim Akuten Koronarsyndrom *Ticlopidin, Alternative bei ASS- und Clopidigrel-Resisitenz, Monitoring der Thrombozytenaggregationshemmung beim Akuten Koronarsyndrom

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Trotzdem erleiden aber 10-20% der Patienten, die nach einer arteriellen Thrombose ASS erhalten, ein weiteres kardiovaskuläres Ereignis. Bei einigen dieser Patienten konnte nachgewiesen werden, daß trotz ausreichender ASS-Gabe die Thromboxan-A₂-Synthese der Thrombozyten nicht gut unterdrückt und ihre Aggregationsfähigkeit weitgehend erhalten war. Dieses Phänomen wird neuerdings als „Aspirin-Resistenz“ bezeichnet.

Wissenschaftler aus Perth in Australien und von der McMaster-Universität in Hamilton/Kanada haben nun an einer sehr großen Gruppe die Variabilität der Thromboxansynthese-Hemmung durch ASS untersucht und in einer retrospektiven Fall-Kontroll-Studie die klinische Bedeutung dieses Phänomens abgeschätzt (Eikelboom, J.W., et al.: Circulation 2002, 105, 1650). Hierzu wurden die Patientendaten der multizentrischen HOPE-Studie verwendet (Yusuf, S., et al.; HOPE = Heart Outcomes Prevention Evaluation: N. Engl. J. Med. 2000, 342, 145 und 154; s.a. AMB 2000, 34, 14 und 80). Aus der kanadischen Studienpopulation wurden 488 Fälle mit kardiovaskulären Ereignissen (Herzinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulär bedingter Tod) unter ASS-Therapie identifiziert. Diesen Fällen wurden dann Kontroll-Patienten mit gleichem Alter und Geschlecht zugewiesen, die ebenfalls mit ASS behandelt wurden, aber im Studienverlauf kein kardiovaskuläres Ereignis erlitten. Die Fälle unterschieden sich von den Kontroll-Patienten in vielen klinischen Parametern: z.B. Body Mass Index, Blutdruck, Vorerkrankungen (u.a. mehr Raucher und mehr Diabetiker) und Medikation (u.a. weniger CSE-Hemmer).

Ein weiterer möglicherweise bedeutsamer Unterschied zwischen den Fällen und den Kontrollen war die Konzentration von 11-Dehydro-Thromboxan B₂ (DHTX) im Urin. DHTX ist ein stabiler Metabolit des Thromboxan A₂. Eine effektive Thromboxan-A₂-Synthese-Hemmung durch ASS resultiert in geringen DHTX-Spiegeln im Urin. Bei den 488 Fällen mit kardiovaskulären Ereignissen wurde insgesamt ein höherer Spiegel bestimmt als bei den Kontrollen. Besonders hoch im Vergleich zu den Kontrollen war der DHTX-Spiegel bei Patienten, die im Studienverlauf einen Herzinfarkt erlitten (geometrisches Mittel: 24,5 vs. 20,9 ng/mmol Kreatinin) und bei den Patienten, die aus kardiovaskulären Gründen starben (25,6 vs. 20,4 ng/mmol Kreatinin). Keine erhöhten Spiegel fanden sich dagegen bei den Patienten, die während der Studie einen Schlaganfall erlitten (25 vs. 27,4 ng/mmol Kreatinin). Rechnerisch konnte eine lineare Beziehung zwischen der DHTX-Konzentration im Urin und dem Risiko für Myokardinfarkt oder kardiovaskulären Tod ermittelt werden, nicht aber für das Risiko eines Schlaganfalls. So wurde für Patienten mit DHTX-Spiegeln von über 22 ng/mmol Kreatinin ein Relatives Risiko von 1,5 und für Spiegel über 33 ng/mmol Kreatinin ein nahezu doppelt so hohes Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis berechnet. Diese Unterschiede blieben auch nach der Adjustierung anderer Faktoren (konventionelle Risikofaktoren, Studienmedikation und andere Kointerventionen) bestehen. Allerdings wurde die Compliance der Medikamenteneinnahme nicht objektiviert.

Die Autoren diskutieren in erster Linie genetische Ursachen für die „Aspirin-Resistenz“ (COX-1-Genpolymorphismus) oder eine vermehrte alternative Aktivierung der Thrombozyten, z.B. durch Makrophagen, die ihrerseits in der Lage sind, Thromboxan A₂ zu synthetisieren. Hieraus folgern sie, daß eine einfache Erhöhung der ASS-Dosis nicht zur Problemlösung beitragen kann.

Fazit: Möglicherweise wird durch ASS die Thrombozytenfunktion bei 10-20% der kardiovaskulären Risikopatienten nicht ausreichend gehemmt. Es ist zweifelhaft, ob eine Erhöhung der ASS-Dosis diese Resistenz durchbrechen kann. Möglicherweise müssen diese ASS-resistenten Patienten zukünftig identifiziert und mit anderen Thrombozytenfunktionshemmern behandelt werden. Wegen der großen klinischen Bedeutung dieser Beobachtung sind dringend prospektive Studien erforderlich.

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